Lokalanästhetika und Adjuvantien -...

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence

Lokalanästhetika und Adjuvantien

Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar, MScVorstand der Abt. für Anästhesiologie und Intensivmedizin -

Lehrabteilung der Medizinischen Universität GrazZISOP – Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie

und PalliativmedizinKlinikum – Klagenfurt am WS


INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK

LKH KLAGENFURT


LA von Ester und Amidtyp

� Estertyp z.B.:

Procain, Tetracain, Chlorprocain

Abbau durch Cholinesterasen, Spaltprodukte nicht wirksam

� Amidtyp z. B.:

Lidocain, Prilocain, Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacaine u.s.w.

Abbau in den Mikrosomen der Leber

INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK

LKH KLAGENFURT


LA : Struktur

Amino-EsterProcain

[Chlorprocain]Tetracain

Lipophil - Ester - Hydrophil

Lipophil - Amid - HydrophilAmino-Amide

LidocainPrilocain

MepivacainBupivacainRopivacainEtidocain

Levo-Bupivacain

- C - O – CH2 -

=

O

- N - C - O – CH2 -– =

OH

Butterworth JF. Which actions of local anesthetics are relevant to the medical care of humans? Regional Anesthesia and Pain Medicine 2007; 32(6):459-461

Yanagidate F, Strichartz GR. Local anesthetics. Handb Exp Pharmacol 2007; 177:95-127


LA von Ester und Amidtyp

Estertyp z.B.: Procain, Tetracain, ChlorprocainAbbau durch Cholinesterasen, Spaltprodukte nicht wirksam

Amidtyp z. B.: Lidocain, Prilocain, Bupivacain u.s.w.Abbau in den Mikrosomen der Leber

Butterworth JF. Which actions of local anesthetics are relevant to the medical care of humans? Regional Anesthesia and Pain Medicine 2007; 32(6):459-461

Yanagidate F, Strichartz GR. Local anesthetics. Handb Exp Pharmacol 2007; 177:95-127


LA : Pharmakologie

Wirkungseintritt• Physiko-chemische Eigenschaften• Dosis, Konzentration• Wirkungsort• Alkalisierung, CO2-Zusatz

Wirkungsdauer• Proteinbindung• Dosis, Konzentration• Vasopressoren-Zusatz• Injektionsort• Zusatz von CO2, Dextran


WIRKUNG der LOKALANÄSTHETIKA

abhängig von:� Lipidlöslichkeit� pKa� Proteinbindung

nephrotisches Syn.Transporteiweiß postop.↓ ALBUMIN Alter/Kind

TUGravidität

↓ α1-GLYCOPROTEIN Gravidität/Kind


LA : Physiologie

LA bewirken einen Nicht-Depolarisations-

Block durch

Behinderung des Natrium-Einstroms.


LA : Bindungsstellen am Na-Kanal


Lokal-

anästhe-

tikum

Protein-

bindung

(%)

Lipid-

löslich-keit

pKa Prozentanteil der basischen, rasch

diffusiblen Form des Lokalanästhetikums

(100% = basische + ionisierte,

Hydrophile Form) verschiedenem pH

pH 7,0 pH 7,4 pH 7,8

Anästhetische

Potenz

(Procain = 1)

Äquianal-

getische

Konzentration

(%)

Lidocain

Bupivacain

Ropivacain

64

96

94

2,9

27,5

13,1

7,9

8,1

8,1

11 24 44

7 17 33

7 17 33

2

8

8

1

0,25

0,25

Butterworth JF. Potency ratios for local anesthetics in regional Blocks: How long must we wait? Regional Anesthesia and Pain Medicine 2008; 33(1):1-3


Pharmakokinetische Kenngrößen wichtiger Aminoamid - Lokalanästhetika

Lidocain Prilocain Mepivacain Ropivacain Bupivacain

pKa 7,9 7,9 7,8 8,1 8,1

Eliminationshalbwertszeit t1/2 (min) 96 96 114 111 162

Verteilungsvolumen im Steady State (I) 91 190 – 260 84 47 73

Plasmaclearance (l/min) 0,95 2,37 0,8 0,44 0,58

Verteilung Octanol:Puffer (pH 7,4) 2,9:1 0,9:1 0,8:1 6,1:1 27,5:1

hepatische Extraktion 0,65 k. A. 0,5 0,4 0,4

Plasmaproteinbindung (%) 64 40 – 50 78 94 96

tox. Blutkonzentration Ctox (µg/ml) > 5 < 5 5 – 6 4(?) 1,5

Zink W, Graf BM. Toxikologie der Lokalanästhetika. Anaesthesist 2003; 52:1102-1123


Bupivacain Lidocain Ropivacain Levobupivacain

Relative Lipidlöslichkeit

27,5 2,9 13,1

Plasmaprotein-bindung

95 65 94 97

VSS (Liter im steadystate)

73 91 59 67

Clearance (l/min) 0,58 0,95 0,73 0,65

Terminale

Eliminations HWZ

2,7 1,6 1,9 1,3


LA : Pharmakologie

Cm = minimale blockierende Konzentration

[niedrigste Konzentration eines LA, mit der ein Nerv innerhalb einer bestimmten Zeit blockiert werden kann]

Cm - Lipid-Löslichkeit des LA- Faserdicke- ph-Wert- Ca-Konzentration- Stimulationsrate


Klinisch minimale Hemmkonzentration von LA für eine selektive Blockade verschiedener

Nervenfasern

Sympathische Fasern

Sensible Fasern

Motorische Fasern

Bupivacain > 0,06% > 0,125 % > 0,25 %

Lidocain > 0,25 % > 0, 5 % > 1 %

Ropivacain

Levobupivacainähnlich wie Bupivacain


Pharmakologische Eigenschaften

Substanz Potenz

(in vitro iso-

lierter Nerv)

Molekular-

gewicht

(Base)

pKa bei 25 °C Verteilungs-

koeffizient

(Öl/Wasser)

Proteinbindung

in %

Procain1 236 9,05 0,02 5,8

Mepivacain4 246 7,76 0,8 77,5

Prilocain4 220 7,9 0,9 55

Lidocain4 234 7,91 2,9 64,3

Bupivacain16 288 8,16 27,5 96

Ropivacain16 274 8,1 9,0 94


LA : Struktur

Lipophilie Bupivacain +++ →Motorische Blockade

Levo-Bupivacain +++ Kardiotoxizität (ATP↓)

Ropivacain ++

Mepivacain +

Hydrophilie Prilocain ++ →Sensorische Blockade

Lidocain + Kardiotoxizität (RLS)

S(-)Enantiomer Levo-Bupivacain →Rezeptorspezifität

Ropivacain


Levobupivacain

� Pharmakodynamische Eigenschaften– Levobupivacain ist ein langwirksames Aminoamid LA– Es wirkt auf die schnellen NA+ Kanäle, sowie auf Kalium und

Kalziumkanäle– Die Dosis wird als Base angegeben und nicht als Hydrochlorid (ca.

13% höher)– Levobupivacain hat die gleiche Wirksamkeit wie Bupivacain

� Pharmakokinetsche Eigenschaften– Das Verteilungsvolumen entspricht dem von Bupivacain – Levobupivacain wird hydrolysiert (3-und 5 -) und als Hydroxy

Bupivacain (Hauptmetabolit) gebunden und ungebunden über die Niere ausgeschieden

– Die Plasmaproteinbindung beträgt > 97 % bei Konzentrationen von 0,1 und 1 µg/ml


Ventrikulärer elektrophysiologischer Effekt von Razemat Bupivacaine, Levobupivacaine und Ropivacaine

Conclusion

– Am isolierten Kaninchenherzen verlängert Razemat Bupivacain Levobupivacain und Ropivacain das QRS Intervall in folgender Dose – Ratio 1 : 0,4 : 0,3

Mazoit et al. Comperative ventricular elektrophysiologic effekt of racemic bupivacaine,Levobupivacaine and ropivacaine on the isolated rabbit heart.Anesthesiology 2000 Sept. 784 - 792


LevobupivacainInfusion von Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain und Lidocaincardiovasculärem Kollaps (MAP<45 mmHg) bei Hunden. Kontinuierliche Therapie war erforderlich bei 86% mit Lidocain, verglichen mit 10 – 30% bei anderen Substanzen.

