Madeira 2017 - biodiagnostik.de · Mima K. et al; Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma...

Madeira 2017

Herzliche Grüße aus Bad Mergentheim

Dr. med. H.-Jürgen TrägerVitalarztpraxis

FA f. AllgemeinmedizinNaturheilverfahren

Integrative MedizinOrthomolekulare Medizin

Komplementäre KrebstherapieNeuraltherapie, SportmedizinBurn out Berater, Männerarzt

Reisemedizin mit Gelbfieberimpfstelle

Darmtherapeut, Badearzt

Tel.: 07931/[email protected]

DAS MIKROBIOM UND KREBSERKRANKUNGEN

29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 3

Hippokrates von Kos470 – 370 v. Chr.

„Alle Krankheiten beginnen im Darm“

Ilja Iljitsch Metschnikow3. Mai 1845 - 2. Juli 1916

„Der Tod kommt aus dem Darm“

Unser Mikrobiom – ein Superorganismus?

The Human MicrobiomeEthical, Legal and Social Concerns

•„We used to think ofourselves as separate from nature. Now it`s not just us. It`s us and them.“


Prof. RosamondRhodes

Icahn School of Medicine at Mount

Sinai

29.05.2017 Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 6

NATURE REVIEWS CANCER | REVIEW

Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy

Soumen Roy & Giorgio Trinchieri

Nature Reviews Cancer 17, 271–285 (2017)

In this Review, we discuss the evidence for the ability of the microbiota to modulate chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy with a focus on the microbial species involved, their mechanism of action and the possibility of targeting the microbiota to improve anticancer efficacy while preventing toxicity.

Bakterien verbessern Prognose bei Patienten mit Sarkomen

• Ende des 19.Jh. Beobachtung, dass Prognose von Sarkompatienten besser wurde nach

• Bestimmten Infektionserkrankungen bakterieller Genese

• Injektion von hitzeabgetöteten Bakterien der Arten Streptococcus pyogenes und Serratia marcescens, zusammen mit den noch aktiven Endotoxinen = Coley Toxin), direkt in Tumore.

William Bradley Coley (* 12. Januar 1862 in Westport,

Connecticut; † 16. April 1936 in New York City)

“Vater der Krebsimmuntherapie”

5/29/2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 8

Behandlungserfolge bei Kazinompatienten mit Coley`s Toxin: Bestandteile von Bakterien, die als Agonisten an Toll-like Rezeptoren und NOD-Rezeptoren wirken: antikanzerogene Effekte

Mikrobiotaregulieren

Krebstherapien

5/29/2017

Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 9

Wechsel-wirkungen

Chemotherapieund Mikrobiota

5/29/2017

Dr.med. H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 10

Das intestinale Mikrobiom und seine Gesundheitkorrelation

Die Zusammensetzung unserer Mikrobiota zeigt eine eindeutige Korrelation zu verschiedenen Erkrankungen. Das kolorektale Karzinom (CRC) kann durch Veränderungen des intestinalen Mikrobioms induziert werden. Ein Zusammenhang mit anderen extraintestinalen Karzinomen erscheint zunehmend evident.


Ökosystem Mikrobiom

Intaktes

Ökosystem

Hohe Diversität der Spezies

8 Gesunde Ökobalance

8 FunktionierendeRedunanzkontrolle

8 Resistenz gegenkrankmachende Keime

Bei Yanomami-Indianer im Urwald wurde

die größte bakterielle Artenvielfalt

gefunden, die je an Menschen

dokumentiert wurde

gestörtes

Ökosystem

8 geringe Diversität

8 kranke Ökobalance

8 keine funktionierende Redunanzkontrolle

geringe Resistenz gegen krankmachende Keime

Gestörtes

Ökosystem

US-Amerikaner beherbergen dagegen 40 Prozent weniger Arten

Ökosystem Mikrobiom


Krankheit entsteht durch:reduzierte Diversität der Mikrobiotaveränderte Zusammensetzung der Mikrobiotaveränderte Funktionalität der Mikrobiota

Good guys and bad

guys: Mikrobiota

undImmun-system

Evidenz: menschliche Erkrankungen sind nicht nur auf

einzelne Pathogene zurückzuführen, sondern auf

komplexe Veränderungen unseres Mikrobioms

Mikrobiomassoziierte Erkrankungen


Metabolicdisease

Diverse cancerdisease

Anxiety, AutismStress

M.Parkinson, Demenz

AArteriosklerose

Autoimmun disease; rA

Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese:

Helicobacter pylori

• Sekretion von schleimhautschädigenden und körpereigene Immunabwehr paralysierenden Enzymen B-Gastritis

• Schädigung der Magenschleimhautbarriere ( Medikamente, C2, Nikotin, Stress…) vermehrte Ammoniakbildung Entstehung von Ulzera

• H.pylori Typ I: • Exprimierung des entzündungsfördenden sogenannten

vakuolisierenden Zytotoxins (VacA Genprodukt)

