Leseprobe Elektronisches Datenmanagement im GMP-Umfeld · 2019. 6. 25. · Dieses Buch beinhaltet...

GMP-Fachwissen TECHNIK

GMP-BERATER Auszug

Fuchslueger, Gukelberger, Roemer, Trantow

ElektronischesDatenmanagementim GMP-UmfeldGMP-konforme IT-Systemein der Arzneimittelherstellung

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-172-8

1. Auflage 2019

Der Inhalt ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER,dem größten GMP-Wissensportal weltweit.

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AGLektorat, Korrektorat: Dr. Doris Borchert, Maas & Peither AG Umschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGTitelfoto: Bildagentur FotoliaSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

Wichtiger Hinweis:Die Daten und Informationen in diesem Werk wurden mit größter Sorgfalt erarbeitet und zusammengestellt. Verlag, Autoren und Übersetzer können jedoch für eventuell verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen weder eine juristische Verantwortung noch irgendeine Haftung übernehmen.

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iElektronisches Datenmanagement © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

VorwortDer Einsatz elektronischer Dokumenten- und Qualitätsmanagementsystemebringt eine Reihe von Vorteilen mit sich. Dazu gehören verringerte Durchlauf-zeiten, erhöhte Transparenz, bessere Rückverfolgbarkeit und vielfältige Aus-wertungsmöglichkeiten. Thilo Gukelberger beschreibt, wie IT-Systeme zurOptimierung von Qualitätsmanagementprozessen sinnvoll eingesetzt wer-den können. Wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Implementierungsind neben der Kompetenz und Erfahrung des Anbieters ein klares Anforde-rungsprofil des Kunden, eine realistische Ressourcenplanung, Unterstützungdurch die Geschäftsleitung und nicht zuletzt die Akzeptanz durch die zukünfti-gen Anwender.

Eine wesentliche Zielsetzung elektronischer Dokumentenmanagementsys-teme ist es, die Prozesse des Qualitätsmanagementsystems zu unterstützen.Markus Roemer stellt die generellen rechtlichen und technischen Anforderun-gen an elektronische Dokumenten-Managementsysteme (EDMS) vor undbeschreibt, wie ein solches System ausgewählt, gestaltet, implementiert, vali-diert und benutzt werden kann.

Die Einführung eines Labordaten-Managementsystems (LDMS) hat beirichtiger Umsetzung erheblichen positiven Einfluss auf die Effizienz und Quali-tät der Arbeiten im analytischen Labor. Um die Einführung und Validierungregulatorisch korrekt abzuwickeln, empfiehlt Dr. Ulf Fuchslueger, sich an dieEmpfehlungen und das V-Modell aus GAMP®5 zu halten. Unter optimalen Vor-aussetzungen kann ein LDMS als Basis und zentrale Schnittstelle für den papier-losen Betrieb in der Analytik und Qualitätskontrolle und als Schnittstelle zu an-deren Unternehmensbereichen dienen.

Neben „echten“ Datenmanagementsystemen finden Tabellenkalkulations-systeme wie MS Excel® im pharmazeutischen Alltag häufig Anwendung zurErfassung, Berechnung und Auswertung von GMP-relevanten Daten. Entschei-dend sind dabei die Anforderungen an die Richtigkeit der Anwendung, die Zu-verlässigkeit der Datenspeicherung und die regulatorische Compliance.Dr. Thomas Trantow beschreibt einen risikobasierten Ansatz zur Validierungvon Excel®-Anwendungen und erläutert die Vorgehensweise anhand vonBeispielen für unterschiedliche Anwendungskategorien. Dabei zeigt er Mög-lichkeiten auf, wie man den Aufwand auf das Wesentliche konzentrieren unddadurch reduzieren kann, ohne Inspektionssicherheit einzubüßen.

Vor dem Hintergrund zunehmender Automatisierung und Digitalisierung istdie Einführung von Systemen zur elektronischen Chargendokumentation undFreigabe eine Herausforderung, der sich immer mehr Betriebe stellen (müssen).Mit der Einführung eines solchen Systems sind viele Vorteile verbunden, aberdie regulatorischen Anforderungen sind hoch und die zu beherrschendenAspekte sehr komplex. Die Einführung und Umsetzung eines solchen EBR-Systems benötigt daher eine strukturierte Vorgehensweise und ein hohes Maß

Vorwort

ii Elektronisches Datenmanagement © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

an Fachkompetenz. Markus Roemer stellt unterschiedliche Systemtypen vor, er-läutert deren GMP-relevante Funktionen und gibt wichtige Hinweise für eineerfolgreiche Umstellung von Papierdokumentation auf elektronische Chargen-dokumentation.

Viele Abbildungen, Beispiele, Tabellen und Checklisten erleichtern die Einar-beitung in das Thema. Am Ende des Buches finden Sie in den Informationsquel-len ein umfangreiches Verzeichnis von weiterführender Literatur und Regel-werken als Grundlage für eine Vertiefung in die Materie.

Dieses Buch beinhaltet Themen aus dem Bereich elektronisches Daten-management, die in der Wissenssammlung GMP-BERATER enthalten sind. DerGMP-BERATER behandelt alle Themen, die für die GMP-Konformität in der Arz-neimittelherstellung von Bedeutung sind.