•Mortalität

Bup L-Bup Rop Lid

50 % 30 % 10 % 0 %

•Ungebundene Plasmakonzentration

–Ropivacain 19,8µg/ml

–Bupivacain 5,7 µg/ml

–L- Bupivacain 9,4 µg/ml

Größeres Sicherheitsprofil bei höheren Volumina und Konzentrationen mit Ropivacain, und Levobupivacaine verglichen zu Bupivacain

L.Groban et al. Cardiac rescucitation after incremental overdosage with Lidocain, BupivacaineLevobupivacaine and Ropivacaine in anesthetized dogs. Anesth. Analg. 2001 92:37 - 43


� Bei Schafen die mittlere konvulsive Dosis

– Levobupivacain 103 mg

– Bupivacain 85 mg� Probanden

– Zentral und peripheres Nervensystem Nebenwirkungen ( Tinnitus)

• 64 % mit Bupivacain 65,5 mg

• 36 % mit Levobupivacain 67,7 mg

CNS Toxizität

YF Huang et al Cardiovascular and central nervous system effects of intravenous levobupivacaine and bupivacaine in sheep.Anesth Analg. 1998 86: 797 - 809

W Nimmo et al. Evidence of improved safety over bupivacaine in human volunteersESRA 1998 Barcelona


Lokalanästhetikanebenwirkungen


Mechanismen der kardialen Intoxikation

kardiale Intoxikation

Blockade der ReizleitungRezeptorkinetikBupivacain fast in – slow outRopivacain fast in – medium outLidocain fast in – fast out

Blockade des Energie-stoffwechselsATP-Synthesehemmung in Abhängigkeit von der LipophilieBupivacain > Ropivacain > Lidocain


physiko-chemische Eigenschaften

Mather LE, Chang DH. Cardiotoxicity with modern local anaesthetics: is there a saver choice? Drugs 2001; 61:333-342Graf BM. The cardiotoxicity of local anesthetics: the place of ropivacaine. Curr Top Med Chem 2001; 1:207-214

Übersicht über die wichtigsten Einflussfaktoren auf die toxische Dosis eines Lokalanästhetikums

chemische Grundstruktur

lokale Perfusionsverhältnisse Intrinsische Vasoaktivität

Vasokonstriktorenzusatz Herz-Kreislauf-Erkrankungen

systemische Absorption Nierenerkrankungen

„toxische“ Dosis des Lokalanästhetikums

Plasmaproteinbindung Injektionsort

Schwangerschaft Lebensalter

„Empfindlichkeit“ der Zielorgane (individuelle Krampfschwelle)

Körpergröße und -gewicht

Metabolismus/Exkretionsystemische Verteilung

Azidose/TemperaturMedikamenteninteraktionen


Therapie der systemischen Toxizität

Klinik der systemischen Toxizität

Allergie (ACC-Regel)H1, H2-ZufuhrCortisongabeVolumenzufuhrSpasmolytikaAdrenalin/CPR

Technik bedingte HypotensionVolumenzufuhrLagerungVasokonstriktorOxygenierungStop der LA-Zufuhr

Adäquate Oxygenierung

Zerebrale IntoxikationHyperventilationBenzodiazepingabeBarbituratgabeAllgemeinanästhesie mit Relaxation

Experimentell:LipidinfusionAntiepileptika

Kardiale IntoxikationAzidoseprophylaxeElektrolytausgleichCave: Tachycardien und

ArrhythmienKreislaufunterstützungKatecholaminzufuhrlängerfristige CPR

Experimentell:Kompetitive LidocaingabeLipidinfusionPhosphodiesteraseblocker


Lipidemulsion

20% Lipidemulsion

1,5 ml/kg KG über eine Minute

0,25 ml/kg KG/min bis zur Stabilisierung

Weinberg GL. Lipid Infusion Therapy: Translation to clinical practice. Anesth Analg 2008; 106(5):1340-1349


Studien

(1) A Comparison of epinephrine and vasopressin in a porcine model of cardiac arrest after rapid intravenous injection of bupivacaine.Viktoria D, et al. A Comparison of epinephrine and Vasopressin in an Porcine Model of Cardiac Arrest After Rapid Intravenous Injection of Bupivacaine. Anesth Analg 2004; 98:1426-1431

(2) Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats.Weinberg GL. Pretreatment or Resuscitation with a Lipid Infusion Shifts the Dose-Response to Bupivacain-induced Asystole in Rats. Anesthesiology. 88(4):1071-1075, April 1998

(3) Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity.Weinberg GL. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Regional Anesthesia and Pain Medicine: Volume 28, Issue 3, Pages 198-202 (May 2003)


Case Reports

(1) Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacain-related cardiac arrest.Rosenblatt M. Successful Use of a 20% Lipid Emulsion to Resuscitate a Patient after a Presumed Bupivacaine-related Cardiac Arrest. Anesthesiology. Volume 105(1) Juli 2006 pp 217-218

(2) Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion.R.J. Litz, M. Popp, S. N. Stehr and T. Koch. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. Anaesthesia Volume 61 Issue 8 Page 800. August 2006.

(3) Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid. Foxall G, et al. Levobupivacaine-induced seizures and cardiovascular collapse treated with Intralipid. Anaesthesia 2007; 62(5):516-518


Zeichen schwerer Intoxikation:� plötzliche Bewusstlosigkeit mit oder ohne tonisch-klonischen Krämpfen

� Kreislaufkollaps: Sinusbradycardie, Überleitungsblockaden, Asystolie und ventrikuläre Tachyarrhythmien (alles kann auftreten, auch im Wechsel)

� LA-Intoxikation kann auch erst nach einiger Zeit auftreten

Was ist sofort zu tun?� LA-Injektion stoppen

� Nach Hilfe/Helfer rufen

� Atemweg sichern, ev. Intubation

� 100% Sauerstoff verabreichen, Beatmung sicherstellen (ev. Hyperventilation zur Kompensation einer metabolischen Azidose)

� i.v. Zugang sichern

� Krampfanfall behandeln: Benzodiazepin, Thiopental oder Propofol (fraktioniert)

� Kreislauf ständig kontrollieren


Management des Kreislaufstillstandes in Zusammenhang mit LA-Intoxikation

� Beginn der Reanimation nach Standard-Protokoll

� Arrhythmien behandeln nach Standard-Protokoll wohl wissend, dass diese sehr therapierefraktär sein können

� Reanimation nicht abbrechen, es sind Reanimationszeiten von mehr als einer Stunde Dauer als erfolgreich beschrieben

� Behandlung mit Lipidemulsion (Lipovenös® 20%)


Behandlung des Kreislaufstillstandes mit Lipidemulsion (Dosis bei ca. 70 kg KG)

� i.v. Bolusinjektion Lipovenös® 20% 1,5 ml/kg innerhalb einer Minute (i.v. Bolus 100 ml)

� Fortführen der CPR� Beginn der intravenösen Infusion von Lipovenös® 20% 0,25 ml/kg/min

(400 ml innerhalb 20 min)� Zweimalige Wiederholung der Bolusinjektion im Abstand von 5 Min,

wenn keine adäquate Kreislaufsituation wiederhergestellt werden konnte (2 weitere Boli von 100 ml im Abstand von 5 Minuten)

� Nach weiteren 5 Minuten Infusionsrate erhöhen auf 0,5 ml/kg/min, wenn Kreislauf nicht adäquat (Infusionsrate erhöhen auf 400 ml innerhalb 10 min)

� Infusion fortsetzen bis stabile und adäquate Kreislaufsituation wiederhergestellt ist


� CPR nicht unterbrechen, nicht abbrechen� Lokalanästhetikum induzierter Kreislaufstillstand kann länger als

eine Stunde andauern� Propofol ersetzt nicht Lipovenös®

� Lipovenös® - Vorräte im OP nach Gebrauch ersetzen

Eventuell Fallbericht verfassen

� Wenn möglich, Blutprobe jeweils 1 x nativ und 1 x heparinisiert vor und nach der Lipovenös® - Gabe und im Abstand von einer Stunde


Patient männlich, geb. 1948

Diagnosen:chron. NINSinsulinpflichtiger Diabetes mellitusarterielle HypertonieAdipositas per magna

Therapie:vertikaler infraklavikulärer Plexus mit

10 ml 7,5% Ropivacain30 ml 1,5% Mepivacain

10 min nach Plexusanlage Abholen des Pat. mit RR 140/60, SR 68´, 92% O². Pat. hat motorische Schwäche und Parästhesien im Bereich der linken oberen Extremität.


Verlauf

� Hautschnitt nach 5 min. Nach ca. 10 min (insg. nach ca. 25 – 30 min) Bradycardie auf max. 23/´.

� Auf 2 x Atropin 0,5 sowie 2 x Allupent 0,1 mg kein adäquates Ansteigen der Herzfrequenz.

� Pat. ist wach, neurologisch spürt er Parästhesien um den Mund.

� Pat. atmet spontan ausreichend



Verlauf

� Sofortige Blutgasanalyse – Wert K+ 6,0. ph 7,34 – metabolische kompensierte Azidose.

� Die Parästhesien um den Mund nehmen zu � Intralipid 20% 100 ml � grundsätzlich für fünf Min. Dobutrex bypass, dieser wird ausgeschleust, keine Wirkung

� Pat. ist nach ca. 10 Minuten mit SR 60´ - 68´, weiters neurologisch unauffällig, stabil

Die Operation wird mit einer vorsichtigen Sedoanalgesie bei spontan atmendem Pat. weitergeführt und beendet.



Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Intoxikation� Sicherer venöser Zugang, Notfallmedikamente

� Möglichkeit zur O2-Gabe, Intubation und Beatmung, Narkose, Defibrillation, Reanimation

� Überwachung (EKG, Pulsoxymeter) während und nach Gabe des Lokalanästhetikums (resorptionsbedingte Intoxikation)

� Intravenöse bzw. intraarterielle Injektion vermeiden (wiederholte Aspirationsversuche)

� Lokalanästhetikum unter Beobachtung des Patienten langsam injizieren

� Auf Frühsymptome achten (metallischer Geschmack, akustische und optische Phänomene, ggf. sofortiges Stoppen der Zufuhr)

� Empfohlene Dosierungen und Vorerkrankungen beachten

� Lipidemulsion vorhalten

Neuburger M., Büttner J.; Komplikationen bei peripherer Regionalanästhesie; Anaesthesist 2011 60:1014–1026


Als Risikofaktoren werden u. a. die Lokalisation der Blockade, die Liegedauer des Katheters, Vorerkrankungen des Patienten, Geschlecht, Punktionshäufigkeit bzw. die Erfahrung des Anästhesisten, eine präpunktionelle Antibiotikagabe, die Tunnelung des Katheters, die Qualität der Versorgung im Verlauf u.v.a. angegeben.



Fazit für die Praxis

� Die Injektion von Lokalanästhestikum in Bezug auf den Nerv sollte generell nach dem Grundsatz erfolgen: „So nah wie nötig, so weit weg wie möglich“.

� Bei Auftreten von Nervenschäden ist es empfehlenswert, neben der eigenen klinischen Befunderhebung eine fachärztlich-neurologische Beurteilung einzuholen, u. a. auch, um eine differenzialdiagnostische Abklärung der Ursache sicherzustellen und zu dokumentieren. Nervenschäden durch periphere Regionalanästhesie sind selten und haben eine gute Prognose.

� Die periphere Regionalanästhesie unter erhöhtem Blutungsrisiko bedarf einer kritischen Risiko-Nutzen-Bewertung. Es sind nach Möglichkeit Blockaden zu bevorzugen, die kein erhöhtes Risiko für Gefäßpunktionen haben.



Fazit für die Praxis

� Zur Vermeidung von Intoxikationen durch intravasale Injektion ist ein kontinuierliches Monitoring des Patienten während der Injektion wichtig. Die Injektion sollte langsam erfolgen. Je nach Durchblutung des Gewebes, in das injiziert wurde, können die Wirkspiegel schwanken und Spitzenspiegel unterschiedlich schnell erreicht werden.

� Das konsequente Etablieren standardisierter Hygienemaßnahmen kann Katheterinfektionen reduzieren.

� Die spezifischen Komplikationen der peripheren Regionalanästhesien ergeben sich aus dem Punktionsort. Zum Ausschluss einer intrathekalen Applikation des Lokalanästhetikums wird die Gabe einer Testdosis unbedingt empfohlen. Durch eine entsprechend gewählte Stichrichtung oder durch die Punktion unter Ultraschallkontrolle können die Risiken minimiert werden.



Jackson T, McLure HA. Pharmacology of Local Anesthetics. Ophthalmol Clin N Am 2006; 19:155-161

AgentpKa

(25°C)Speed of

onset

partition coefficient

aPotency Toxicity

Protein bound (%)

Duration

Amide agents

Bupivacaine 8.1 Intermediate 346 High High 95 Long

Levobupivacaine 8.1 Intermediate 346 High Intermediate 96 Long

Etidocaine 7.7 Fast 800 High High 94 Long

Lidocaine 7.7 Fast 43 Intermediate Low 64 Intermediate

Mepivacaine 7.6 Fast 21 Intermediate Low 75 Intermediate

Prilocaine 7.8 Fast 25 Intermediate Low 55 Intermediate

Ropivacaine 8.2 Intermediate 115 Intermediate Intermediate 94 Long

Ester agents

Cocaine 8.7 Slow Ub High High 98 Long

Amethocaine 8.5 Slow 221 Intermediate Intermediate 76 Intermediate

Procaine 8.9 Slow 1.7 Low Low 6 Short

a Patition coefficient with n-octanol/buffer.

b U unknown.


Rosenberg PH, Veering BT, Urmey WF. Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept. Reg Anesth Pain Med 2004, 29:564-575

Deutschland Schweden Finnland USA Japan

2-Chlorprocain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

-

-

-

-

-

-

800 mg

1000 mg

-

1000 mg

Procain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

500 mg

600 mg

-

-

-

-

500 mg

-

600 mg (epidural)

-

Aricain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

4 mg/kg

4 mg/kg

-

-

7 mg/kg

7 mg/kg

-

-

-

-

Lidocain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

200 mg

500 mg

200 mg

500 mg

200 mg

500 mg

300 mg

500 mg

200 mg

-

Prilocain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

-

-

400 mg

600 mg

400 mg

600 mg

-

-

-

-

Mepivacain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

300 mg

500 mg

350 mg

350 mg

-

-

400 mg

550 mg

400 mg (epidural)

Bupivacain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

150 mg

150 mg

150 mg

150 mg

175 mg bzw. 400 mg/24 h

175 mg

175 mg

225 mg

100 mg (epidural)

-

Levobupivacain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

150 mg

-

150 mg

-

150 mg bzw. 400 mg/24 h

-

150 mg

-

-

-

Ropivacain ohne Adrenalin

mit Adrenalin

k. A.

k. A.

225 mg

225 mg

225 mg bzw. 800 mg/24 h

225 mg

225 mg

225 mg

200 mg (epidural) bzw. 300 mg (Inf.)

-

Offiziell empfohlene Höchstdosen für Lokalanästhetika


Welches Lokalanästhetikum ?

� Abhängig von der Art der Applikation unterschiedliche RA –Techniken haben eine unterschiedliche Wirkung

� Abhängig von der Technik

– Single shot vs. Katheter

� Abhängig von der Länge der geplanten Operation und der postoperativen Schmerzen

� Es soll die durchschnittliche OP – Zeit + Reserve + Phase der starken postoperativen Schmerzen abgedeckt sein


� Kurzwirksame LA ( 2 –3 Stunden ) bei kurzen Eingriffen ohne nennenswerte postoperative Schmerzverstärkung

– z.B. Mepivacain

� Mittellang wirksame LA ( 5 – 10 Stunden ) bei durchschnittlich langen OP´s mit überschaubaren postoperativen Schmerzen

– Z.B. Ropivacain

� Langwirksame LA (mehr als 10 Stunden ) bei langer OP und / oder erwartungsgemäß starken postoperativen Schmerzen

– Z.B. Levobupivacain

Welches Lokalanästhetikum ?

Topische Anwendung- EMLA-Pflaster (eutektische Mischung aus Lidocain und Prilocain)- Lidoderm (lidocain patch 5%)

Intravenöse Lokalanästhesie- Lidocain, Prilocain

Infiltrationsanästhesie- Lidocain, Prilocain, Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

LeitungsanästhesieMittlere Blockadedauer (2-3 Stunden)- Lidocain, Mepivacain, PrilocainLängere Blockadedauer (bis zu 10 Stunden)- Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

Epiduralanästhesie- Lidocain, Mepivacain, Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

Spinalanästhesie- Lidocain, Mepivacain, Bupivacain, Levobupivacain


Takipril® Prilocain hyperbar 2%

1 ml Injektionslösung enthält 20 mg Prilocainhydrochlorid ( entsprechend 2% )

1 Ampulle mit 5 ml Lösung enthält 100 mg Prilocainhydrochlorid

Darreichungsform Injektionslösung: Klare farblose Lösung

AnwendungsgebietSpinalanästhesie


Dosierung für Erwachsene

Empfohlene Maximaldosis: 80 mg Prilocainhydrochlorid (= 4 ml Takipril®)

Ausdehnung der sensorischen Blockade bis

Th10 erforderlich

ml

2-3

mg

40-60

Durchschnittliche

Wirkungsdauer (min)

Etwa 100-130



TNS- Inzidenz*

*Angaben in %

(Metaanalyse), L. H. Eberhart; Anaesthesist 2002. 51: 539-546

Spinalanästhese


Ergebnisse. Insgesamt erfüllten 29 Untersuchungen mit 2.813 Patienten die Einschlusskriterien. Summiert man alle Patienten der identifizierten Studien ohne weitere Gewichtung auf, ergibt sich eine deutlich höhere Inzidenz von TNS nach Lidocain (16,9%) und Mepivacain (19,1%) gegenüber Bupivacain (1,1%) bzw.Prilocain (1,7%). Für Tetra-cain, Procain und Ropivacain liegen bislang zu wenige Daten für sichere Aussagen zu TNS-Häufigkeiten vor.