• Injektion eines Peptidoglykans über nadelartigen Fortsatz ins Innere der Magenepithelzelle


Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese:

Helicobacter pylori


• Prävalenz der Helicobacterinfektion: weltweit ≈ 50%

• Magenkarzinom: in 1 - 3% der Infizierten

• Induktion des Magenkarzinoms ist mit komplexer Mikrobiota im Magen assoziiert

• Monoinfektion von HP in Mäusen führt zu weniger Karzinomen als bei Pathobiontenfreien Mäusen

HP induzierte Schleimhautatrophie und Hypochlor-ämie führt zu gastralem Overgrowth mit

vermehrter Bildung von kanzerogenen Stoffen aus Nitraten der Nahrung

Dr. Jekyll und Mr. Hyde im Magen: Ist Helicobacter pylori

auch ein gutes Bakterium?


Vorteile einer Helicobacter-Infektion: Dirigent im Orchester unseres Mikrobioms Signifikant weniger allergische Erkrankungen im Kindesalter,

z.B. Asthma bronchialeSchutz vor gastroösophagealem Reflux: 54% niedrigeres

Vorkommen eines Barrett-ÖsophagusErniedrigtes Risiko für Adenokarzinome des Ösophagus

„Seit 100.000 Jahren wird das Bakterium (H. pylori) im Menschen gefunden.“ Prof. Dr. Siegfried Wagner

Spezifische Bakterienstämme induzieren Karzinogenese

• Gallenblasenkarzinom ist assoziiert mit chron. Infektion mit Salmonella enterica subsp. Enterica serovar Typhi und –Paratyphi

• Verschiedene Lymphome sind assoziiert mit chron. Infektion mit Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi und Chlamydia psittaci.


Fortgeschrittenes Gallenblasenkarzinom

LK-Metastase

Salmonella enterica Subspecies entericaSerovar Typhimurium (Salmonellen), Bakterienkolonie. Raster-Elektronenmikroskopie

EnteraleDysbiose

und Kanzero-genese

D. Ray et al.:Gut MicrobiotaImbalance and Base ExcisionRepair Dynamics in Colon Cancer; J Cancer 2016; 7(11):1421-1430

Die Darmbarriere

Lamprecht & Frauwallner, Med Sport Sci 2012

3 parts of the intestinal barrier:1. Intestinal lumen with

bacteria2. Epithelial layer with its

„tools“3. Immune system

„equipped“ with the gut associated lymphoid tissue (GALT)


Zonulin

•Steuerungsprotein

der intestinalen Permeabilität(tightjunction)

•Biomarker für ein leaky gut syndrom

Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim2529.05.2017

Bakterielle Translokation

• Passage von Bakterien bzw. bakterieller Zellbestandteile (Lipopolysaccharide=LPS) durch die intakte Schleimhaut des Darmepithels



Ursachen bakterieller Translokation

Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm

Erhöhte bakterielle

Translokation aus Mundschleimhaut

(Parodontitis)

Reduzierte Entgiftungs-funktion der

Leber (Hepatitis)

Fettreiche Ernährung

(Aufnahme der LPS mit

Chylomikronen)

Intestinale bakterielle

Überwucherung mit gram neg.

Bakterien

Leaky gutSyndrom:Ge-steigerteDarmpermeabilität (leaky gut)

Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut = Endotoxinämie

silent inflammation

Metabolisches Syndrom

Adipositas Typ 2 Diabetes Arteriosklerose Steatohepatitis Karzinogenese

Endotoxine


Gramnegative Bakterien

Endotoxine (Lipopolysaccharide)

Freisetzen von Entzündungs-mediatoren: Zytokine wie IL-6, TNF-α

Inflammation; Endothelschäden; multiple Organfunktionsstörungen; Schock


Toll – like - Rezeptoren

PAMPs

Toll-like-Rezeptoren

Induzierte Signalwege Expression proinflammatorischer Gene z.B. IL-1ß, TNF-α, IFN-γ

Endotoxämie: Selbstvergiftung aus dem Darm

• Symptome einer Endotoxämie

• Energieabfall – Adynamie

• Kognitive Störungen mit Konzentrationsmangel

• Nervosität – Gereiztheit

• Depressive Verstimmungen

• Kopfschmerzen/Migräne


Endotoxinämie - Labordiagnostik

LPS als Marker im Serum für

silentinflammation


Quantifizierung von Endotoxin mittels LAL( Limulus-Amöben-Lysat)-Assay

Präanalytik und Probenentnahme

Probennahme: steril, nüchtern (> 4 h

nach der letzten Mahlzeit)

Probenmaterial: 1x Serum-Spezialröhrchen

(endotoxinfrei)nicht zentrifugiert

Probenversand: keine Besonderheiten

Abrechnung und Preise

Abrechnung nach GOÄ: 4069

Preis Selbstzahler: 43,72 Euro

Preis Privatpatient: 50,28 Euro

HepatozelluläresKarzinom und

Mikrobiom

• Leber hat kein eigenes Mikrobiom

• Intestinale Dysbioseinduziert Leberkarzinom durch proinflammatorische MAMPs und bakterielle Metabolite