Schopfheim, November 2017

1Elektronisches Datenmanagement © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Inhaltsverzeichnis

Vorwort i

1 IT-Systeme zur Optimierung von Qualitätsmanagementprozessen 3

1.A Einleitung 31.B Aufbau elektronischer Dokumentenmanagement- und

Qualitätsmanagementsysteme (eDMS/eQMS) 41.C Anforderungen an eDMS und eQMS-Systeme 71.D Kernfunktionen eines eQMS zur Prozessunterstützung 101.E Anwendung eines eQMS am Beispiel CAPA 151.F Vorteile bei der Kombination von eDMS und eQMS 161.G Einführung von eDMS und eQMS im Unternehmen 18

2 Dokumentenmanagementsysteme 202.A Einleitung 202.B GMP-relevante Dokumentation und Prozesse 252.C Systemlandschaft 302.D Grundprinzipien eines DMS 312.E Beispiel: SOP-Verwaltung 332.F Grundfunktionen und Schlüsselkonzepte 372.G Validierung eines DMS 41

3 Labor-Datenmanagement-Systeme (LDMS) 433.A Grundlagen 433.B Spezifikationsphase 463.C Risikobewertung 503.D Verifizierungsphase 513.E Betrieb eines LDMS 563.F Periodischer Review 563.G Papierlose Dokumentation und LDMS 56

4 Validierung von Excel-Anwendungen 59

4.A Einleitung 594.B Risiken 624.C Regelwerke 684.D Risikomanagement für Tabellenkalkulationen 744.E Vorgehensmodelle für die Validierung von Excel-Anwendungen 774.F Vorgehensweise und Dokumentation 884.G Betriebskonzept für GMP-konforme Excel-Anwendungen 96

Inhaltsverzeichnis

2 Elektronisches Datenmanagement © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

5 Elektronische Chargendokumentation und Freigabe 98

5.A Regulatorische Anforderungen 985.B Strategische Ziele und Einsatzmöglichkeiten eines EBR-Systems 1015.C Systemtypen nach Umfang der Automatisierung 1025.D GMP-relevante Funktionen und Eigenschaften 1055.E Erfassung und Klassifizierung der Daten 1065.F Gestaltung einer EBR-Formularoberfläche 1085.G Umstellung von Papierdokumentation zu EBR 110

6 Informationsquellen 112

Die Autoren 118

Index 123


1 IT-Systeme zur Optimierung von Qualitätsmanagementprozessen

Thilo Gukelberger

1.A Einleitung

GMP-konforme Qualitätsmanagementsysteme werden überwiegend in kleine-ren und mittleren pharmazeutischen Unternehmen noch immer auf Basis vonPapier geführt. Zwar werden fast überall elektronische Systeme unterstützendeingesetzt, z. B. zur Erstellung und sicheren Langzeitarchivierung von SOPs, je-doch gelten als regulatorisch gültige Dokumente häufig noch manuell unter-schriebene Papierdokumente.

Als Gründe für die Zurückhaltung beim Einsatz elektronischer Dokumenten-und Qualitätsmanagementsysteme (eDMS/eQMS) in der Life-Sciences-In-dustrie können angeführt werden: unklar oder unvollständig definierte Anforderungen an die elektronische

Dokumentation (z. B. in FDA 21 CFR Part 11, EU-GMP-Leitfaden Annex 11) hohe Kosten bei der Einführung eines eDMS/eQMS Akzeptanzprobleme bei den Mitarbeitern hoher Validierungsaufwand für elektronische Systeme

Trotz der augenscheinlichen Hürden, die sich einer Einführung elektronischerSysteme entgegenstellen, bieten solche Systeme erhebliche Vorteile. Dazu ge-hören: Erhöhung von Qualität und Sicherheit dokumentenbasierter QM-Prozesse Verringerung der Durchlaufzeit papiergebundener Prozesse

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Wie sind klassische elektronische Dokumentenmanagementsysteme – kurz eDMS

genannt – aufgebaut?• Welche Unterschiede und welche Verbindungen bestehen zwischen elektroni-

schen Dokumentenmanagement- und elektronischen Qualitätsmanagement-systemen (eQMS)?

• Welche Anforderungen werden an eDMS- und eQMS-Systeme gestellt? Worauf sollte man bei der Auswahl achten?

• Wie können elektronische Systeme Qualitätsmanagementprozesse effizienter, transparenter und sicherer machen?

• Welche Herausforderungen ergeben sich bei der Einführung und dem Einsatz elek-tronischer Systeme?



Erhöhung der Transparenz und Auskunftsfähigkeit einfachere Ermittlung statistischer Auswertungen und KPI's Einfachere und schnellere Chargenrückverfolgbarkeit

Besonders regulatorische Anforderungen wie Auskunftsfähigkeit und Rückver-folgbarkeit lassen sich mit elektronischen Systemen deutlich einfacher umset-zen, denn elektronische DM- und QM-Systeme bieten in der Regel einen mul-tidimensionalen Zugriff auf die darin gespeicherten Informationen. Dies istbeispielsweise für die Erstellung des PQR (Product Quality Review) ein un-schätzbarer Vorteil. Um dies deutlicher zu machen, analysieren wir im Folgen-den den typischen Aufbau solcher Systeme.

1.B Aufbau elektronischer Dokumentenmanagement- und Qualitätsmanagementsysteme (eDMS/eQMS)

Ein eDMS speichert im Wesentlichen folgende elementare Informations-objekte: die Dokumente selbst (z. B. Word-, Excel-, PDF-Dateien) Attribute/Metadaten der Dokumente (z. B. Titel, SOP-Nummer, Autor, Char-

gennummer, Sachgebiet) Beziehungen zwischen Anwendern und Dokumenten (Rechte, Rollen, Orga-

nisationsstruktur)

Die Dokumente selbst werden entweder in schreibgeschützten Speicherberei-chen (Storagesysteme mit so genannter Soft-Worm-Funktionalität) als Dateioder aber in einer relationalen (SQL-)Datenbank als so genannte BLOBs (BinaryLarge Objects) abgelegt.

Speichert man sowohl die Dokumente als auch ihre Attribute/Metadaten ineinem dateiorientierten Filesystem (Soft-Worm-Funktionalität), so wird das Ge-samtsystem dadurch – insbesondere bei großen Datenmengen – flexibler, je-doch ist darauf zu achten, die Speicherung der Dokumente und der Attributekonsistent zu halten. Insbesondere bei der Datensicherung müssen die Doku-mente und ihre Attribute denselben Stand aufweisen. Daher sind die jeweiligenRichtlinien der Hersteller (Backup-Handbuch) sorgfältig zu beachten.

Die Attribute/Metadaten ermöglichen eine automatisierte Gruppierungbzw. Bündelung derjenigen Dokumente, die in inhaltlichem Zusammenhangstehen. Man spricht dann auch von einer Akten- bzw. Dossierbildung. Die Attri-bute/Metadaten werden fast immer in einer Datenbank (zumeist relationaleSQL-Datenbank) abgelegt.