Bei der Metaanalyse der Daten aus direkten Vergleichen bestätigten sich diese Ergebnisse. Demnach beträgt das RR für TNS nach Lidocain 6,7 (95%-KI: 2,5–18) im Vergleich zu SPA mit Bupivacain bzw. 5,5 (95%-KI: 2–15) im Vergleich zu Prilocain. Nach Lidocain und Mepivacain treten TNS gleich häufig auf (RR: 1,0; 95%-KI: 0,2–7).Die vorliegenden Daten zeigen zudem, dass die Barizität und die Konzentration des Lokalanästhetikums sowie der Zusatz von Vasokonstriktoren keinen Einfluss auf die TNS-Inzidenz haben.

Schlussfolgerung. Prilocain und Bupivacain für die SPA verursachen deutlich wenigerTNS als Lidocain und Mepivacain.Zu den anderen verfügbaren Lokalanästhetika liegen für eine valide Beurteilung noch zu wenige Untersuchungen vor.

Eberhart LH, Morin AM, Kranke P. Transiente neurologische Symptome nach Spinalanästhesie. Anaesthesist

2002;51:539-546


Eberhart LH, Morin AM, Kranke P. Transiente neurologische Symptome nach Spinalanästhesie. Anaesthesist

2002;51:539-546


Transiente neurologische Symptome

Transiente neurologische Symptome (TNS) sind im ambulanten Bereich nur sehr schwer zu erfassen, da sie meistens erst nach Abklingen der Spinalanästhesie innerhalb von 24 – 48 h auftreten.

Die TNS-Inzidienz variiert zwischen 0 – 36 %. Allerdings rufen Prilocain, 2-Chloroprocain und Bupivacain für die SPA (0 bzw. 0,4 %) deutlich weniger TNS hervor als Lidocain und Mepivacain (0 – 36 %).

Die kürzer wirksamen Lokalanästhestika Lidocain und Mepivacain sollten aufgrund der im Vergleich zu Bupivacain ca 5fach erhöhten Inzidenz an TNS nicht mehr zur Spinalanästhesie benutzt werden –auch nicht bei kurz dauernden ambulanten Eingriffen.

Zoremba M, Wulf H: Ambulante Spinalanästhesie – Neue Trends einer alten Technik. Anästhesiol Intensivmed

Notfallmed Schmerzther 2010;45:176-80

Zaric D, Pace NL. Transient neurologic symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus

other local anesthetic. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2)


Takipril® optimiert die Abläufe in der Tageschirurgie:

� Kurzes Wirkprofil

� Selektive Spinalanästhesie

� Niedrige Dosierung

� Schnellerer Wirkungseintritt und kürzere Dauer des Spinalblocks bei Hyperbarizität



Lokalanästhetikanebenwirkungen

Maximaldosen der Lokalanästhetika

Präparat ohne Adrenalin mit Adrenalin (1:200.000)

Lidocain

Mepivacain

Prilocain

Procain

Ropivacain

Bupivacain

3 - 4 mg/kg (300 mg)

4 mg/kg (300 mg)

5 - 6 mg/kg (400 mg)

(500 mg)

3 - 4 mg/kg (250 mg bzw. 675 mg / 24h)

2 mg/kg (150 mg)

7 mg/kg (500 mg)

7 mg/kg (500 mg)

8 - 9 mg/kg (600 mg)

(750 – 1000 mg)

2 – 3 mg/kg (150 – 225 mg)

M. Heck; M. Fresenius

Dosis und Konzentrationsangaben

Substanz Konzentration Indikation Latenz Wirkdauer in h max. Dosis in mg/Adr.

Lidocain 0,5 – 1%

1 – 1,5%

1,5 – 2%

5 hb

Infiltrationen

periphere Nervenblockade

EDA

spinal

+++

+++

+++

+++

1 – 2

1 – 3

1 – 2

0,5 – 1,5

400/500

400/500

400/500

100

Prilocain 0,5 – 1%

0,5 – 0,75%

1 – 2%

2%

2% ib

Infiltration

IVRA


EDA

spinal

+++

+++

+++

+++

+++

1 – 2

n. z.

2 – 3

1,5 – 3

0,5 – 1,5

600

600

600

600

100

Mepivacain 0,5 – 1%

1 – 1,5%

2%

4% hb

Infiltration


EDA

spinal

+++

+++

+++

+++

1 – 2

2 – 3

1,5 – 3

0,5 – 1,5

400/500

400/500

400/500

80

Bupivacain 0,25 – 0,5%

0,25 – 0,5%

0,5%

0,125 – 0,25%

0,5%

Infiltration


ED-Anästhesie

ED-Analgesie

spinal

+++

+

++

n. z.

+++

2 – 4

4 – 12

4 – 6

n. z.

2 - 4

150

150

150

bis 20/h

20

Ropivacain 0,2 – 0,75%

0,5 – 0,75%

0,75 – 1%

0,125 – 0,3%

Infiltration


ED-Anästhesie

ED-Analgesie

+++

++

++

n. z.

2 – 6

6 – 12

4 – 8

n. z.

225

300

250

bis 30/h


Potenz

Levobupivacain

hoch

Bupivacain

hoch

Ropivacain

Mittel/hoch

Wirkdauer 5-10 h 5-10 h -6h

Verhältnis sensorischer zu motorischer Block

gut gut gut

Toxizitätspotential mittel mittel mittel

Indikationen √ √ √

Epidural (ohne Kaiserschnitt) √ √ √

Geburtshilfe (mit Kaiserschnitt) √ √ √

Spinal √ √ √

Nervenblockade √ √ √

Infiltration √ √ √

Augenchirurgie √

Schmerztherapie √ √ √

Kinder (auch unter 12 Jahren) √ √


Adjuvantien bei peripheren Nervenblockaden


Erwartete Vorteil von Adjuvanzien

�Verbesserte Erfolgsrate durch schnelleren Wirkeintritt

�Verlängerte Wirkdauer der Anästhesie und Analgesie

�Verbesserte Ausbreitung und Intensität der sensorischen Blockade

�Verminderte motorische Blockade

�Verminderte Nebenwirkungsrate


� Opioide/Tramadol� Clonidin

� Adrenalin

� Ketamin

� Dexamethason

Neostigmin/Midazolam

� Alkalinisierung


Schmerzinhibition durch exogene und endogen freigesetzte Opioide


Peripheres NeuronRückenmarkZNS

µ-Opioidrezeptor Gewebsverteilung

max. µOR(fm • mg-1)

578 ± 40


93 ± 15


25 ± 5

KeineEntzündung

Entzündung 561 ± 25 97 ± 10 83 ± 5


Vermehrte mOR-Bindungsstellen beim Entzündungsschmerz

Ligatur Ischiasnerv

Entzündung

KeineEntzündung

Peripheres Nervenende

KeineEntzündung

Entzündung

Spinalganglion

Entzündung

KeineEntzündung

Rückenmark


Opioidrezeptoren unter Entzündungsbedingungen

� Nach Auslösung einer Entzündung kommt es zu einem erhöhten axonalen Transport und somit zu einer vermehrten Dichte von Opioidrezeptoren auf den peripheren Nervenendigungen.

� Bereits vorhandene, nicht aktive Opioidrezeptoren können im Milieu der Entzündung (Azidose) Konformationsänderungen oder Veränderungen der Koppelung an die intrazelluläre Signalübertragung verursachen. Die Erregbarkeit von primär afferenten Neuronen wird über die Hemmung der Adenylatzyklase vermindert. Dies ist wesentlich ausgeprägter, wenn der neuronale intrazelluläre cAMP Spiegel wie z. B. unter Entzündungsbedingungen erhöht ist.


Opioidrezeptoren unter Entzündungsbedingungen

� Entzündung führt zu einer Zerstörung des Perineums.

� Zusätzlich kommt es unter Entzündungsbedingungen zu einer Vermehrung der Nervenendigungen sensorischer Neurone durch vermehrtes Aussprossen („sprouting“).