HCC und Tierversuch

• Keimfreie Verhältnisse und nicht absorbierbareAntibiotika vermindern Entzündungskaskaden in der Leber, NASH, Leberfibrose und HCC bei Mäusen

• Toll-like-4-Rezeptoragonisten (LPS) induzieren HCC-Entstehung

Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim

Pankreaskarzinom und

Mikrobiota


Proinflammatorische MAMPs(Microbe-

associated molecular patterns)

TLR4-RezeptoragonistenDysbiose der oralen MikrobiotaBacteroides und Granulicatella

adiacens vermehrtNeisseria elongata,

Streptococcus mitis, Corynebacterium genus und Aggregatibacter genusvermindert

GingivitisParodontitis

Zambirinis P.C.: Pancreatic Cancer, Inflammation and Microbiome; Cancer: Cancer J. 2014 May-Jun; 20(3): 195–202.

Der prozentuale Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen

Tumorerkrankungen in Deutschland


Neuerkrankungen 2016: geschätzt

33.400 MännerRobert-Koch Institut

Neuerkrankungen 2016: geschätzt27.600 FrauenRobert-Koch Institut

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNGHEILUNGSCHANCE

Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig

Wird der Krebs im Stadium I erkannt, besteht eine Heilungschance von weit über 90%


Ätiologie des Kolonkarzinoms


Bei etwa fünf von hundert Darmkrebspatienten können ererbte Faktoren eindeutig bestimmt werden.

•kolorektale Adenome als Vorläufer sporadischer Karzinome (Adenom-Karzinom-Sequenz)

•chronisch entzündliche Darmerkrankungen

• Colitis ulcerosa• Morbus Crohn

•toxisch• hoher Alkoholkonsum• Rauchen

Ernährung-Ballaststoffarme Kost-Fettreiche Kost vor allem mit gesättigten Fettsäuren-hoher Anteil an rotem Fleisch und verarbeiteten Wurstwaren- Geringer Anteil an Gemüse

Lebensstil- Adipositas mit BMI > 25- Bewegungsmangel

EnteraleDysbioseLeaky-

gut-Syndrom

Gesicherte Risikofaktoren des kolorektalen Karzinoms

Leaky gut - Ursachen

leakygutStress-

hormoneCRH und Norad-renalin

Chemo-therapie

Strahlen-therapieDysbiose

LPSErnährung

Alkohol

Medika-mente


UmweltToxine

Vitalstoff-mangel

Vom leaky gut zur Krankheit


Stress, Ernährungsfaktoren,

UmweltfaktorenMikrobiota-

veränderungen

Zusammenbrechen der Epithelbarriere: leaky gut

Immunaktivierung durch toxische LPS

Stimmungs- und meta-bolische Veränderungen, gestörte Immunfunktion

Silent inflammationals Immunantwort

GenetischeVeränderungen

Immunantwortüberflutet Körper

Entzündungen in allen Bereichen

des Körpers

Autoimmun-erkrankungen

PsychischeErkrankungen

KrebserkrankungMetabolisches

Syndrom

Herzerkrankungen

Kolonkarzinomforschung

• Colon cancer patients microbiom.

• Stuhlproben mit/ohne Dickdarmkrebs

wurden auf keimfreie Mäuse übertragen

6 Wo Nachbeobachtung, stabile Flora entwickelt

• in CRC-Gruppe:

Zellproliferation und ACF-Dysplasien

(= adenomatöse Polypen beim Menschen)bereits nach 6 Wochen bei allen Mäusen

• Sobhani I. et al, UEGW 2011, Abstract. Gut 2011;60(Suppl3)A1



Microbial dysbiosis in CRC patients

• Koloskopiepatienten (n=179)

• 60 Pat. mit Colon-Ca, 119 mit unauffälliger Koloskopie

• Stuhlproben 16SrRNA: Bacteroidetes und Prevotella beiKarzinompatienten i.Vgl. zu Gesunden vermehrt

• Sobhani et al., PLoS One, 2011;6(1):e16393



Fusobacterium nucleatum

Enteroinvasive E.coli

• Studie an 108 Pt.

• 69 mit Abdominalbeschw. zurKoloskopie, 39 Gesunde

• Stuhluntersuchung mit DNA-Sequenzierung/PCR

• 25 Adenome 5x ulzeröseKolitis bei 69 P.

Ergebnisse

• Path. Veränderungen der Schleimhautmukosakorrelieren mit Dysbiose

• Vermehrung von EIEC u. F.nucleatum induzieren leaky gut, Entzündungen und präneoplastische Veränderungen

Vercoe E.A.;Jobin C.:Fusobacterium and Enterobacteriaceae: Important players for CRC?Immunol Lett. 2014 Dec; 162(0): 54–61.


