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Lymphomes post transplantation

Sophie Caillard

Service de Néphrologie et Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Inserm UMR_S1109

Introduction

� LPT: 2ème néoplasie après les cancers cutanés

� Risque majoré par rapport à la population générale

� FDR: IS et EBV

� Présentation clinique protéiforme

� Classification histologique difficile (OMS)

� Pronostic réservé

� Traitement encore mal codifié

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Particularités des LPT

� Physiopathologie spécifique: IS, virus, stimulation

antigénique chronique

� Prédominance des lymphomes B : 90% (vs. 65%)

� Localisation extra-ganglionnaire: 70 % des cas (vs. 30%)

� Atteinte fréquente du SNC : 10 à 30 % (vs. 1 %)

� Atteinte du greffon: rein, foie, poumon ++ (20 à 60 %

selon l’organe)

� Traitement: baisse IS, anti-viraux, transplantectomie

� Risque de rejet et perte du greffon

Incidence

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Incidence selon l’organe greffé

Opelz, AJT 2004

RRx239

RRx28

RRx30RRx35

RRx13

RRx59

Incidence selon l’âge

Opelz, AJT 2004

RR=260

RR=114RR=39

RR=14

RR=8

RR=8

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Registre Français des LPTIncidence

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

années après greffe

Taux

d'in

cide

nce

(%P

A)

Incidence cumulée

• 0,38% à 1 an• 0,68% à 3 ans• 1% à 5 ans • 2,1% à 10 ans

Caillard et al, AJT 2012

Registre Français des LPTIncidence

Incidence par année post greffe

Caillard et al, AJT, 2012

0,386

0,2990,272 0,285

0,260,224

0,205 0,21

0,2820,248

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10années après greffe

Taux

d'in

cide

nce

(%P

A)

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Facteurs de risque

Facteurs de risqueRôle de l’EBV

� Mise en évidence du virus par Epstein dans un lymphome de Burkitt en 1964

� 70 % des LPT sont EBV positifs→ physiopathologie spécifique Morscio AJT 2013

� Groupe à risque = Pts séronégatifs

� 8% dans la population générale

� Enfants +++

� LPT après primo-infection 11,5 % vs 3,6 % après réactivation

� Données du Registre Français (adultes)

� 50 patients (13%) EBV négatifs

� 29 MM EBV →→→→ RR x 8

� 66% de patients virémiques

� 69% de tumeurs EBV+

Ho J Infect Dis 1985

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Facteurs de risqueRôle de l’immunosuppression

� Induction� ATG, OKT3 ++� AntiRIL2 non associés à un surrisque

� Anti-calcineurines +

� Anti-métabolites ?

� Inhibiteurs de mtor: in vitro ≠ in vivo

� Belatacept contre-indiqué en cas de R EBV négatif

→ Rôle +++ de la charge immunosuppressive

Corticoides AntiRIL2MMF

AzathioprineInhibiteurs mTor

ACN OKT3ATGBelatacept

Surveillance et Présentation clinique

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� Intérêt diagnostique modeste, pas de

standardisation ni de seuil

� Intérêt chez l‘enfant, réduction IS si PCR

élevée Kumar Clin Transplant 2017

� Intérêt de l‘évolution de la charge virale (> 0,5

log) Gulley Clin Microb Rev 2010

� Intérêt si charge virale très élevée (> 5-6 log)

� Pic CV à 5,1 log= 33% Sen, 95% de Spé Cho Am J Clin Pathol 2014

� Pic CV à 4,8 log = RR x 2 Colombini Pediatr Nephrol 2017

Détection précoce des LPTMesure de la charge virale EBV

Preiksaitis AJT 2009

� Standard OMS 2013

Lee AJT 2005

Holman, Clin Transplant 2012

3% > 5 log37% LPT

Recommandations pour le suivi des patients

� Monitoring� Monitoring universel non recommandé chez les receveurs

d’organes solides (C-III)

� D+/R- (A-II): PCR tous 2 à 4 semaines pendant 3 mois puis tous les mois jusqu’à 6 mois puis /3 mois jusqu’à 1 an (C-III)

� En l’absence de séroconversion à M12, poursuivre le suivi/ 3 à 6 mois jusqu’à 2-3 ans post greffe

� Si augmentation de la charge virale� documenter la réponse anti-virale (sérologie, CD8 si possible)

� LDH (fq mais peu spécifique)

� EP et IEP

� PET scan

� Diminution de l’IS ± Rituximab

� Surveillance rapprochée

San Juan Clin Microbiol Infect 2014Dharnidharka, AJT 2017

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Clinique: polymorphe

� Signes généraux, adénopathies

� Formes « aiguës » rares (1%) : syndrome MNI-like

� Souvent extra ganglionnaires

� Atteinte fréquente du greffon

� 70 % en transplantation intestinale (Abu-Elmagd 2009)