Rittner HL, Brack A, Stein C. Schmerz und Immunsystem: Freund oder Feind? Anaesthesist 2002; 51:351-358

Antonijevic I, Mousa SA, Schaefer M, Stein C. Perineurial defect and peripheral opioid analgesia in inflammation. J Neurosci 1995; 15:165-172

Hassan AH, Ableitner A, Stein C, Herz A. Inflammation of the rat paw enchances axonal transport of opioid receptors in the sciatic nerve and increases their density in the inflamed tissue. Neuroscience 1993; 55:185-195

Mousa ZA, Zhang Q, Sitte N, Ji R, Stein C. Beta-Endorphin-containing memory-cells and mu-opioid receptors undergo transport to peripheral inflamed tissue. N neuroimmunol 2001; 115:71-78

Selley DE, Breivogel CS, Childers SR. Modification of G protein coupled functions by low-pH tretreatment of membranes from NG108-15 cells: increase in opioid agonist efficacy by decreased inacttivation of G proteins. Mol Pharmacol 1993; 44:731-741


Akut-Schmerz

�Regionalanästhesie

Zahnmodell/allgemein


Wirksamkeit von lokal appliziertem Morphin nach bilateralen Operationen des 3. Molaren –postoperativer Schmerz

� 100 ng/ml Morphin- 0,3 ml Methyl-Cellulose Gel in Alveole, oral 50 ng

Morphin Kapsel / 0,3 ml Gel + 100 ng Morphine in Alveole/ oral Placebo

� 100 µg/ml Morphine- 0,3 ml Methyl-Cellulose Gel in Alveole, oral 500 ng

Morphin Kapsel / 0,3 ml Gel + 100 µg Morphin in Alveole/ oral Placebo

keine periphere Morphinwirkung

J. Moore et al. The efficacy of locally applied morphine in postoperative painafter bilateral third molar surgery. Br. J. Clin. Pharmac. (1994) 37: 227-230


Periphere Opioidanalgesie bei kieferchirurg. Eingriffen

�10 µg Fentanyl

�Placebo - Injektion ins peridontale Ligament

periphere Opioidwirkung

R.A. Uhle et al. Peripheral opioid analgesia in teeth with symptomaticinflamed pulps. Anesth. Prog. 1997, 44: 90-95


Analgesic effects of local morphine (1 mg) in patients with and without inflammatory tooth pain

Likar et al. 2001, J Pain Sympt Manag,

250

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20

Zeitintervall postoperativ (h)

**

*

Visuelle Analogskala (mm)

Morphin (n=14)NaCl (n=13)

Zahnschmerz bei Entzündung

Zeitintervall postoperativ (h)

0 5 10 15 20 25

Morphin (n=19)NaCl (n=16)

Elektive Zahnchirurgie


Likar R.,et al Efficacy of peripheral morphine analgesia in inflamed.non-inflamed and perineural tissue of dental surgery patients.JPSM 2001:330


� Gruppe A- Axilläre Plexusblockade mit 50 ml Mepivacain 1,5 %

+ 4 ml NaCl und 4 ml NaCl s.c.

� Gruppe B- Axilläre Plexusblockade mit 50 ml Mepivacain 1,5 %

+ 0,1 mg Fentanyl ad 4 ml NaCl und 4 ml NaCl s.c.

� Gruppe C- Axilläre Plexusblockade mit 50 ml Mepivacain 1,5 %

+ 4 ml NaCl und 0,1 mg Fentanyl ad 4 ml NaCl i.v.

Jamnig D, Kapral S, Urak G, Lehofer, Likar R, Trampitsch E, Breschan Ch.;Addition of fentanyl to mepivacaine does not affect the duration of brachialPlexus; Acute Pain 2003


Ergebnis

� Kein Unterschied im Anschlag der Plexus brachialis Blockade- A = 12,44 ± 11,91 min- B = 9,19 ± 4,90 min- C = 11,65 ± 7,00 min

� Kein Unterschied im VAS-Score und Zeitpunkt der ersten Analgetikaanforderung und postoperativem Analgetikaverbrauch

keine periphere Opioidwirkung

Jamnig D, Kapral S, Urak G, Lehofer, Likar R, Trampitsch E, Breschan Ch.;Addition of fentanyl to mepivacaine does not affect the duration of brachialPlexus; Acute Pain 2003


P.R. Picard et al. Pain 1997; 72: 309-318

Effekt intraoperativ Effekt postoperativExperimental 4 RCT 2/4 2/4 (2)

Bier Block 4 RCT 0/3 0/1 (0)

Perineural Block 3 RCT 0 0/3 (0)Brachial Plexus

3 RCT Morphin 0/3 1/3 (1)4 RCT Fentanyl 1/4 1/4 (1)1 RCT Alfentanil 1/1 1/1 (2)1 RCT Butorphanol 1/1 1/1 (1)1 RCT Buprenorphin 1/1 1/1 (1)

5 von 17 klinischen Untersuchungen in der postoperativen Schmerztherapie beschrieben signifikante Unterschiede zu Gunsten von Opioiden; kein klinischer Versuch wurde als klinisch relevant beschrieben. Versuche mit niedriger Qualität beschrieben verstärkte Effektivität mit Opioiden. Nebenwirkungen wurde keine beschrieben. Die klinischen Untersuchungen unterstützen, dass es keine Evidenz

für klin. relevante periphere Opioidanalgesie bei Akutschmerz gibt.


Tramadol

60 Patienten wurden für Unterarm- und Handchirurgie mit Plexus Brachialis Anästhesie randomisiert.Gruppe A erhielt 40 ml Mepivacain 1% mit 2 ml isotonischer KochsalzlösungGruppe B erhielt 40 ml Mepivacain 1% und 100 mg TramadolGruppe C erhielt 40 ml Mepivacain 1% mit 2 ml isotonischer Kochsalzlösung und 100 mg Tramadol i.v.

Ergebnisse:Tramadol verlängert die Dauer der axillären Plexusblockade ohne Nebenwirkungen

Kapral S, Gollmann G, Waltl B, Likar R, Sladen RN, Weinstabl C, Lehofer F. Tramadol added to mepivacaine prolongs the duration of an axillary brachial plexus blockade. Anesth Analg 1999; 88:853-6


Tramadol

Patienten erhielten 40 ml Mepivacain 1,5% plus isotonische Kochsalzlösung oder Tramadol 40 mg oder Tramadol 100 mg oder Tramadol 200 mg.

Placebo (n=17)

T40 (n=22)

T100 (n=20)

T200 (n=20)

P Value

incomplete block/n after exlusion 8/17 3/22 5/20 5/20 NS

Onset time (min) 18 + 15 9 + 4 10 + 4 9 + 8 NS

Duration sensory block 183 + 43 247 + 96 217 + 46 220 + 41 NS

Duration motor block 171 + 51 222 + 89 204 + 71 205 + 43 NS

Patients requiring analgesia n/(%) 13 (76) 15 (68) 12 (60) 6 (30) 0.02

VAS Scores (1-10) 3.5 + 2.4 2.6 + 2.1 1.9 + 2 1.3 + 1.7 0.01

Robaux S, Blunt C, Vial E, Curvillon P, Nouguier P, Dautel G, Boileau S, Girard F, Bouaziz H. Tramadol added to 1,5% Mepivacaine for axillary brachial plexus block improves postoperative analgesia dose-dependently. Anesth Analg 2004; 98:1172-7


Tramadol

Schlussfolgerung:Tramadol zusätzlich zu Mepivacain 1,5% verstärkt die Dauer der Analgesie ohne Nebenwirkungen.

Wirkung:Keine Rezeptorwirkung(Na Kanal,K Kanal,spez.Tramadolwirkung)

Robaux S, Blunt C, Vial E, Curvillon P, Nouguier P, Dautel G, Boileau S, Girard F, Bouaziz H. Tramadol added to 1,5% Mepivacaine for axillary brachial plexus block improves postoperative analgesia dose-dependently. Anesth Analg 2004; 98:1172-7


Schmerzinhibition durch exogene und

endogenfreigesetzte Opioide


Morphinwirkung verschiedene Mechanismen

� Erhöhung der Intrazellulären K+ Konzentration und Abnahme der intrazellulären Ca++ Konzentration durch Deaktivierung der Ca –Kanäle Hyperpolarisierung und Abnahme der Erregbarkeit in sensorischen Nervenendigungen

� Opiode inhibieren die Ca – abhängige Freisetzung von exzitatorischen proinflammatorischen Substanzen (Substanz P) in der Peripherie als auch zentral

� Opioide haben antiinflammatorische Wirkung durch die Beeinflussung von Leukozyten, Inhibitation der Bradykininformation , Inhibitation der Plasmaextravasation


Periphere Opioidwirkungen bei chronischen Entzündungen

� Opioide lokal antientzündliche Wirkungen Opioidrezeptoren auf verschiedenen Immunzellen. Aktivierung verhindert Sekretion von Entzündungsmediatoren (z. TNFa)

� Endorphin freigesetzt aus Immunzellen

� Endorphinhaltige Zellen wandern in entzündliches Gewebe –endogene Opioidanalgesie gesteuert durch Adhäsionsmoleküle

Machelska H., Stein C. Pain control by Immune derived opioids. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2000) 27: 533 – 536

Rittner L.H, Brack A, Machelska H., Mousa S.A., Bauer M., Schäfer M.,Stein C. Opiod peptide –expressing Leucocytes. Anesthesiology (2001) 95: 500 - 8


i.a. Morphindosis [mg]

0

40

80

120

160

0 1 2 4

AUC

P< 0,05 linear Regression

Zeit nach i.a. Morphin-Injektion [h]

0

10

20

30

40

0 5 10 15 20 25

VAS[mm]

P < 0,05 RM-ANOVA

NaCl1 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin

Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig die postoperative Schmerzintensität

Likar et al. 1999, BJA 83:241-244


25

Kumulative Dosisvon Piritramid [mg]