Fusobacterium nucleatumund Kolonkarzinom

• F.nucleatum fördert Kolonkarzinom Entstehung

• F.nucleatum inhibiert T-Zell-gebundene Immunantwort (CD3-Zellen) im Kolonkarzinom-Gewebe

• Hohe Last an F.nucleatum im Kolonkarzinom-Gewebe ist mit kürzere Überlebenszeit assoziiert


Mima K. et al; Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosisGut. 2015 Aug 26. pii: gutjnl-2015-310101

Mima K et al; Fusobacterium nucleatum and T Cells in Colorectal Carcinoma. JAMA Oncol. 2015 Aug;1(5):653-61

Dysbiose und CRC

Chen W, Liu F, Ling Z, Tong X, Xiang C (2012) Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer.


Verlust der Diversität im Stuhl von CRC-Patienten

CRC und assoziierte Bakterien


Mikro-organismen

Veränderung der Mikrobiota

Probe-nahme

Publikation

Microb Ecol (2013) 66:462–70

PLoS One (2012) 7:e39743

Biochem Nutr (2011) 49:57

Dysbiose der Mikrobiota

Chronische „stumme“Entzündung

Chemokine↑Tumorwachstum

fördernde Zytokine↑

Transkriptionsfaktoren↑

Tumorinitionund -promotion

KolorektalesKarzinom

EpithelialesZellwachstum

Aktivierung von Immunzellen



Wie entsteht Darmkrebs

MikrobiomanalysenAnzuchtverfahren versus molekulargenetische Methoden

Microbiologya.blogspot.de

DNA sequencing of ribosomal RNA gene

bluepuzzle.org

http://www.calendargen.com/

http://www.calendargen.com/

Stuhlbefund beim CRC

Niedrige Zellzahlen an F. prausnitzii im Darm wirken sich doppelt negativ aus: Das Darmepithel wird nicht mehr ausreichend mit Buttersäure versorgt und es versagt die anti-inflammatorischeWirkung.

•Eine Stärkung von F. prausnitzii über Probiotika ist daher ein sinnvoller Therapieansatz sein:Fructooligosaccharide und Galactooligosaccharide ; fettarme und proteinreiche DiätMilieustabilisierende Probiotika, v.a. Laktobazillen und Bifidobakterien


Molekulargenetische Sequenzierung der Mikrobiota eines CRC-Patienten

Verminderung der Actinobacteria

Verminderung von Butyratbildnern

Verminderung vonPrevotella

Verminderung der mukoprotektiven Flora

Verminderung immun-protektiver Flora

Krebs und Krebsentstehung

• Krebs ist eine chronische Krankheit

• Krebs ist eine chronische Krankheit der Zelle

• Die Krebsentwicklung dauert Jahre

Rauchenenterale Dysbiose

Schlechte Ernährungenterale Dysbiose

Stressenterale Dysbiose


Dysbiose

Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim

Allgemeines zur Krebsinzidenz

• Jeder Mensch ist Tumorträger

• Entscheidend für den Ausbruch sind Lebensgewohnheiten und Ernährung

OrganBei einer Autopsie diagnostizierte Tumoren

Klinisch diagnostizierte Tumoren

Brust (Frauen 40 bis 50 Jahre)

33% 1%

Prostata (Männer 40 bis 50 Jahre)

40% 2%

Schilddrüse (Tod) 98% 0,1%

Krebs – ein Tumor aus unzähligen malignen Zellmutanten

5/29/2017Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 55

MetronomischeChemotherapie

• Chemotherapeutika in sehr niedrigen Dosen, dafür jedoch über lange Zeit regelmäßig jeden Tag

Metronomische Chemotherapie

• metronomischeChemotherapie nicht nur gegen den Tumor selbst, sondern vor allem gegen die Wechselwirkung zwischen Tumor und dem umgebenden Gewebe, in dem durch entzündliche Reaktionen und Förderung der Angiogenesedas Tumorwachstum aufrechterhalten wird

• Gegenspieler des Gefäßwachstumsfaktors VEGFwerden hochreguliert

• regulatorische T-Zellen (Treg) werden reduziert


Probiotika während der

Chemotherapie verbessern die therapeutische

Wirkung

Krebs-entstehungund Phyto-chemicals


Intestinale Mikrobiota und Phytochemicals

• Metabolische Aktivitäten des intestinalen Mikrobioms können Phytochemicals aktivieren bzw. inaktivieren

• Umwandlung von Isoflavonen wie Daidzein/Genistein zu Equoldurch ein Bakterium des menschlichen Darmtraktes: Slackiaisoflavoniconvertens


Prävention des kolorektalenKarzinoms

• Abtragung von Adenomen• Die Abtragung von Adenomen ist eine Vorbeugungsmaßnahme durch die Entfernung von Vorläuferstufen des Karzinoms. Dieser Eingriff wird im Rahmen der endoskopischen Früherkennungsmaßnahmen vorgenommen.