Beispielhaft für die Bündelung von Dokumenten sei hier das elektronischeChargenprotokoll (electronic batch record) erwähnt. Betrachtet man die Char-gennummer als gemeinsames Attribut, das für alle Dokumente eines Chargen-protokolls (z. B. Herstellprotokoll, Prüfprotokoll, Verpackungsprotokoll) iden-

1.B Aufbau elektronischer Dokumenten-/Qualitätsmanagementsysteme


tisch ist, so kann ein eDMS jedes Dokument des Herstellprozesses bei derelektronischen Ablage automatisch in die korrekte Chargenakte einfügen.

Den Vorgang des Einfügens eines Dokuments in eine Akte/Dossier darf mansich an dieser Stelle nicht wie bei der papierbasierten Dokumentation vorstel-len. Papierdokumente können immer nur an einem physischen Speicherort ab-gelegt werden. Benötigt man das Dokument an physisch unterschiedlichenStellen, so muss es entweder manuell transportiert oder kopiert werden. BeideAlternativen haben große Nachteile. Ein manueller Transport birgt die Gefahrvon Dokument-, auf jeden Fall aber Zeitverlusten, eine Papierkopie die Gefahrvon Inkonsistenzen zwischen Original und Kopien. Daher speichert ein eDMS inder Regel nur eine einzige Instanz eines Dokuments und präsentiert diese meh-reren Anwendern gleichzeitig in beliebigen prozessualen Kontexten.

Der Arbeitsablauf mit einem eDMS/eQMS stellt sich üblicherweise wie in Ab-bildung 1-1 gezeigt dar.

1. Start: Der Anwender startet seine eDMS/eQMS-Anwendung. Dies kann ent-weder eine spezielle Anwendung (nativer Client) oder der Internetbrowsersein.

2. Authentisierung: Der Anwender authentisiert sich am eDMS/eQMS. Nutztman hier Mechanismen wie „single sign on“, so ist man durch seine Anmel-dung im Firmennetzwerk bereits automatisch authentifiziert. Im GxP-Um-feld muss sich der Anwender jedoch spätestens beim Leisten seiner elektro-nischen Unterschrift erneut authentifizieren.

3. Suche: Der Anwender sucht nach Dokumenten. Dazu werden durch Eingabein der Bedieneroberfläche des Systems Suchkriterien an den eDMS/eQMS-Server geschickt.

Abbildung 1-1 Arbeitsablauf mit einem eDMS/eQMS (Schema)



4. Autorisierung: In Abhängigkeit der Zugriffsrechte des angemeldeten Be-nutzers liefert der eDMS/eQMS-Server eine adäquate Trefferliste. Diese be-steht zunächst nur aus den Metadaten der gelieferten Dokumente.

5. Funktion: Der Anwender wählt nun den gewünschten Treffer aus und be-stimmt – meist über das Kontextmenü seiner Bedienoberfläche – welcheFunktion er mit dem ausgewählten Dokument ausführen möchte (z . B. „Do-kument anzeigen“, „Dokument überarbeiten“, „Dokument prüfen“).

6. Autorisierung: Der eDMS/eQMS-Server überprüft, ob der Anwender dienotwendigen Rechte besitzt und führt gegebenenfalls die gewünschte Ak-tion mit dem Dokument durch.

Bei der Auswahl eines geeigneten eDMS/eQMS ist darauf zu achten, dass dievorgenannten Autorisierungsprüfungen immer durchlaufen werden, egal, mitwelcher Bedienoberfläche der Anwender mit dem eDMS/eQMS kommuniziert.

Ein eDMS, das auch außerhalb des GxP-Bereiches Anwendung findet, bein-haltet meist Funktionen, die nicht GxP-konform sind. Hat man in diesem FallZusatzmodule, die die Handhabung GxP-relevanter Dokumente sicherstellen,so muss gewährleistet sein, dass diese Dokumente auch nur mittels dieser Zu-satzmodule zugänglich gemacht werden.

Abbildung 1-2 zeigt Funktionen, die im GMP-Umfeld unerlässlich sind, oft aberbei eDMS-Systemen fehlen:

Abgesehen vom funktionalen Umfang einer eDMS/eQMS-Lösung muss diesenatürlich validierbar sein. Hierzu bedarf es guter Kenntnisse der Systemarchi-tektur und der Systemfunktionen. Idealerweise liefert der Hersteller ein prevali-diertes System, so dass der Aufwand der projektspezifischen Validierung mini-miert werden kann. Ein prevalidiertes System sollte zumindest die Dokumentefür die IQ, OQ, DQ beinhalten, ggf. als Vorlagen, die projektspezifisch angepasstwerden müssen.

Zusätzliche Anforderungen im GMP-Umfeld

• elektronische Signatur (konform z. B. mit FDA 21 CFR §11.200, EU-GMP-Leitfaden Annex 11, EFG-Votum V11003 der ZLG)

• kontrollierter Druck autorisierter Kopien• integriertes Vorlagenmanagement mit Prüfung der Validität der verwendeten

Vorlage, speziell auch bei Revisionierung der Dokumente• Funktion „Periodic Review“• Management mitgeltender Unterlagen• Dokumentenverlinkungen

Abbildung 1-2 Zusätzliche Anforderungen im GMP-Umfeld


2 Dokumentenmanagement-systeme

Markus Roemer

2.A Einleitung

Dieses Kapitel ist dem Thema „elektronische Dokumentenmanagementsys-teme (DMS) im GMP-regulierten Umfeld“ gewidmet. Dabei werden die generel-len rechtlichen und technischen Anforderungen an solche Systeme vorgestelltund es wird beschrieben, wie solch ein System ausgewählt, gestaltet, imple-mentiert, validiert und benutzt werden kann.

Die Abkürzung DMS bezieht sich hier auf elektronische IT-Lösungen für dasDokumentenmanagement. Teilweise werden auch andere Abkürzungen hier-für verwendet, so zum Beispiel EDMS oder eDMS.