0 5 10 15 200

10

20

30

40P < 0,05 RM-ANOVANaCl

1 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin

Zeit nach i.a. Morphin-Injektion [h]

0

40

80

120

160

0 1 2 4

AUC

P < 0,05 linear Regression

i.a. Morphindosis [mg]

Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig den postoperativen Verbrauch von Piritramid (PCA)

Likar et al. 1999, BJA 83:241-244


Postoperative Schmerztherapie nach Arthroskopie (Schulter, Knie)

� 4 -5 mg Morphin und LA� Bupivacain 10 – 20 ml 0,25 % oder� Ropivacain 10 – 20 ml 0,2 %

� gute Wirksamkeit

� klinisch keine Nebenwirkungen

� kostengünstig


� Opioide/Tramadol

� Clonidin/Dexmedetomidin� Adrenalin

� Ketamin

� Dexamethason


� Alkalinisierung


Clonidin� A2 Rezeptoragonist ( - enge Nachbarschaft zu

Opioidrezeptoren)� Imidazolderivat� lipophil� Epiduraler Verteilungsvorgang ähnlich wie

lipophiles Opioid� Clonidin hemmt präsynaptische Freisetzung

excitatorischer Transmitter wie Substanz P und Glutamat

� Postsynaptisch führt Clonidin zu einer Hyperpolarisation der WDR - Neurone

� Antagonist Yohimbin


Clonidin� Nebenwirkungen

– Spinal: Hypotension durch Hemmung sympathischer Efferenzen

– motorische Aktivität der motorischen Vorderhornzelle durch Hyperpolarisation vermindert

– Verlängerte Blockadedauer (durch direkte Leitungsblockade, oder vasokonstriktorische Einflüsse)

Hutschala D, Mascher H, Schmetterer L,, Klimscha W, Fleck T, Eichler HG, Tschernko EM. Clonidine added to bupivacaine enhances and prolongs analgesia after brachial plexus block via a local mechanism in healthy volunteers. Eur J Anaesthesiol 2004; 21(3):198-204


Clonidin� Nebenwirkungen

– Systemisch: Hypotonie, Bradykardie Dämpfung des zentralen Sympathikus (a2 Adrenozeptor in der medulla oblongata)

– Senkung der Nebennierenaktivität

– Sedierung ab 2 µg / kg KG (Beeinflussung Hirnstammaktivität)

– Atmung: Rechtsverschiebung der hyperkapnischen Atem - Antwortkurve

Adnan T, Elif AA, Ayse K, Gulnaz A. Clonidine as an adjuvant for lidocaine in axillary brachial plexus block in patients with chronic renal failure. Acta Anesth Scand 2005; 49(4):563-8


Clonidin regionalVerabreichung Dosierung Autor

Regional

Plexus axillaris 0,5 µg/kg + Mepivacain 1 Bartholomée 1991

2 µg/kg KG + Bupivacain 0,25% Hutschala 2003

100 µg + Mepivacain 1,5% Schorn 2005

150 µg + Bupivacain 0,5% und Levolupivacain 0,5%

Duma 2005

300 µg + Lidocain 1% Bernard 1997

Femoralisblock 150 µg + Bupivacain 0,35% Goldfarb 1989a

150 µg + Lidocain 0,75% Goldfarb 1989b

Plexus supraclavicularis 150 µg + Bupivacain 0,25% Eledjam 1991

Plexus ischiadicus/ femoralis

Scalenusblockade

1 µg/kg + Ropivacain 0,75%

150 µg + Ropivacain 0,2%

Casati 2000

Iskandar 2003


AdjuvanzienClonidin

Führt zu einer Verlängerung der sensorischen und motorischen Blockade.

Führt zu einer signifikanten Verlängerung der postoperativen Analgesie

Büttner J, Ott B, Klose R. Der Einfluss von Clonidinzusatz zu Mepivacain: axilläre Plexus brachialis Blockade. Anaesthesist 1992; 41:548-54

Casati A, Magistris L, Fanelli G, et al. Small-dose clonidine prolongs postoperative analgesia after sciatic-femoral nerve block with 0,75% ropivacaine for foot surgery. Anesth Analg 2000; 91:388-92

Adnan T, Elif AA, Ayse K, Gulnaz A. Clonidine as an adjuvant for lidocaine in axillary brachial plexus block in patients with chronic renal failure. Acta Anesth Scand 2005; 49(4):563-8

McCartney CJL, Duggan E, Apatu E. Should we add clonidine to local anesthetic for peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. Reg Anest Pain Med. 2007; 32(4):330-338

Die optimale Dosierung liegt bei 0,5 – 1 µg Clonidin/kg KG als Zusatz zum Lokalanästhetikum.Bernard JM, Macaire P. Dose-range effects of clonidine added to lidocaine for brachial plexus block. Anaesthesiology 1997; 87:277-84

Singelyn FJ, Gouverneur JM, Robert A. A minimum dose of clonidine added to mepivacaine prolongs the duration of anaesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block. Anesth Analg 1996; 83:1046-50

Brummett CM, Wagner DS. The use of alpha-2 agonists in peripheral nerve blocks: review of the history of clonidine and a look at a possible future for dexmedetomidine. Seminars in Anesthesia, Perioperative Medicine and Pain 2006; 25:84-92


Adjuvanzien

Clonidin

Höhere Dosierungen sind von systemischen Nebenwirkungen wie Sedierung, Hypotension und Bradycardie begleitet.

Büttner J, Ott B, Klose R. Der Einfluss von Clonidinzusatz zu Mepivacain: axilläre Plexus brachialis Blockade. Anaesthesist 1992; 41:548-54

Hutschala D, Mascher H, Schmetterer L,, Klimscha W, Fleck T, Eichler HG, Tschernko EM. Clonidine added to bupivacaine enhances and prolongs analgesia after brachial plexus block via a local mechanism in healthy volunteers. Eur J Anaesthesiol 2004; 21(3):198-204

Brummett CM, Wagner DS. The use of alpha-2 agonists in peripheral nerve blocks: review of the history of clonidine and a look at a possible future for dexmedetomidine. Seminars in Anesthesia, Perioperative Medicine and Pain 2006; 25:84-92

McCartney CJL, Duggan E, Apatu E. Should we add clonidine to local anesthetic for peripheral nerve blockade? A qualitative systematic review of the literature. Reg Anest Pain Med. 2007; 32(4):330-338


Alpha2-Agonisten: Clonidin� periphere analgetische Eigenschaften über periphere

alpha2-Rezeptoren

� Wirkungsverlängerung oder Verbesserung abhängig vom gewählten Lokalanästhetikum

� intraartikuläre Dosis: 150 µg

� Dosis für Plexusblockaden: 0,5 - 1 µg/kg KG� spinal: < 50 µg

� epidural: 60 – 75 µg (0,75 µg/kg KG)Buerkle H, Br J Anaesth. 1999 Sep; 83(3):436-41

Buerkle H et al. Euro J Anesth. 2000

Eisenach et al. Anesthesiology 1996

Erlacher W et al. Can J Anaesth 2001; 48:522-525

Gentili M et al. Reg Anesth Pain Med 2001; 26:342-347

De Kock M et al. Anesthesiology 2001; 94:574-578

Roleants F. Cur Opin Anaesthesiol 2006; 19:233-237


Dexmedetomidin

Alpha-2-Agonisten

Dexmedetomidin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Alpha-2-Agonisten mit sedierenden, schmerzlindernden und muskelentspannenden Eigenschaften.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören ein tiefer oder hoher Blutdruck, ein langsamer Puls, tiefer oder hoher Blutzucker, Unruhe, myokardiale Ischämie, Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit.


Results:There was a statistically significant shorter time to onset of sensory blockade (13.2 vs 19.4 min, P=0.003), longer duration of sensory block (179.4 vs 122.7 min, P=0.002), shorter onset time to achieve motor block (15.3 vs 22.2 min, P=0.003), longer duration of motor block (155.5 vs 105.7 min, P=0.002), lower VRS pain scores, prolonged analgesia (403 vs 233 min, P=0.002), and lower morphine rescue requirements for 48 h after surgery (4.9 (0–8.0) vs 13.6 mg (4.0–16.0) mg, P=0.005). All patients recovered without evidence of sensory or motor deficit.

Conclusion:Adding dexmedetomidine 0.75µg/kg to bupivacaine during the placement of an ICB provides: (1) enhancement of onset of sensory and motor blockade, (2) prolonged duration of analgesia, (3) increases duration of sensory and motor block, (4) yields lower VRS pain scores, and (5) reduces supplemental opioid requirements.