� 50 à 70 % en transplantation pulmonaire (Reams 2003)

� 15 à 30 % en transplantation hépatique (Kremers 2006)

� 15 à 20 % en transplantation rénale (Opelz 2004, Bakker 2005)

� Altération de la fonction du greffon

� Insuffisance rénale

� Cholestase

� Infiltrat pulmonaire ++

� Localisation fréquente du SNC (vs. 1% dans la population gale)

� Localisation digestive ++

Classification des LPT

� Hyperplasie lymphoïde

� Lymphomes folliculaires (OMS 2017)

� Proliférations polymorphiques (en baisse)

� Proliférations monomorphiques: LNH, Hodgkin,

myélome, LT (en hausse)

Tsai Am J Hematol 2018

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CliniqueRegistre français des lymphomes500 cas après transplantation rénale

31

44

67

59 62

120

69

CUT.AUTRES

ORL

ND

PULM.

GG 13%

O. HEM. 11% GREFFON 12%

DIGESTIFS 25%

CEREBRAUX 14%

21

Chez l’enfantSignes généraux++ (50%)Atteinte du greffonPlus de formes ORL: amygdalesPlus de formes ganglionnairesPeu de localisations cérébrales

Schober Transplantation 2013Caillard et al, AJT 2012

58% localisation unique42% disséminés

LPT du greffon rénal

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LPT du greffon rénal

months

140120100806040200-20C

um S

urvi

val

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

P=0.03

greffon

� Nombre moyen de MM HLA-B plus élevé : 1,53 vs. 1,32 (p = 0,024)

� Délai plus précoce: 53% de LPT dans la 1e année (vs. 9%), délai moyen de

33 ± 46 vs. 102 ± 70 mois, p<0,0001

� Insuffisance rénale au diagnostic fq: 208 ± 114 vs 159 ± 91 µmol/l, p=0,0001

� Site unique dans 71% vs. 58%, p=0,03

� Plus souvent EBV + : 83% vs 66 %, p=0,03

� LPT polymorphes : 38 % vs. 26%, p=0,07

� LPT originaires du donneur (63 %)

� Ttt: baisse IS, rituximab, transplantectomie (30%)

� Pronostic plus favorable: 67% à 5 ans, 61% à 10 ans

LPT cérébraux

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Lymphomes cérébraux

� Plus de femmes: 39 F vs 31 H (ratio 0,8 vs. 2)

� Plus de missmatch EBV (5 vs 10%, p=0,0001)

� Plus de patients traités par MMF (74 vs 33%,

p=0.0001). Crane Oncotarget 2016

� Délai plus court : 80 ± 82 vs. 95 ± 70 mois,

p=0,08 mais pas plus de LPT précoces

� Plus de localisation unique (91 vs 54%, p<0.0001)

� Tumeurs plus souvent EBV positives (77 vs 45%,

p=0,0001) et CD20 positives

� 1 seul lymphome T (p=0,07)

� Moins de traitement par rituximab

� Plus de radiothérapie

� Moins bonne survie

14121086420-2

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

RX

14121086420-2

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

ARAC + MTX

NS

P=0.1

CNS

14121086420-2

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

P=0.002

Survie et facteurs pronostiques

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Survie patients

• 1 an: 68%• 3 ans: 58%• 5 ans : 53%• 10 ans: 45%

• Médiane: 6,6 ans

Registre français des LPTSurvie des patients

Nb patients 304 231 156 110 59

Années après diagnostic1086420

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Caillard et al, AJT 2012

Prise en charge

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Traitement « préventif »

� Patients à risque

� EBV -

� Traitement anti-rejet puissant

� Propositions

� Sélectionner si possible un greffon EBV-, difficile en pratique (Swisstransplant, UNOS pédiatrie)

� Vaccination anti EBV ?

� Pas d’induction ou antiRIL2

� Anti viraux ?

� RTX ?

Sokal JID 2007Hocker Transplant Int 2012

Attendre un donneur EBV- si R- ?

Hosseini Moghaddam Transplant Int Dis 2016

• 25 D+/R- et 8 D-/R- (15-69 ans)• Même incidence de séroconversion (64 vs 50%) et de virémie EBV (40 vs 25%)• Même incidence de LPT (8% vs 12,5%)

PTLD

Séroconversion

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Traitement préventif: anti-viraux

� Etude multicentrique cas-contrôle 100 vs. 375 patients

� LPT précoces ++ (2/3)

� Baisse du risque de LPT chez les patients sous acyclovir OR=0,61 (NS)

� Baisse du risque de LPT chez les patients sous ganciclovir OR=0,47 (0,25-0,87)

� En multivarié: acyclovir NS, ganciclovir OR=0,17 (0,05-0,56)