Gonzaleza, C.A. & Ribolib, E.: Diet and cancer prevention: Contributions from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. In: European Journal of Cancer 2010, 46(14):2555-2562


• Life-style

• Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Personen

• regelmäßige, körperliche Bewegung: 30-60 Minuten täglich → 40% Risikoreduktion bei 7h pro Woche

• Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum

• Verzicht auf Tabakkonsum




• Ernährung• ballaststoffreich (30 g/Tag)

• reich an Folsäure, Kalzium und Vitamin B6

• vermehrter Konsum von Obst und Gemüse

• rotes bzw. verarbeitetes Fleisch nicht täglich



Unsere Nahrungsmittel sollten Heilmittel, unsere Heilmittel

Nahrungsmittel sein.

Hippokrates von Kos (460 bis etwa 377 v. Chr.)griechischer Arzt, »Vater der Heilkunde«

Die Nahrung soll Deine Medizin sein

Und nicht die Medizin Deine Nahrung



• medikamentöse Prävention (?): Acetylsalicylsäure (ASS): Bei regelmäßigem Konsum von ASS ≥75 mg / Tag ist Rate kolorektalerKarzinome um ca 50% niedriger als in Vergleichsgruppen

• Vitamin D-Substitution; Selen; Folsäure (400ug/die); Carotinoide; Flavonoide v.a. Catechine, Resveratrol, Oleuropein…..



Krebsprävention mit sekundären Pflanzenstoffen = Phytochemicals

• Präventiv:• Ausleitung von Kanzerogenen:

Aktivierung von Phase-I u. II-Enzymen

• Inaktivierungen von Kanzerogenen

• Abtöten einzelner Krebszellen

• Schutz der DNA

• Stärkung des Immunsystems

• Einleiten der Zelldifferenzierung

• Therapeutisch:– Unterdrückung der

Zellproliferation

– Blockade des Zellwachstums

– Aktivierung der Apoptose

– Anti-Angiogenetische Wirkung

– Anti-Östrogene Wirkung

Sie wirken Antikanzerogen


• Keine gesicherten Empfehlungen werden zu folgenden Maßnahmen ausgesprochen:

• Einnahme von Probiotika

• Einnahme von Präbiotika

• Antioxidantien

• Sekundäre Pflanzenstoffe

• Orthomolekulare Medizin: Vitamine, Spurenelemente etc.


Nahrungsergänzungsmittel????????????????????????????


Antikarzinogene Eigenschaften von Prebiotika

• Stimulation residenter Darmbakterien• Produktion von SCFAs und Milchsäure durch Gärung• Modifikation der Genexpression im Colon• Vermehrte Resorption von Mikronährstoffen imKolon

• Modifikation von Xenobiotika (u.a. Pharmaka,

Konservierungsmittel, Geschacksverstärker) durch metabolisierendeEnzyme

• Modulation der Immunantwort• Vermehrung der Stuhlmasse mitPassagebeschleunigung und Verkürzung der Transitzeit


Physiologische Bedeutung von SCFAs für das Kolonepithel


AcetatPropionatButyrat

Stimulation der Na u.Wasser-Absorption sowie der HCO3-Sekretion ins Darmlumen

Erzeugen von saurempH; Stuhl-pH ↓

Deacetylase-Inhibitor→Auflösung der Chromatinstruktur→Genregulation

Reduktion der Zellproliferation

Barriereschutz des Kolonepithels→Förderung der Permeabilitätsbarriere

Förderung der Apoptose und Differenzierung in Kolonkarzinom-Zelllinien

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen↓ (CED)

Förderung der Bildung & Freisetzung von Mucin

Prävention von Kolitis durch vermehrte Kolondurchblutung

Energiequelle des Kolonepithels

Entzündungshemmung durch verminderte Expression von NF-κB

Adenom-Karzinom-Sequenz und SCFA

Normales Epithel

Hyper-Prolifera-

tion

AdenomFrüh-

stadium

AdeommittleresStadium

Adenomspätes

StadiumKarzinom

Metasta-sierung

APC-Mutation

k-rasMutation

p53-Mutation

weitereProzesse

AcetatButyrat

Propionat

Butyrat Butyrat Butyrat

Stimulation der Proliferation

Hemmung derProliferation

Apoptose-induktion

Butyrat

Antikan-zerogeneEffekte

Hemmung der Meta-stasierung


Faecalibakterium prausnitzii

Verminderte Zellzahlen des natürlichen Darmbakteriums Faecalibacterium prausnitziiwurden 2008 zum ersten Mal mit der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn in Verbindung gebracht

Faecalibacterium prausnitzii produziert Buttersäure (hemmt NF-κB) und ernährt die Darmschleimhaut

Faecalibabakterium prausnitzii ist ein gramnegatives, obligat anaerobes Bakterium aus Phyla der Firmicutes, gehört zu den 3 häufigsten Darmbakterien des Menschen und zählt etwa 109-1010 KBE pro Gramm Stuhl = ca. 1% der Stuhl-Gesamt-Keimzahl. Kommt scheinbar nur beim Menschen vor

Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB → Hemmung des proinflammatorischen IL-8

Über dendritische Zellen →Differenzierung der regulatorischen T-Zellen (Treg) und Stimulation von T3-Zellen, die eine Erhöhung des antiinflammatorischen IL-10 eine Reduktion des proinflammatorischen IL-12 und Stimulation von sIgA bewirken


Akkermansia muciniphila


Akkermansia muciniphila baut den der Schleimhaut vorgelagerten Mukus ab

Der Abbau regt die Schleimhaut an, neuen Mukus zu produzierenund durch den Abbau stellt Akkermansia muciniphilawichtige Nährstoffe für Faecalibacterium prausnitziibereit.

Akkermansia mucinophila


Hohe Konzentrationen von A. mucinophila haben positive Effekte aufKörpergewicht: BMI sinktFettanteil: Adipogenese reduziertReduktion der metabolischen Endotoxinämie

durch bakterielle LipopolysaccharideReduktion der adipösen GewebeinflammationReduktion der Insulinresistenz (Typ 2 Diabetes)Erhaltung der physiologischen DarmbarriereAntiinflammatorische Wirkung

Akkermansia municiphila und Faecalibacterium prausnitziieine symbiotische Beziehung


Akkermanisa muciniphila

metabolische Spaltungsprodukte

Faecalbacterium prausnitzii ↑

Butyrat-Synthese ↑

Butyrat stimuliert die Freisetzung von IL-10

IL-10 ist das „Schlüsselzytokin“ der oralen Toleranz

• Bildung von sIgA• Hemmung der Proliferation von entarteten Zellen• Erhöhung der Apoptoserate• Induktion der Entgiftung Phase 2

Unsere Darmbakterien wollen genährt sein

Der Austernseitling gilt unter den Heilpilzen als besonders darmfreundlich. Er reguliert die Darmflora, ernährt die „guten“ Bakterienkulturen, und enthält wertvolle Mikronährstoffe. Effektiv bei durch Antibiotika gestörter Darmflora


Pleurotus ostreatus

Heilpilze mit positiven Auswirkungen sowohl im Hinblick auf Prävention als auch begleitend in der Therapie des CRC sind:Hericium (Igelstachelbart), Reishi (glänzender Lackporling) und Coriolus (Trametes versicolor-Schmetterlingsporling)

• Stimulation der NK-Zellen

• Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stellen eine bedeutende Waffe des Immunsystems gegen virus-, bakterien- und parasiteninfizierte Zellen sowie gegen entartete Tumorzellen dar. Ihre spezifische Funktion besteht im Erkennen und Abtöten von infizierten und entarteten Zellen. Sie können im Unterschied zu den zytotoxischen T-Zellen ohne vorhergehende Sensibilisierung schnell und unmittelbar in Aktion treten. Sie sind damit wesentlicher Bestandteil der primären Immunantwort.

• Mobilisierung und Stimulierung von NK-Zellen/Makrophagen mit Beta-D-Glucan


Komplementäre Krebstherapie

Beta-Glucan: - Hafer- Gerste- Pilze- Algen

Curcumin, Mikrobiota und CRC

• Curcumin fördert die Diversität unserer Mikrobiota

• Curcumin fördert die Bakteriendichte im Kolon, v.a. die Expansion von Laktobazillen

• Induktion der Apoptose v.a. Tumorstammzelle

• Hemmung der Neoangiogenese

• Hemmung der Tumorinvasion durch Blockierung von Signalwegen z.B. TOR-Signalweg

• Curcumin wirkt antiinflammatorisch

• Curcumin reduziert Inzidenz von CED und CRC, v.a. des CAC

• Chemo- bzw. Strahlentherapieresistenz wird verbessert

Rita-Marie McFadden, Ph.D, University of Kansas, Curcumin Shows Potential to Prevent Colorectal Cancer


Curcumin und Entzündungshemmung

Curcumin

TNFIL-1IL-6IL-8

NF-κBPI3K/AKT

INOSCOX-25-LOX

Antiinflammatorische Wirkungen29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim 78

Myrrhe

• Acetyl-11-keto-β-Boswelliasäure (AKBA) kann Karzinomzellen zur Apoptose bringen

• Verbesserung einer Chemotherapieresistenz

• Antimikrobielle Wirkung: Staphylococcus aureus, enterotoxische E.coli, Pseudomonas aeruginosa und Candida albicans

• Mukoprotektive Wirkung (Schleimhautschutz)

• Stabilisierung der Schleimhautbarriere (Schulzke JD et al., Study on intestinal barrier effects of Myrrhinil-Intest® under basic conditions and after cytokine challenge,Charite`2013)

• Antiphlogistische Wirkung im Bereich der Darmschleimhaut durch Hemmung der 5-Lipoxygenase und von Cathepsin

• Kombination aus Myrre, Kamille und Kaffeekohle besonders wirksam.