Ammar SA, Mahmoud KM Ultrasound-guided single injection infraclavicular brachial plexus block using bupivacaine alone or combined with dexmedetomidine for pain control in upper limb surgery: A prospective randomized controlled trial Saudi J Anaesth.2012 Apr-Jun; 6(2):109-114


The effect of dexmedetomidine on nerve blockade parameters and other vitals during peri-op and recovery periodwhen administered as adjuvant

Bajwa SJ, Kulshrestha A Dexmedetomidine: An Adjuvant Making Large Inroads into Clinical Practice Annals of Medical and Health Sciences Research | Oct-Dec 2013 | Vol 3 | Issue 4


Abdallah FW, Brull R. Facilitatory effects of perineural dexmedetomidine on neuraxial and peripheral nerve block: a

systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia 110 (6): 915–25 (2013)


Editor’s key points

• Dexmedetomidine has been used to prolong the duration of local anaesthetics

(LAs).

• In this meta-analysis, nine randomized controlled trials on perineural

dexmedetomidine in neuraxial and peripheral nerve blocks were selected.

• Dexmedetomidine prolonged block duration.

• More studies are required to establish the safety of using dexmedetomidine

as a perineural adjunct to LAs.

Abdallah FW, Brull R. Facilitatory effects of perineural dexmedetomidine on neuraxial and peripheral nerve block: a

systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia 110 (6): 915–25 (2013)



� Clonidin

� Adrenalin� Ketamin

� Dexamethason


� Alkalinisierung


Adrenalin

� Koanalgetisch wirksam über alpha2-Rezeptoren

� reduziert LA Verbrauch und Opioid Supplementierung

� verbessert Analgesiedauer und Wirkung

� bislang beste Dosis 2 µg/ml

Collins JG, Kitahata LM, Matsumoto M, et al. Anesthesiology 1984; 60:269-275

Curatolo M. Anesth Analg 2002; 94:1381-1383

Kokki H, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:647-653

Cederholm I, et al. Acta Anaesthesiol Scand 1994; 38:322-327

Lee BB, et al. Anesth analg 2002; 95:1402-1407

Leonard SA, et al. Int J Obstet Anesth 2002

Kihara S et al. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:529-533


AdrenalinAdrenalin verzögert die Absorption und verlängert und verstärkt die Dauer und die Intensität der Wirksamkeit der meisten Lokalanästhetika.

Der Effekt ist bedingt durch Vasokonstriktion und eine Abnahme des Blutflusses. Daraus resultiert eine niedrige Lokalanästhetika –Clearance in Bezug auf den Injektionsort.

Adrenalin limitiert die systemische Toxizität, indem die Zeit bis zur Spitzenkonzentration und die Spitzenplasmakonzentration von Lokalanästhetika verringert wird.Die Wirksamkeit wurde in alpha2-Rezeptoren nachgewiesen.

Niemi G. Anvantages and disadvantages of adrenaline in regional anaesthesia. Best practice and research. Clinical Anaesthesiology 2005; 19(2):229-245

Gaumann DM, Brunet PC, Jirounek P. Clonidine enchances the effects of lidocaine on c-fiberaction potential. Anesth Analg 1992; 74:719-725

Sinnott CJ,, Cogswell III LP, Johnson A. ON the mechanism by which epinephrine potentiates lidocaine´s peripheral nerve block. Anesthesiology 2003; 98:187-188


Adrenalin

Ein weiterer Wirkmechanismus von Adrenalin ist:

� Adrenorezeptoren können Kalziumkanäle modifizieren in Axonen auf den peripheren Neven und potenzieren damit die Blockadewirkung von Natriumkanal Inhibitoren (z. B. Lokalanästhetika).

Niemi G. Anvantages and disadvantages of adrenaline in regional anaesthesia. Best practice and research. Clinical Anaesthesiology 2005; 19(2):229-245

Gaumann DM, Brunet PC, Jirounek P. Clonidine enchances the effects of lidocaine on c-fiberaction potential. Anesth Analg 1992; 74:719-725



� Clonidin

� Adrenalin

� Ketamin� Dexamethason


� Alkalinisierung


Ketamin� Blockierung in nicht-kompetitiver Weise von

N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren.

� tonische Blockierung von spannungsabhängigen Natriumkanälen

� die Blockade von Azetylcholinrezeptoren

� Wirkung auf µ-Opiatrezeptoren

� Hemmung des Noradrenalin-Uptake aus dem synaptischen Spalt

Kress HG. Anaesthesist 1997


60 Patienten mit brachialer Plexusblockade bei chirurgischen Eingriffen an Unterarm oder Hand wurden zu drei Gruppen randomisiert:

Gruppe P erhielt Ropivacain 30 ml 0,5%igGruppe K erhielt Ropivacain 30 ml 0,5%ig und 30 mg KetaminGruppe C erhielt Ropivacain 30 ml 0,5%ig und 30 mg Ketamin i.v.

Ergebnisse:Die Anschlagzeit und die Dauer der sensorischen oder motorischen Blockade waren in allen Gruppen ähnlich. Nebenwirkungen traten in 54% der Gruppe K und in 94% der Gruppe C auf.

Schlussfolgerung:30 mg Ketamin verbesserte das Eintreten und die Dauer der sensorischen oder motorischen Blockade nicht, sondern verursachte eine relativ hohe Inzidenz von psychomimetischen Nebenwirkungen.

Lee IO, Kim WK, Kong MH, Lee MK, Kim NS, Choi YS, Lim SH. No enchancement of sensory and motor blockade by ketamine added to ropivacaine interscalene brachial plexus blockade. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46(7):821-6



� Clonidin

� Adrenalin

� Ketamin

� Dexamethason


� Alkalinisierung


60 Patienten mit Operationen im Bereich des Unterarms und der Hand unter axillärer Plexusblockade wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten je 34 ml Lidocain 1,5% mit 2 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 34 ml Lidocain 1,5% mit 2 ml Dexamethason 8 mg

Ergebnisse:Die Dauer der sensorischen und motorischen Blockade war in der Dexamethason –Gruppe signifikant länger. Die Dauer der sensorischen Blockade betrug in der Kontrollgruppe 98 + 33 Minuten, in der Dexamethason – Gruppe 242 + 76 Minuten. Die Dauer der motorischen Blockade betrug in der Kontrollgruppe 130 + 31 Minuten, in der Dexamethason – Gruppe 310 + 81 Minuten.

Schlussfolgerung:Dexamethason verursacht eine Verlängerung der sensorischen und motorischen Blockaden. Der Mechanismus der Analgesie ist nicht komplett bekannt, vermuteter Effekt durch antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung.

Movafeth A, Razazian M, Hajimaohamadi F, Meysamie A. Dexamethasone added to lidocaine prolongs axillary brachial plexus blockade. Anesth Analg 2006; 102:263-7

Taguchi NH, Shingu K, Okuda H, Matsumoto H. Analgesia for pelvic and perineal cancer pain by intrathekal steroid injection. Acta Anesth Scand 2002; 46:190-3

Devor PD, Gorvin-Lippmann R, Raber P. Corticosteroids suppress etopic neural discharge originating in experimental neuromas. Pain 1985; 22:127-37


AdjuvanzienNeostigmin:

Neostigmin hemmt den Abbau von Acetylcholin, Stimulation und Produktion von Nitrooxid und wirkt auf nikotinerge Rezeptoren.

Neostigmin wirkt günstig auf postoperative Analgesie, führt aber zu keiner Beschleunigung der Blockade.

Bone HC, Van Aken H, Brooke M, et al. Enchancement of axillary brachial plexus block anaesthesia by coadministration of neostigmine. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:405-10

Van Elstraete AC, Pastureau F, Lebrun T, Mehdaoui H. Neostigmine added to lidocaine axillary plexus block for postoperative analgesia. Eur J Anaesthesiol 2001; 18(4):257-60


Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie40 Patienten, ASA I – II mit Operationen der oberen Extremitäten mit supraclaviculärer brachialer Plexusblockade wurden in zwei Gruppen randomisiert:Gruppe B erhielt 30 ml 0,5%iges BupivacainGruppe BM erhielt 30 ml 0,5%iges Bupivacain und 50 µg/kg KG Midazolam

Ergebnisse:Der Eintritt der sensorischen und motorischen Blockade war signifikant schneller in der Gruppe BM. Die Schmerzscores waren in der Gruppe B in den ersten Stunden postoperativ signifikant geringer als in Gruppe B. Bezüglich Hämodynamik und Sedationsscore war postoperativ kein Unterschied feststellbar.

Schlussfolgerung:Midazolam 50 µg/kg KG in Kombination mit 30 ml Bupivacain bewirkt ein schnelleres Eintreten der sensorischen und motorischen Blockade und verbessert die postoperative Analgesie bei Patienten mit brachialer Plexusblockade.

Wirkmechanismus:Midazolam wirkt über GABA-A Rezeptoren. GABA Rezeptoren wurden auch an peripheren Nerven gefunden.