Ville Transplant Int 2018Funch, AJT 2005

LPT> 1 an

AlDabbagh, AJT 2016

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Traitement curatif : réduction IS

� Restauration de l’immunité anti-virale

� Difficile dans les greffes d’organes vitaux : 28% DCD de rejet en TX

cardiaque après baisse IS post-LPT Aull, Transplantation 2004

� Registre français: greffons tolérés malgré arrêt complet IS (rôle de

l ’IL10 virale), meilleure survie des patients si baisse IS

� Modalités variables, absence de consensus

� Baisse de 50% ou arrêt ACN

� Baisse ou arrêt MMF

� Maintien ou ↑ corticothérapie

� Série américaine, réduction IS seule chez 67 patients Reshef AJT 2011

� 45% réponses (37% RC)

� Mais 27% rechutes et 32% RA

� à réserver aux patients avec peu de FDR de progression

TraitementRituximab

� Bonne tolérance, risque de perforation dans les lymphomes digestifs

� Proliférations polyclonales ou oligoclonales

� Étude prospective française (multi-organes): seulement 45 %

réponse, survie à 2 ans < 30% Choquet, Blood 2006

� Intérêt de poursuivre les cures: 4 cures à 1 sem d’intervalle, si RC

(OFS 77% et OS 91%) poursuivre 4 cures à 3 sem d’intervalle (PTLD-1,

Trappe Lancet Oncol 2012)

� Association avec chimiothérapie

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TraitementChimiothérapie

� Mortalité importante dans les premières séries (80%)

� Lymphomes monomorphiques ++ Taylor Transplantation 2006

� Complications infectieuses et hématologiques fréquentes: 30% de décès

«toxiques » dans le Registre, 26 % dans une série américaine Elstrom, AJT

2006, 13% dans PTLD-1 Trappe AJT Lancet Oncol 2012

� Protocole CHOP ou ACVBP adaptés Fohrer, Br J Hematol 2006

� Diminution des doses d’anthracycline et cyclophosphamide

� espacement des cures

� G-CSF systématique

� Arrêt de l’IS pdt les cures puis reprise (S4 à S6) à faibles doses Taylor

NDT 2015

TraitementRituximab puis CHOPProtocole PTLD-1

� Etude prospective multicentrique internationale non contrôlée de phase 2

� Inclusion : LPT CD20 +� déc 2002 et mai 2008

� non réponse à une baisse de l’IS

� exclusion des LPT cérébraux

� 74 patients inclus dont 29 greffés du rein

� 4 doses de rituximab (1/sem pdt 4 sem) puis 4 sem + tard CHOP x 4 cycles J0=J21� 70 patients traités par Rituximab

� 66 patients traités par chimiothérapieTrappe, Lancet Oncol 2012

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PTLD-1 Résultats

� Après Rituximab seul

� 14 patients (20%) en RC

� 18 (26%) en RP

� 28 patients (40%) progresseurs

� Après traitement séquentiel

� 68% des patients ont présenté une réponse partielle ou complète

� Survie médiane : 6,6 ans

� Survie globale : 61% à 3 ans et 55% à 5 ans

Trappe, Lancet Oncol 2012OS PFS

PTLD-1/3Etude stratifiée, R puis R-CHOP

88% RC+RP, 70% RC, survie médiane : 6,6 ans, survie à 3 ans 75%

Trappe, JCO 2017

152 patients

35100

OS

PFS

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The PTLD-2 Trial

RTX ss cut

1 dose/semaine pendant 4 semaines

Faible risque

RC

Ou RP et IPI<=2

Rituximab SC 4 cures à 3 semaines d’intervalle

Fort risque

Stabilité

RP avec IPI>2

Progression hors organe thoracique

Rituximab 4 cures SC + CHOP-21

Très fort risque

Progression et

Organe thoracique

Rituximab SC 6 cures + CHOP-21 ou DHAOx

Evaluation à J50

� US: UNOS 87-2004 Johnson AJT 2006

� 69 patients SOT, TX rein: n=27 ↔ aucune récidive

� Délai moyen entre LTP et reTX = 4 ans

� Registre Français : 55 retransplantations ↔ 1 rechute (EBV -)

Peut-on retransplanter après un LPT ?

� Rémission complète

� Délai 12-24 mois

� Charge virale nulle ou faible

� Disparition de l’Ig monoclonale

� Apparition des Ac anti-EBNA

Caillard CJASN 2017

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Conclusion� Pathologie rare mais préoccupante

� Epidémiologie: FDR connus → IS et EBV

� Impact ++ mismatch EBV

� FDR à évaluer au cas par cas

� Nécessité d’une méthode efficace de dépistage

� Physio-pathologie, formes cliniques et histologiques très

protéiformes

� Scores pronostiques: guide pour les stratégies thérapeutiques

� Les stratégies thérapeutiques doivent être définies dans des

groupes homogènes de patients