Die Betrachtung der regulatorischen Anforderungen nach dem EU-GMP-Leitfaden ist als Basis für die Entwicklung und Nutzung eines Dokumentenma-nagementsystems von zentraler Bedeutung und Wichtigkeit. Hier sind insbe-sondere das im Jahre 2011 komplett überarbeitete Kapitel 4 Dokumentationund der ebenfalls in 2011 revidierte Anhang 11: Computergestützte Systeme zubeachten. Für den amerikanischen Markt gilt analog hierzu der US-FDA 21 CFRPart 211 – Subpart J Records and Reports.

Eine wesentliche Zielsetzung elektronischer Dokumentenmanagementsys-teme ist es, die Prozesse des Qualitätsmanagementsystems zu unterstützen.Darüber hinaus können solche Systeme messbare Kenngrößen für das in derICH Q10: Pharmazeutisches Qualitätssystem vorgestellte Qualitätssystem „Über-wachung von Prozessleistung und Produktqualität“ generieren.

In diesem Kapitel finden Sie Antwort auf folgende Fragen:• Welche rechtlichen Grundlagen sind bei der Umsetzung eines elektronischen

Dokumentenmanagementsystems (DMS) zu beachten?• Wie ist die Dokumentenverwaltung verknüpft mit dem Informations- und

Wissensmanagement?• Wie können die Schulungsverwaltung oder andere qualitätsrelevante Prozesse in

einem DMS berücksichtigt werden?• Was sind die Grundprinzipien und -funktionen eines DMS und welche technischen

Aspekte sind zu beachten?• Welche Aspekte sind bei der Implementierung eines DMS zu berücksichtigen? Wie

lassen sich Projektmanagement, Validierung und Systemauswahl gestalten?• Was muss beachtet werden bei der Festlegung von elektronischen Daten und elek-

tronischen Signaturen?

2.A Einleitung


Ein weiterer Vorteil kann auch die Unterstützung von Mehrsprachigkeit sein(Benutzeroberflächen) und die Verwaltung der Dokumente in verschiedenenSprachen.

Aufgrund der Komplexität der Thematik und der Vielzahl möglicher Realisie-rungskonzepte ist es nicht möglich, eine allgemeingültige Vorgehensweise fürdie Planung und Umsetzung eines Dokumentenmanagementsystems zu be-schreiben. Dieses Kapitel versucht daher, verschiedene Aspekte und Schlüssel-konzepte zu erläutern, die bei der Einführung eines validierten Dokumenten-managementsystems zu beachten sind, und die enge Verflechtung mitanderen Systemen aufzuzeigen.

2.A.1 Dokumentation und Dokumentenmanagement

Bei der Auseinandersetzung mit dem Begriff „Dokumentation“ geht es nichtnur um die reine Dokumentationsverwaltung und die allgemein gültige GuteDokumentationspraxis, sondern auch um die Prozesslandschaft und die Infor-mationsflüsse, aus der diese Dokumentation entsteht.

Damit sind verschiedene Interprozessverflechtungen gegeben, zum Bei-spiel zwischen einer SOP (Verfahrensbeschreibung) oder Arbeitsanweisung(Verfahrensanweisung), einem Schulungsnachweis, dem Chargenprotokollund dem Analysenzertifikat (Aufzeichnungen), dazugehörigen Prozessparame-tern (Logbucheintragungen oder Monitoringberichte), einer entstandenen Ab-weichungsmeldung mit Änderungsantrag und einer halbjährlichen Trendana-lyse für einen Quality Review Bericht.

Im EU-GMP-Leitfaden Kapitel 4 wird unterschieden zwischen papiergeführ-ten und elektronischen Systemen, wobei auch so genannte Hybridsystememöglich sind, d.h. eine Mischform aus elektronischen Systemen und Papieraus-druck (z. B. mit händischer Unterschrift). Die geplante Auslegung eines Doku-mentenmanagementsystems beeinflusst generell die Implementierungsstrate-gie und mögliche Projektphasen.

Die Zielsetzung, sämtliche Dokumentation im Unternehmen in elektroni-sche Systeme zu überführen, ist sicherlich sehr ambitioniert, wobei eine voll-ständige Umsetzung teilweise nicht möglich oder auch gar nicht wünschens-wert ist. Allerdings sind die Vorteile, die Rentabilität und die Wertzuwächse fürdas Unternehmen am größten, wenn die Dokumentation im weiteren Umfangals Zielvorgabe zur Umsetzung gewählt wird.

Dies soll an folgendem Beispiel veranschaulicht werden: Konzentriert mansich ausschließlich auf den Prozess/das Dokument „Abweichungsmeldung“und will dies in ein elektronisches System überführen, ohne dabei die Verflech-tungen mit anderen Prozessen bzw. Dokumenten zu beachten (z. B. SOPs, Än-derungsantrag, Stammdaten von Material, Personal, Anlagen/Ausrüstung),dann sind die Vorteile bzw. die Rentabilität des Systems in elektronischer Formeher gering. Manuelle Übergänge bzw. die Übertragung von Daten oder Infor-

3 Labor-Datenmanagement-Systeme (LDMS)


Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures – Scope and Application) undsollte dementsprechend bei Einführung eines LDMS berücksichtigt werden.

3.B Spezifikationsphase

Der erste zentrale Schritt jedes Projekts ist eine ausführliche und gründlichePlanung. Auch wenn dies durch Regularien in der Form nicht gefordert ist, giltdieser Grundsatz natürlich auch für die Einführung eines LDMS und ist für denErfolg des Projektes unverzichtbar. Dass sich die Investition in die Planungs-phase rentiert, zeigt Abbildung 3-2. Erst in späteren Phasen entdeckte Fehleroder nachträgliche Änderungen führen zu einer exponentiellen Steigerung derProjektkosten.

GAMP bezieht sich auf das so genannte V-Modell (siehe Abbildung 3-3) alsPhasenmodell bei der Implementierung von validierten Computersystemen. InAnalogie zu den klassischen Qualifizierungsphasen spricht man in GAMP 5 neuvon der Verifizierung. Die linke Seite des „V“ enthält die unterschiedlichen Spe-zifikationen und wird insgesamt als Design- oder Spezifikationsphase bezeich-net. Nach der erfolgten Realisierung (Erstellung) folgen die jeweiligen Testpha-sen (rechte Seite des „V“). Während dieser als Verifizierung bezeichneten Phasewird das System getestet und freigegeben.