Komplementäre KrebstherapieEntsäuerung

• Grundlagenforschungsstudien mit Tumorzellen und

normalen Zellen haben gezeigt, dass ein saures

Zellumfeld mit einem pH-Wert von 6,6 das

Metastasierungspotential von Tumorzellen erhöht. Man findet dann auch mehr

zirkulierende Tumorzellen im Blut.


Unterstützung der EntsäuerungMagnesiumcitrat

CalciumcitratKaliumchlorid

Unterstützung der DarmreinigungSalbei Blattextrakt

Fenchel SamenextraktThymian Blattextrakt

Unterstützung des Abbaus von Säureschlacken v.a. Bindegewebe

Oregano-Extrakt aus wildem Majoran

3 x 1-2 Kps. pro Tag


Antibiotika

Prä- und Probiotika

Medikamente auf Genotoxine ausgerichtet

Medikamente gegen bakteriell induzierte

Inflammation

Fäkaltransplantation

Genetisch veränderte Mikrobiota mit oder ohne

Ernährungsumstellun

DysbioseBakterielle Translokation

KrebsinduzierendeEffekte

Krebs

Therapeutische Optionen zur

antikanzerogenen Mikrobiommodulation

Probiotika während Chemotherapie

• Probiotika während einer Chemotherapie schützen unser Darm-Mikrobiom

• Probiotika können die Wirkung einer Chemotherapie verstärken

• Probiotika können Chemo- oder Strahlentherapieresistenz verbessern

• Probiotika verbessern Stoffwechselfunktionen, die Resorption von Vitalstoffen und können Komplikationen wie Diarrhoe oder Obstipation verhindern

• Probiotika haben keinerlei(!!) negative Effekte bzw. Wechsel-wirkungen mit den verabreichten Chemotherapeutika


Checkpoint-Inhibitoren

CTLA-4, PD-1: Oberflächenmoleküle auf vielen Immunzellen, v.a. T-Lymphozyten.CTLA-4 u. PD-1 verhindern, dass das Immunsystem zu stark aktiviert wird und dabei gesundes Gewebe zerstört: Checkpoints

Krebszellen senden Signale aus, die das Immunsystem abschalten (Immunevasion genannt)

Checkpoint-Hemmer blockieren die Signale über CTLA-4 oder PD-1 und setzten die Immunabwehr wieder in Gang

Checkpoint-Hemmer helfen bis zu einem Viertel der Patienten bei der Bekämpfung von Krebs

sie haben allerdings erhebliche Nebenwirkungen, und die Kosten sind hoch

29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim83

Booster für Checkpoint-Inhibitoren

• Schlechtes Ansprechen der Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Ipilimumab bei keimfreien bzw. intensiv antibiotikabehandelten Mäusen

• Besseres Ansprechen nach Fäkaltransplantation „normaler“ Mäuse

• Verbesserte Wirkung durch Supplementation mit Bifidobakterien bei Pembrolizumab


Mikrobiologische Therapie mit Multi-Spezies Probiotikum

Chemotherapie und Mukositis

• Entzündung der Schleimhaut, die den gesamtenVerdauungstraktbetreffen kann

Therapie der Mukositis

• 1. Antioxidantien, auch Vitamin C Hochdosis-Infusion; B-Vitamine, Zink

• 2. Präbiotika zum Schutz und Regeneration der Schleimschicht

• 3. Probiotika

• 4. Colibiogen®: Stoffwechselprodukt aus E.coli Stamm Laves

• 5. Phytochemicals: Curcumin; Granatapfelpolyphenole; Gingerol (Ingwer); Resveratrol – oligomere Proanthocyanidine(Mundspüllösung aus Traubenkernextrakt), Myrrhe; Papayaextrakt; Omega-3 FS; Zeolith


Mundspüllösung aus Traubenkernextrakt - OPC


Ontocur Muco-Ölziehkur: Kombination aus Hanföl, Nachtkerzenöl, Arganöl und Borretschöl, die sich gegenseitig in ihrem Fettsäuremuster optimal ergänzen

Colibiogen®

• zell- und eiweißfreies Präparat aus Stoffwechselprodukten von E.coli, Stamm Laves

• Schleimhauttherapeutikum mit entzündungshemmender und immunregulierender Wirkung

• gesunde Schleimhaut ist wichtige Voraussetzung für Ansiedelung natürlicher (probiotischer) Bakterien

• Wundheilung (schmerzstillende Wirkung) bereits nach wenigen Tagen spürbar (v.a. orale Mukositis)

• Dosierung:1 – 3 x tgl. 1 Teelöffel (5 ml)

• im Mund so lange als möglich spülen


Zeolith

• Zeolith wirkt wie ein Schwamm, der im gesamten Verdauungstrakt – von der Mundschleimhaut bis zum After – alle Schadstoffe „aufsaugt“, bindet und mit dem Stuhl entsorgt.