Jarbo K, Kumar Batra Y, Panda NB. Brachial plexus block with midazolam and bupivacaine improves analgesia. Can J Anesth 2005; 52(8):822-826Brown DA, Marsh S. Axonal GABA-receptors in mammalian peripheral nerve trunks. Brain Res 1978; 156:187-91Bhisitkul RB, Villa JE, Kocsis JD. Axonal GABA receptors are selectively present on normal and regenerated sensory fibers in rat peripheral nerves. Exp Brain Res 1987; 66:659-63



� Clonidin

� Adrenalin

� Ketamin

� Dexamethason

� Neostigmin/Midazolam

� Alkalinisierung


Alkalinisierung des Lokalanästhetikums

Folgendes Mischverhältnis ist gut erprobt:

� 10 ml 1%iges oder 1,5%iges Mepivacain plus 1 ml 8,4%iges Natriumcarbonat (NaHCO3).

Büttner J, Klose R. Alkaliniserung von Mepivacain zur axillären Katheterplexusanästhesie. Ret Anesth 1991; 14:17-24


Alkalinisierung des Lokalanästhetikums

Eine Alkalinisierung des Lokalanästhetikums bewirkt eine rasche Anschlagzeit bei peripheren Blockaden.

Büttner J, Klose R. Alkaliniserung von Mepivacain zur axillären Katheterplexusanästhesie. Ret Anesth 1991; 14:17-24

Capogna G, Cellano D, Laudano D. Alkalinization of local anesthetics. Which block, which local anesthetic? Reg Anesth 1995; 20:369-77

Quinlan JJ, Oleksey K, Murphy FL. Alkalinization of mepivacaine for axillary block. Anesth Analg 1992; 74:371-4

Tetzlaff JE, Yoon HJ, Brems J, et al. Alkalinization of mepivacaine accelerates onset of interscalene block for shoulder surgery. Reg Anesth 1990; 15:242-4

Tetzlaff JE, Yoon HJ,, Brems J, et al. Alkalinization of mepivacaine improves the quality of motor block associated with interscalene brachial plexus anesthesia for shoulder surgery. Reg Anesth 1995; 20:128-32


Warum Adjuvanzien?

�weil es kein ideales Lokalanästhetikum gibt

�weil die systemischen Nebenwirkungen der Lokalanästhetika reduziert werden

�weil verbesserte Schmerzausschaltung aus der Blockade vieler Rezeptoren resultiert

�weil Lokalanästhetika periphere oder zentrale neuronale Sensibilisierung nicht hemmen


Schlussfolgerungperiphere Opioidwirkung:je peripherer die Nervenendigungen und desto ausgeprägter die Entzündung, findet man eine verbesserte Analgesie bei peripherer Opioid – Applikation.

Tramadol verlängert die Dauer der Plexusblockade.

Clonidin führt zu einer Verlängerung der sensorischen und motorischen Blockade.

Neostigmin wirkt günstig auf postoperative Analgesie.

Dexamethason verursacht eine Verlängerung der sensorischen und motorischen Blockade.

Midazolam bewirkt ein schnelleres Eintreten der sensorischen und motorischen Blockade.


Schlussfolgerung

Es gibt Adjuvanzien, die das Eintreten der sensorischen und motorischen Blockade beschleunigen und sowohl die Dauer verlängern als auch den postoperativen Schmerzmittelverbrauch verringern.

Brauchen wir sie wirklich?

Gibt es eine klinische Relevanz außerhalb der Studienlage?


Adjuvantien bei zentralen Nervenblockaden


Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorgänge nach der

rückenmarksnahen Opiatgabe

Morphin Fentanyl Sufentanil

Lipidlöslichkeit 1,4 813 1778

pKa 7,9 8,4 8,0

Rezeptoraffinität mittel hoch sehr hoch

Rezeptoreffektivität mittel hoch sehr hoch

Dissoziation vom Rezeptor

langsam rasch mittel

Mittlere epidurale Dosis 3 mg 0,1 mg 30 µg

Dauer d. Analgesie 8 – 12 h 2 – 3 - 4 h 3 – 4 h


Analgetische Potenzen im Vergleich

sehr stark Sufentanil

Fentanyl

Buprenorphin (Temgesic)

1000

100-300

10-50

stark Methadon

Morphin

Piritramid

1,5

1

0,7

schwach Pentazocin

Codein

Pethidin (Dolantin)

0,3

0,2

0,1

sehr schwach Tramadol (Tramal) 0,05-0,07


Epidurale Dosiseinsparung von Opiaten in Relation zur s.c.- Injektion

Sufentanil

1

100

10

10 100 1000

Morphin

Meperidin

Fentanyl

Lipidlöslichkeit (Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizient)

Ve

rhä

ltn

is d

er

sub

ku

tan

en

zu

r e

pid

ura

len

ED

50

zur

An

alg

esi

e


Analgetische Potenz

Opiat Potenzrelation (epidurale vs. subkutane Gabe)

Relative analgetische Potenz (epidurale PCA vs. Intravenöse PCA)

Wirkungsdauer (Stunden)

Morphin

Fentanyl

Sufentanil

10

1-2

1-1,5

9

3

1,3

8-12

2-3 (4)

3-4


Unterschiedliche Wirkung von Morphin und anderer Opiate (epidural)

0

10

20

30

40

50

60

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Morphin

Pethidin

MethadonButophanol

DiamorphinFentanyl

SufentanilLofentanil

Lipidlöslichkeit (Partitionskoeffizient)

An

alg

esi

e (

min

)

Maximum der analgetischen Wirkung nach der epiduralen Injektion von Opiaten mit unterschiedlicher Lipidlöslichkeit. Rawal 1990


Epidurale Verabreichung

Opiat Dosis Besonderheiten

Morphin

Bolus

Infusion*

2-3 (4) mg

0,2 mg/h

(bis 0,4 mg/h

Wirkdauer etwa 8-16 h (die minimal effektive Dosis ist 2 mg; günstig ist die Zugabe von 10 ml Bupivacain 0,125% oder 0,25%);

Vorsicht Morphininjektion bei hochthorakalem Katheter

Balancierte Analgesie mit Bupivacain ist zu empfehlen




Fentanyl

Bolus

Infusion*

0,05-0,1 mg

25-50 µg/h

(0,4-0,7 µg/kg/h)

Wirkungsdauer etwa 3 h

Balancierte Analgesie mit Bupivacain ist zu empfehlen




Sufentanil

Bolus (geburtshilfliche Analgesie:

von 30 µg Sufentanil)

Infusion*

25-50 µg

10 µg + 10 ml Bupivacain 0,125%

10-20 µg/h

(0,1-0,3 µg/kg/h)

Wirkungsdauer etwa 3 (4) h

bis zu einer Maximaldosis

Balancierte Analgesie mit

Bupivacain ist zu empfehlen

Buprenorphin

Bolus 0,3 mg Wirkungsdauer 4-10 h


Vergleich äquianalgetische Dosierung (in mg) von Morphin Fentanyl und Sufentanil

systemisch epidural Intrathekal

Morphin

Analgesiedauer (Stunden)

10

4 - 6

2

8 - 12

0,05 – 0,1

12 - 24

Fentanyl


0,1

1 - 2

0,05 – 0,1

2 – 3 (4)

0,01 – 0,025

2 – 3 (4)

Sufentanil


0,02

1 - 2

0,02 – 0,05

3 - 4

0,005 – 0,0075

3 - 4

Ferrante et al. 1993; Zenz et al 1994, Chrubasik 1993


Clonidin epiduralVerabreichung Dosierung Autor

Epidural

Infusion

Infusion

Infusion

Bolus

Bolus

Bolus

PCA

PCA

4 µg/kg initial, dann

2 µg/kg/h

25-50 µg/h, auch mit

Morphin (0,1 mg/h)

Ca. 20 µg/h mit

Morphin (0,25 mg/h)

8 µg/kg

4 µg/kg + 2 mg

Morphin

3 µg/kg + 50 µg/kg

Morphin

8 µg/kg initial, dann

Bolus von 30 µg

(Sperrzeit 15 min)

30 µg/Bolus (Sperrzeit

5 min)

de Kock 1992,

de Kock 1993

Carabine 1992

Motsch 1990

Rockemann 1994, 1995

Rockemann 1995

Anzai 1995

Bernard 1995

Sümpelmann 1996


� Topische Anwendung- EMLA-Pflaster (eutektische Mischung aus Lidocain und Prilocain)- Lidoderm (lidocain patch 5%)

� Intravenöse Lokalanästhesie- Lidocain, Prilocain

� Infiltrationsanästhesie- Lidocain, Prilocain, Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

� LeitungsanästhesieMittlere Blockadedauer (2-3 Stunden)- Lidocain, Mepivacain, PrilocainLängere Blockadedauer (bis zu 10 Stunden)- Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

� Epiduralanästhesie- Lidocain, Mepivacain, Bupivacain, Ropivacain, Levobupivacain

� Spinalanästhesie- Lidocain, Mepivacain, Bupivacain, Levobupivacain


VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

Lokalanästhetika und Adjuvantien -...

Documents

Transcript of Lokalanästhetika und Adjuvantien -...