Die ersten beiden regulatorisch relevanten Dokumente bei der Einführung ei-nes LDMS sind der Validierungsplan und das so genannte Lastenheft (Anforde-rungsspezifikation oder User Requirements Specification, URS), welches die An-forderungen an das System definiert . Gegen dieses Dokument wird in derLeistungsverifizierung (früher als PQ bezeichnet) getestet.

Abbildung 3-2 Kosten für Informatikprojekte in der Pharmaindustrie (%) und aus Fehlern in der Planungsphase resultierende Kostenfaktoren bei Aufdeckung in der jeweiligen Phase

esylanA%01

iseD ng%02

gnureisilaeR%02

tseT%53

-nemelpmIgnureit

%51

x 1 x 3 x 51 x 54 x 002

3.B Spezifikationsphase


3.B.1 Lastenheft (User Requirements Specification)

Natürlich ist es auch für das Lastenheft eines LDMS essenziell, die goldenen Re-geln zur Erstellung einer Anforderungsspezifikation einzuhalten. In dieserPhase sollten nur prüfbare Anforderungen (das WAS?) spezifiziert und von einerDefinition der Umsetzung von Anforderungen (das WIE?) abgesehen werden.

Idealerweise beschreibt das Lastenheft neben allgemeinen Informationenzum Unternehmen und der Infrastruktur (wie z. B. Qualitätssicherungssysteme,IT-Infrastruktur, Anzahl der Mitarbeiter, Organisation der Laborarbeit) die abzu-bildenden Prozesse in Form von Flussdiagrammen und konsistenten, tabella-risch zusammengefassten Anforderungen.

Ein wichtiger und vor allem von Behördenseite immer intensiver geprüfterSachverhalt ist die Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit (Traceability) von An-forderungen. Schon im Lastenheft sollte dafür gesorgt werden, dass jede Anfor-

Abbildung 3-3 V-Modell: Spezifizierung und Verifizierung, Beispiel für Kategorie-5-Software (Quelle: Abb. 4.4, GAMP 5 – Ein risikobasierter Ansatz für konforme GxP-computergestützte Systeme)

3 Labor-Datenmanagement-Systeme (LDMS)


derung eindeutig identifizierbar ist und mit weiteren Spezifikations- und vor al-lem Verifizierungsschritten eindeutig verknüpft ist. Am einfachsten geschiehtdies mithilfe einer Matrix (Rückverfolgbarkeits-Matrix, Traceability Matrix)wie in Abbildung 3-4 beispielhaft gezeigt. Die Matrix kann quasi als Formularbereits Teil des Lastenhefts sein.

Diese Tabelle erlaubt auch ein leichteres und objektiviertes Ranking verschie-dener Anbieter und erleichtert somit die Systemauswahl. Hierzu können dieeinzelnen Anforderungen natürlich unterschiedlich gewichtet werden.

3.B.2 Validierungsplan

Das Thema Validierungsplan ist im Fachwissen „Computergestützte Systeme imGMP-Umfeld“ ausführlich und gründlich beschrieben. Als Ergänzung sei ver-merkt, dass der Validierungsplan zum Beispiel für systemspezifische Hardware(Server, Barcode-Lesegeräte oder -Drucker) die Zusammenfassung der Installa-tions- und Funktionsverifizierung erlauben darf und so auf eine strikte Tren-

Anforderung Lastenheft Referenz

1 12 87 104

Beschreibung Lieferant bietet lokalen Support

System druckt Barcode-Etiketten

Schnittstelle zu Waagen

Instrumen-tenverwal-tung

GMP? N Y Y Y

Pflichtenheft Referenz Kap. 1.1 Kap. 4.3 Kap. 10.8 Kap. 6.1

Entwurfsspezifikation – FS-03-01 FS-12-02 Standard-funktionalität

IV-Referenz – IV-03-01 IV-12-01 IV-01-01

FV-Referenz – – FV-12-01 –

LV-Referenz – T9.1, T9.4, T10.6

T3.4, T12.7, T21.8

T12.1, T13.2

Bemerkung siehe Audit-bericht

Keine Keine Keine

Abbildung 3-4 Beispiel einer Rückverfolgbarkeitsmatrix (Auszug)

4.C Regelwerke


Von der EMA gibt es in der Sammlung Q&A einige Erläuterungen der GMP-An-forderungen speziell für Spreadsheets3 (siehe Abbildung 4-4).

4.C.2 Vorgaben des „Annex 11“ zur Tabellenkalkulation

Die Themen des Annex 11 sind in Abbildung 4-5 im Überblick dargestellt. Eshandelt sich dabei überwiegend um allgemeine Vorgaben. Die für Tabellenkal-kulationen sinngemäß anzuwendenden Inhalte werden nachfolgend erläutert.

3. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_de-tail_000027.jsp#section9

Question: Appropriate controls for electronic documents such as templates should be implemented. Are there any specific requirements for templates of spreadsheets? (H+V February 2011)Answer: Templates of Spreadsheets helps to avoid erroneous calculations by data remaining from previous calculations. They should be suitably checked for accuracy and reliability (Annex 11 p 7.1). They should be stored in a manner which ensures appropriate version control. (GMP Chapter 4 p 4.1)

Question: Which type of accuracy checks (Annex 11 p 6) are expected for use of spreadsheets? (H+V February 2011)Answer: Data integrity should be ensured by suitably implemented and risk assessed controls. The calculations and the files should be secured in such a way that formula-tions are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message (e.g. text in a numeric field and or a decimal format into integer field) – so called boundary checks are encouraged.

Question: Are there any specific considerations for the validation of spreadsheets? (H+V February 2011)Answer: Validation according to paragraph 4 of Annex 11 is required at least for Spreadsheets that contain custom code (e.g. Visual basic for applications). Formulas or other types of algorithms should be verified for correctness.