• Hilft der Leber, die Abbauprodukte der Chemotherapeutika zu entgiften

• Freie Radikale, die durch Chemotherapeutika extrem verstärkt entstehen, können mit Hilfe von Zeolithunschädlich gemacht werden.

• Im Darm wirkt Zeolith zudem reinigend, so dass der Boden für einen Neuaufbau der Darmflora geschaffen wird.

• Schutz vor Genmutationen und Zellmembranschädigung

29.05.2017 Dr.med.H.-Jürgen Träger, Bad Mergentheim

2 Kapseln metacareZeolith Zink abends mit

etwas Wasser einnehmen

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Therapie der Mucositis

• Zink: optimale Bioverfügbarkeit:Zinkaspartat=Unizink 50®

• Enzyme: Bromelain, Papain, Serrapeptase

• Papayaextrakt (Caricol®)

• Huminsäuren

• Ingwer


Chemotherapie und Mikrobiom


• Chemotherapie-induzierte Darmtoxizität ist

entscheidend für die Dosis-Limitierung vieler

Zytostatika.*

• Probiotika/Präbiotika: therapeutische Faktoren

modulieren potentiell die GI Toxizität bei

Krebsbehandlungen.*

*Xue H. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:74

Chemotherapie-induzierteDARMTOXIZITÄT

Chemotherapie und Diarrhoe


Verringerte Diversität der Mikrobiota

Überwuchern der physiologischen Darmflora mit pathogenen Keimen ( Clostridium difficile relativ selten!)

Mukositis v.a. durch toxische Schädigung

Oxidative Belastung der Darmschleimhaut durch freie Radikalenbildung

Keine evidenzbasierten Empfehlungen zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Diarrhoe

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Akkermansia muciniphilaReduktion v. Endotoxin


Akkermansia muciniphila

steigert die mukosale Sekretion

von

2-Arachidonylglycerol, das

an Cannabinoidrezeptoren am

Darm bindet und eine Reduktion

der Endotoxinaufnahme bewirkt.

Chang S, Li L: Metabolic Endotoxemia: A Novel Concept in Chronic Disease Pathology. J Med Sci 2011; 31(5): 191-209

Chemotherapie und Diarrhoe

•Es gibt keinerlei Evidenz für den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika im Rahmen einer

Chemotherapie!

•Cochrane-Review 12/2015


Therapie der chemotherapieinduzierten Diarrhoe

• Multi-Spezies Probiotikum

• Prebiotika

• Zeolith

• Huminsäuren

• Okoubaka D2 – D6

• Kolostrum

• Extrakt aus Papayamus: antioxidative Kapazität und antimikrobielle Wirkung gegen verschiedenste Enteropathogenewie Bacillus subtilis, Enterobakter cloacae, E. coli, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae

• Myrrhinil intest



Colostrum

Vitalstoffe Nährstoffe

Immun-faktoren

Wachstums-faktoren

Energie, Proteine/AS, Vitamine: Vit.A, B1, B2, B3, B5, B6, B12, B9, Vit.C D3, E, Ubichinon Q 10. Mineralien: Se, P, Cr, Zn, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Mn.Kreatin, Carnitin, Cholin

IgA, IgG, IgM, IgD, IgE; Lactoferrin; Lactobacillusbifidus acidophilus; ZytokineInterleukin- 1-beta, IL-6, TNF-α, IF-γ; Peroxidasen, Lysozym;

immun-modulatorische,

antiinflam-matorische und antikanzerogene

Wirkung

IGF-1; TGFα, TGFβ; EGF; PDGF; FGF; GnRH; NgF; GH

Vorteile pflanzlicher Huminsäuren

• Huminsäuren legen sich als schützender Film direkt über die Epithelzellen

• Huminsäuren haben einen regenerierenden Effekt auf die Schleimhäute

• Huminsäuren dichten die Schleimhäute ab, sodass Schadstoffe nicht penetrieren und in die Blutbahn eindringen können

• Huminsäuren (Aktomin®) verdrängen Pathogene und wirken antiinflammatorisch


Activomin nicht innerhalb von 2 Stunden mit Chemotherapeutika und Hormonpräparaten einnehmen, weil durch die stark bindenden Eigenschaften der Huminsäuren deren Wirkungen beeinträchtigt werden können.

Drama intestinaleStörung des Darmmilieus

Störung der Darmflora

Störung der Resorption

Störung der Immunfunktion

Immundefizite

Allergien

Störung der Darmschleimhaut

Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Autoimmunerkrankungen

Maligne Entartung

„Einige meiner besten Freunde sind Keime...“


So können wir auch eine höhere Diversität unseres Darmmikrobioms erzielen

Vielen Dank Für Ihre

Aufmerksamkeit

Gut geschlafen??

Geschafft !!!!!!!!


„Mögen Deine Symbionten mit Dir

sein“Angela F. Douglas

Madeira 2017 - biodiagnostik.de · Mima K. et al; Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma...

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