Abbildung 4-4 EMA zu Excel: Question & Answers

Grundsätze

Allgemeines

1. Risikomanagement2. Personal3. Lieferanten und Dienstleister

Projektphase4. Validierung

Abbildung 4-5 Annex 11 Computergestützte Systeme (2011) im Überblick

4 Validierung von Excel-Anwendungen


Gültigkeitsbereich: Alle Arten von Computer-Anwendungen inkl. Steuerung, Dokumentation, Datenverarbeitung.

[Anmerkung: In den meisten Excel-Anwendungen werden Daten zwar zumRechnen verwendet, dennoch sind dies keine klassischen Datenverarbei-tungssysteme; gleichwohl fallen diese Anwendungen unter den Fokus desAnnex 11.]

Betrifft Entwicklung, Auswahl/Kauf, Validierung, Systemnutzung.

[Anmerkung: Auch für Excel-Anwendungen gilt: Die Entwicklung ist die Basisfür die Validierung und Systemnutzung. Die Risiken ungeregelt entwickelterAnwendungen/ungeregelter Nutzung sind unkontrolliert. Geeignete Rege-lungen zur Entwicklung, Validierung und Systemnutzung sind unverzicht-bar.]

Risikomanagement: Validierungstiefe/-ausmaß sowie die Maßnahmen zurDatensicherheit sollten auf einer begründeten, dokumentierten Risikoanalyseaufbauen. Kriterien: Produktqualität/-sicherheit, Datensicherheit,

Betriebsphase5. Daten6. Prüfung und Richtigkeit7. Datenspeicherung8. Ausdrucke9. Audit Trails10. Änderungs- und Konfigurationsmanagement11. Periodische Evaluierung12. Sicherheit13. Vorfallmanagement14. Elektronische Unterschrift15. Chargenfreigabe16. Kontinuität des Geschäftsbetriebs17. Archivierung

Grundsätze

Abbildung 4-5 Annex 11 Computergestützte Systeme (2011) im Überblick

4.E Vorgehensmodelle für die Validierung von Excel-Anwendungen



4.E.1 Allgemeiner, skalierbarer Ansatz (anpassbarer Standardkatalog)

Definition der Vorgaben (Anwender-Lastenheft ALH, User RequirementsSpecification URS) Allgemein gültige oder spezifische inhaltliche Vorgaben

Beispiele:• Berechnung von Mittelwert und Variationskoeffizient aus 3 bis 6 Einzel-

werten;• Auswertung der Reinheitsprüfung gemäß SOP mit Produktbeschreibung,

Spezifikationen und Akzeptanzkriterien Beschreibung der Excel-Anwendung, inkl. Gebrauchsanweisung (z. B. SOP) Detaillierte Analyse und Risikobewertung (Basis des weiteren Vorgehens)

Erstellungunter Einhaltung der Vorgaben (s.o.) und der festgelegten Vorgehensweise(SOP, evtl. mit den „Guten Excel-Vorlagen-Entwicklungs-Praktiken“ GEVEP, sieheAbbildung 4-8).

Prüfung/Dokumentation (Validierung) Validierungsplan (Dokumentationsplan) Dokumentation der genutzten Excel-Funktionen (hilfreich zur Bewertung der

Notwendigkeit von Tests beim Wechsel der Excel-Version) und der Formeln Erläuterung der Beziehung zwischen Rechenanweisung (z. B. analytische

Methode) und Excel-Formel Ausgefüllter, geprüfter und autorisierter Prüfbogen der Anwendung (aus-

gedruckte Muster-Berechnung). Die Ergebnisse sind durch unabhängige Be-rechnung abgesichert.[Hinweis: Oft sind hierfür historische Datensätze einsetzbar.]

Weitere Prüfungen gemäß Risikoanalyse Validierungsbericht

Umfeld Systemumgebung (z. B. Betriebssystem, Server mit Verzeichnisrechten etc.),

Excel- und Arbeitsblattversion (Installationsdatum) inklusive Service Packsund/oder zusätzlicher Excel-Addins: dokumentiert und der Änderungslen-kung (CC) unterworfen.

SOPs für Anwender/Entwickler/Administratoren (u. a. zu Datensicherungund System-Sicherheit)

Trainierte Anwender/Entwickler/Administratoren



Eingesetzte HilfsmittelTools, z. B. zum Auslesen von Informationen, sollten genannt werden. DieseHilfsmittel bedürfen – je nach Funktion – keiner oder nur begrenzter Validie-rung.

Vorgaben zur Sicherheit/Passwortschutz der Anwendung

Nachfolgend werden für die in Abbildung 4-7 beschriebenen Typen von Excel-Anwendungen Vorschläge zur Vorgehensweise gemacht und diskutiert.

4.E.2 Vorgehensmodell für Typ 1: Schreibsystem

Derartige Excel-Anwendungen sind eher untypisch; sie sind mit 3 Risiken ver-bunden: Sie sind nicht das, als was sie bewertet werden (d. h.: Es gibt doch Formeln/

Berechnungen/externe Bezüge oder irgendetwas anderes, was im Ausdrucknicht erkennbar ist und daher jeder adäquaten Überprüfung entzogen ist)und/oder

Vorschlag zu den „Guten Excel-Vorlagen-Entwicklungs-Praktiken“, GEVEP

• Farbliche Unterscheidung von Eingabe-, Ausgabe und beschreibenden Feldern• Genauigkeit: kontrolliertes Runden bei der Ergebnisangabe, Zwischenergebnisse

mit so vielen Dezimalstellen, dass die Einstellung der Rechengenauigkeit nicht mehr relevant ist

• < = > Operationen nur auf gerundete Werte anwenden• Schachtelungstiefe in Formeln begrenzt (je nach Kategorie, z. B. max. 3 Ebenen)• Anzahl der „WENN“-Funktionen pro Zelle begrenzt (je nach Kategorie, z. B. max.

3 „WENN“-Funktionen)• Anzahl der Funktionen pro Zelle begrenzt (je nach Kategorie, z. B. max. 6 Funktionen)• Eingabefelder nicht mit Daten vorbelegen• Vorlagenname, die Versionsnummer, der Anwendername und das Datum müssen

zu sehen sein• Sperrung aller Zellen außer Eingabezellen in Verbindung mit adäquat konfigurier-

tem Blattschutz

Abbildung 4-8 Gute Excel-Vorlagen-Entwicklungs-Praktiken (GEVEP)

Merkmale/Beispiele Handhabung/VorgehenAnmerkungen

GAMP 5®-Kategorie

Tabellarische Datenaufbereitung, ohne Formeln/ohne Berechnungen

Dokumentenerstellung (mit Review)

1

Abbildung 4-9 Typ 1: Schreibsystem



sie sind zu umfangreich und werden nicht vollständig überprüft oder

sie werden als Ausdruck eines Datensystems angesehen und überhauptnicht überprüft

Durch ausreichende Vorgaben in der SOP ist das Vorgehen zu regeln und unterKontrolle zu bringen. Die Einhaltung der vorgeschriebenen Abläufe ist in geeig-neter Weise sicherzustellen.

4.E.3 Vorgehensmodell für Typ 2: Taschenrechnerersatz

Dieser Anwendungs-Typ wird auch als Einweg-Rechenblatt, „Ad-hoc-Spreads-heet“ oder „Single-User-Application“ bezeichnet. Hier geht es um eine „hand-werkliche“ Excel-Verwendung, bei der „nur gerechnet“ wird – was kann dabeischief gehen? Es wird falsch gerechnet, weil die Formeln fehlerhaft sind:

• Es ist erforderlich, schriftliche Vorgaben für die Berechnungen zu haben,z. B. in der fachlichen Arbeitsanweisung (Prüfanweisung, etc.), und zwar ineiner Form, die verständlich und eindeutig ist und somit eine geeigneteGrundlage für die Durchführung der Berechnung und die anschließendeÜberprüfung der Berechnung darstellt.

Es wird falsch gerechnet, weil die Formeln fehlerhaft benutzt werden:• Es ist erforderlich, dass überprüft wird, ob richtig gerechnet wurde.

Die wesentlichen Vorgehens-Elemente sind: Festlegung der Vorgehensweise zur Durchführung der Berechnung, mit Vor-

gaben zur Begrenzung der Komplexität (Begrenzung auf das, was per For-melprüfung kontrollierbar bzw. vom Prüfer z. B. mit einem Taschenrechnerauch noch berechenbar wäre) SOP,

Festlegung der Vorgehensweise zur Überprüfung durch einen Dritten,• Überprüfung, dass „die Formeln die richtigen sind“,• Überprüfung, dass „richtig gerechnet wurde“ (unabhängiges Nachrech-

nen).


GAMP 5®-Kategorie

Es wird gerechnet und doku-mentiert, es gibt keine elektro-nisch gespeicherte Kopie.

Dokumentenerstellung (mit Review und Prüfung z. B. durch unabhängige Berechnung).

3

Abbildung 4-10 Typ 2: Taschenrechnerersatz



4.E.4 Vorgehensmodelle für Typ 3: vorlagenbasierte Rechen-systeme

Dieser Anwendungstyp wird auch als „Multi-User-Application“ bezeichnet: derEntwickler ist nicht notwendig mit den Anwendern identisch. Man kann hier3 Untertypen unterscheiden:

Typ 3A

Kriterien für Typ 3A (Vorschlag der Autoren): max. 100 Zellen mit Inhalten (benutzter Bereich max. 250 Zellen, auf einer

A4-Seite druckbar), geringer Datenumfang (die Berechnung könnte auch mit einem Taschen-

rechner durchgeführt werden, max. 30 Werte werden eingegeben), überschaubare, einfache Funktionalität, Excel-Funktionen gemäß Positiv-Liste 1 (Excel-Funktionen, deren Arbeitsbe-

reich versionsspezifisch (Excel) überprüft wurde), keine komplizierten Berechnungen (einem durchschnittlichen Labormitar-

beiter vertraut), keine tief verschachtelten Funktionen (max. Tiefe: 3), keine logischen Abfragen (< = >),


GAMP 5®-Kategorie

Mehr oder weniger kom-plex, ohne Speicherung oder aber mit Speiche-rung der ausgefüllten Da-tenblätter unter Einhal-tung besonderer (Schutz-) Maßnahmen

Verwendung gespeicher-ter (geschützter validier-ter) Vorlagen zur Erstel-lung von Dokumenten; Review der Eingaben.Die Verwendung solcher Vorlagen ersetzt jeweils die Überprüfung durch unabhängige Neuberech-nung (wie bei Typ 2).

3 bis 5(abhängig von den Funk-tionalitäten/der Komple-xität/dem Risiko).[Hinweis: In der SOP soll-ten überprüfbare Kriterien zur Einstufung in eine Ka-tegorie beschrieben sein.]

Abbildung 4-11 Typ 3: vorlagenbasiertes Rechensystem

• Verwendung allgemeiner Berechnungsformeln, z. B. Berechnung von Mittelwert und Variationskoeffizient aus 3 bis 6 Einzelwerten

• GAMP 5®-Kategorie 3• Kriterien für einfache Vorlagen (Taschenrechnerfunktionalität, alle Ein-und Ausga-

bewerte werden ausgedruckt, ein Nachrechnen ist ad hoc möglich).



keine Matrixformeln, keine bedingten Formatierungen, keine Datengültigkeit, keine Diagramme, keine externen Bezüge, keine gespeicherten Konstanten, keine Makros (VBA).

Positiv-Liste 1(Einfache XLS-Funktionen): MITTELWERT, SUMME, STABW RUNDEN, MIN, MAX, ANZAHL JETZT, LOG/LN, EXP, WURZEL LÄNGE, LINKS, RECHTS, TEIL STEIGUNG, ACHSENABSCHNITT BESTIMMTHEITSMAß, KORREL

Minimal-Validierung eines einfachen vorlagen-basierten Rechenblatts Typ 3A (Vorschlag nach GAMP 5®): Validierungsplan (allgemein gültig, in der SOP), Anwender-Lastenheft (ALH) (GAMP 5®, Anhang S3, Beispiel A) dokumentierte Verifizierung durch Dritte, dass „die richtigen Berechnungen

verwendet werden“ (GAMP 5®, Anhang S3, Beispiel A) Schutz der Vorlage gegen unbefugte Veränderungen (GAMP 5®, Anhang S3,

Beispiel A), Sicherstellung, dass Anwender ausschließlich Zugriff auf die genehmigte

Version haben (GAMP 5®, Anhang S3, Beispiel A), sicheres Speichern des elektronischen Dokuments (GAMP 5®, Anhang S3,

Beispiel A), Änderungslenkung.

[Hinweis: Im GAMP 5® wird das mit Daten gefüllte Rechenblatt als „elektroni-sches Dokument“ bezeichnet.]

Typ 3B

• Verwendung spezifischer Berechnungsformeln, z. B. Auswertung der Reinheitsprü-fung gemäß SOP xyz mit Produktbeschreibung (spezifische Vorlagen mit hinterleg-ten Werten);

• GAMP 5®-Kategorie 4• Dieser Typ umfasst den zahlenmäßig größten Anteil der Excel-Vorlagen.


Die Autoren

Dr. Ulf [email protected]

Dipl. Chemiker, Executive MBASelbständiger Berater

Dr. Ulf Fuchslueger hat sich als Berater auf die Themen Labordatenmanage-ment, Laborprozessoptimierung, LIMS und Systemintegration im reguliertenUmfeld spezialisiert. Während seiner Berufslaufbahn hat er zahlreiche internati-onale Pharmaunternehmen bei der Einführung computergestützterLabordatensysteme unterstützt.

Nach dem Studium der Technischen Chemie startete Herr Dr. Fuchslueger seineLaufbahn in der Ciba-Geigy AG als Laborleiter. Nach 6 Jahren Tätigkeit in denWerken Marly und Basel wechselte er zum international tätigen Wirkstoffher-steller Carbogen AG als Leiter der Analytischen Entwicklung. Hier war er für dieEntwicklung und Validierung von analytischen Methoden, die Freigabe vonZwischenprodukten und Wirkstoffen unter GMP und als Leiter der GLP-TestingFacility für die Freigabe von internationalen Referenzsubstanzen verantwort-lich. Als Projektleiter für die Einführung eines Chromatographiedatensystemsund eines LIMS sammelte er Erfahrung mit Computersystemen im reguliertenUmfeld.

Von 2003 bis 2013 war er Geschäftsführer und Senior Consultant der Vialis AG.Dieses von ihm mitbegründete Unternehmen spezialisierte sich auf die Prozes-soptimierung im Laborumfeld und die Einführung papierloser Labordatenma-nagementsysteme. Seit 2013 ist er selbständig.

Die Autoren


Thilo [email protected]

Dipl. Wirtschaftsinformatiker (FH)d.velop Life Sciences GmbH, Gescher

Thilo Gukelberger ist seit 2007 als Geschäftsführer der Life Science Sparte derd.velop-Gruppe verantwortlich für die strategische Ausrichtung der GxP-rele-vanten Softwareprodukte und QM-Lösungen. Herr Gukelberger ist Mitautor der„Formelsammlung zur numerischen Mathematik mit C-Programmen“ (BI Wis-senschaftsverlag 1987).

Herr Gukelberger begann seine berufliche Laufbahn als Softwareentwickler amUniversitätsklinikum in Aachen. Später war er Leiter des Rechenzentrums derTechnischen Akademie in Ahaus. Dort dozierte er auch in den Fächern Mathe-matik, Softwareentwicklung und Computernetzwerke.

Seit 1992 ist er selbständig. Als Mitgründer der d.velop-Gruppe, eines Soft-wareherstellers von Enterprise Content Management Systemen (ECM), war erzunächst für die Bereiche Softwareentwicklung und Professional Services ver-antwortlich. Schwerpunkte der 2007 gegründeten d.velop Life Sciences GmbHsind Softwarelösungen für die produktionsbegleitende Dokumentation derHerstellung und des Qualitätsmanagements. Herr Gukelberger hat zahlreicheProjekte zur Einführung von IT-Systemen in der Pharmabranche geleitet.

Die Autoren


Markus [email protected]

Beratercomes compliance services, Ravensburg

Markus Roemer arbeitet als unabhängiger Berater bei comes compliance ser-vices in Ravensburg. Sein Themenspektrum ist vielseitig und umfasst u.a. dieValidierung computergestützter Systeme, Auditing, Qualitätsmanagement,Projektmanagement und Compliance Management. Seit 2008 engagiert er sichals Botschafter für das Chapter Deutschland, Österreich und Schweiz bei derISPE.

Nach dem Ingenieurstudium hat Herr Roemer seine berufliche Laufbahn alsTeammitglied der Computervalidierung bei der Vetter Pharma-Fertigung in Ra-vensburg begonnen. Nach einem Wechsel zum MES-Systemanbieter PropackData GmbH in Karlsruhe war er dort als Quality Manager für EBR-Projekte tätig.

2003 wechselte Herr Roemer als Senior Validation Consultant zu Invensys Vali-dation Technologies in Montreal, Kanada und begleitete globale IT- und Validie-rungsprojekte im Ausland. Bei der Firma Systec & Services konnte er anschlie-ßend seine globalen Kunden- und Lieferantenerfahrungen als Leiter desCompliance Services und Qualitätsmanagements einbringen.

mailto:[email protected]

Die Autoren


Dr. Thomas [email protected]

ChemikerAnalytik-Service, Schöneiche bei Berlin

Dr. Thomas Trantow führt firmeninterne Trainings und Beratungen zu fast allenThemen der pharmazeutischen Qualitätskontrolle durch. Aktuelle Schwer-punkte sind Trendanalysen, Auswertung von Haltbarkeitsstudien, Validierungvon Analysenverfahren sowie Excel in GMP-Anwendungen (Datenintegrität inExcel-Anwendungen). Ergänzend erstellt und validiert Herr Dr. Trantow Excel-basierende Tools für die QK und das QM sowie excelfreie Software für Stabili-tätsprüfungen.

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Leseprobe Elektronisches Datenmanagement im GMP-Umfeld · 2019. 6. 25. · Dieses Buch beinhaltet...

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