Management zielgerichteter Therapien - OSP Stuttgart · Im Pathway mTOR-Inhibitor Wirkmechanismen...
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Toxizitätsmanagement zielgerichteter Therapien Dr. Thomas Ulshöfer Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Medikamentöse Tumortherapie Palliativmedizin Ludwigsburg
Transcript of Management zielgerichteter Therapien - OSP Stuttgart · Im Pathway mTOR-Inhibitor Wirkmechanismen...
Toxizitaumltsmanagement zielgerichteter TherapienDr Thomas Ulshoumlfer
Facharzt fuumlr Innere Medizin und Schwerpunkt
Haumlmatologie und Onkologie
Medikamentoumlse Tumortherapie
Palliativmedizin
Ludwigsburg
Offenlegungbull Sponsoring von Veranstaltungen
Fa Merck-Serono
Fa Novartis
Fa Roche
Fa Novartis
Fa BMS
bull Vortragshonorar
FaMerck-Serono
Fa Roche
Fa Novartis
Fa BMS
Fa Bayer Healthcare
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Agenda
bullEinfuumlhrung zum Themabull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
bull Antiangiogenese
bull Proliferationshemmung
Am extrazellulaumlren Rezeptor
EGFR-AK
Intrazellulaumlr am Rezeptor
Tyrosinkinase
Im Pathway
mTOR-Inhibitor
Wirkmechanismen zielgerichteter Therapie
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Offenlegungbull Sponsoring von Veranstaltungen
Fa Merck-Serono
Fa Novartis
Fa Roche
Fa Novartis
Fa BMS
bull Vortragshonorar
FaMerck-Serono
Fa Roche
Fa Novartis
Fa BMS
Fa Bayer Healthcare
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Agenda
bullEinfuumlhrung zum Themabull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
bull Antiangiogenese
bull Proliferationshemmung
Am extrazellulaumlren Rezeptor
EGFR-AK
Intrazellulaumlr am Rezeptor
Tyrosinkinase
Im Pathway
mTOR-Inhibitor
Wirkmechanismen zielgerichteter Therapie
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Agenda
bullEinfuumlhrung zum Themabull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
bull Antiangiogenese
bull Proliferationshemmung
Am extrazellulaumlren Rezeptor
EGFR-AK
Intrazellulaumlr am Rezeptor
Tyrosinkinase
Im Pathway
mTOR-Inhibitor
Wirkmechanismen zielgerichteter Therapie
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agenda
bullEinfuumlhrung zum Themabull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
bull Antiangiogenese
bull Proliferationshemmung
Am extrazellulaumlren Rezeptor
EGFR-AK
Intrazellulaumlr am Rezeptor
Tyrosinkinase
Im Pathway
mTOR-Inhibitor
Wirkmechanismen zielgerichteter Therapie
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
bull Antiangiogenese
bull Proliferationshemmung
Am extrazellulaumlren Rezeptor
EGFR-AK
Intrazellulaumlr am Rezeptor
Tyrosinkinase
Im Pathway
mTOR-Inhibitor
Wirkmechanismen zielgerichteter Therapie
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Targeted therapy als Therapieprinzip
bull Oftmals orale Applikationsweise
bull Dauertherapie
bull Therapiefortfuumlhrung bis zum Progress
bull Adhaumlrenzproblem
bull Anderes Toxizitaumltsprofil als klassische Zytostatika
bull Keine kummulative Toxizitaumlt
bull Teilweise hoher Betreuungsaufwand
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
VEGF
Nein
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Fokusbull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Philadelphia-Chromosom
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Goldman JM Melo JV N Engl J Med 20033491451-1464
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Toxizitaumlten der TKIs
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Toxizitaumlten der TKIs
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Einnahme
From ldquoAdherence to Medicationrdquo by L Osterberg amp T
Blaschke 2005 New England Journal of Medicine
353(5) p 490
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Dasatinib Pleuraerguumlsse
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Kasuistik
bull 68 a Patientin
bull 0511 Erstdiagnose chronische myeloische Leukaumlmie
(Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart)
bull Leukozytose 162700microl LDH 1025 UL
bull Zytogenetik ph1 pos BCR-ABL pos
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Kasuistik
bull 0511-0611 RBK Hydroxyurea 1500 mgTag
bull Diskussion mit Pat Welcher TKI
bull 100611 ff Imatinib 400 mg Muskelschmerzen
bull 241011 Formal CyCR t(922)
BCR-ABLABL 011 (peripheres Blut) IS-NCN 55
bull 1211 ff Imatinib 300 mg pd aWdP
bull 230112 IS-NCN 467
bull 020412 IS-NCN 664
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Kasuistikbull 0512 ff Dasatinib 100 mg pd
bull 140612 Sono Randwinkelerguss links Diuretikum
bull 080812 Pleuraerguss links 200 ml 130912 400 ml
bull Anamnese 0608 Erstdiagnose Mamma-Karzinom rechts Pleurapunktion
Keine Malignitaumlt
bull Diuretikum + Steroid
bull 011012 500 ml 071112 links 1000 ml Steroide
bull 231112 Pleuraerguss links 1200 ml
bull 051212 IS-NCN 104 Keine MMR CyCR
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Kasuistikbull 010212 Nilotinib 2300 mg
bull 260212 Pleuraerguss links 1200 ml
bull Nochmalige Punktion Keine Malignitaumlt
bull 250413 Pleuraerguss links 400 ml
bull 250713 Pleuraerguss links 800 ml
bull 081113 Pleuraerguss links 200 ml (0612 erste Manifestation)
bull 290114 CCyR
bull 290114 IS-NCN 107 Keine MMR
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Dasatinib DosisoptimierungsstudieOPTIM Dasatinib Trial
289 Pat CMLchronische Phase82 Pat Cmin gt= 3nM randomisiert
Start mediane Cmin (nM)
Cmin nach 12 Monaten (nM)
DasatinibDosisintensitaumlt
Abbruch-rate
Pleurerguumlsse nach 36 Monaten
Dosisoptimierung 51 21 57 mgd gtgt 51 mgd 13 113
Keine Dosisoptimierung
46 40 96 mgd 27 489 (p=0008)
Nicht randomisiertN=207
16 19 Niedrige Cmin 107 Hohe Cmin 296 (P = 0002)
Alle 162
Rousselot P EHA 2014 Abstract ABSSUB-5297
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
bull Retrospektive Auswertung
bull Selektion in Praxis-EDV
bull Zeitraum 01092001-31032013
bull Kritierium C921- Chronische myeloische
Leukaumlmie [CML]
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Patientengut
52 Patienten26 Maumlnner26 Frauen
5 Ph1 neg und BCR-ABL neg
Auswertbar33 Patienten13 Maumlnner und20 Frauen
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Pleuraerguumlsse unter Dasatinib
ED nach Therapiebeginn(d)
Dauer (d)
30 57
60 73
207 461
272 -
438 17
399 -
36 gt268
397Mittelwert22375d
40225d
28429d
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Letzter Stand 121412 Pat Mit Dasatinib9 Therapieabbruch
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
therapeutic thoracentesislife-threatening (eg requiring intubation)
Toxicity 1 2 3 4 5
Pleural effusion
(non-malignant)
none asymptomatic and not
requiring treatment
symptomatic requiring
diuretics
symptomatic requiring O2
or therapeutic
thoracentesis
life-threatening (eg
requiring intubation)
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Nilotinib Kardiale und vaskulaumlre Toxizitaumlt
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Nilotinib Kardiotoxizitaumltbull Retrospektive Studie 81 Pat (4437 MF) mit Nilotinib 31 Monate im Median
bull Vortherapie Imatinib 81 IF alpha 27
bull CVRF Keine in 49 1-3 in 51
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Nilotinib Kardiotoxizitaumlt
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Nilotinib Empfehlungen
KIM TD Haematologica | 2012 97(6)
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Nilotinib Fettstoffwechselstoumlrung
bull 27 Pat Mit Nilotinib FSS und CVRF
bull Signifikanter Abfall der Triglyceride
Rea D Haematologica Maumlrz 2014
LDL nicht optimal () Hohes HDL ()
Start 4815 407
Nach 12 Monaten 8890 74
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
mTOR ndash ein zentraler Regulator
Naumlhrstoffe
Zellwachstum
und Proliferation
Wachstumsfaktoren
Zellstoffwechsel
Angiogenese-
faktoren
VEGFR
PDGFR
Proteinsynthese
mTORPI3K
AKT
mTOR
Gefaumlszligwachstum
VEGF PDGF
VEGF
PDGF
Tumor
Hypoxie
modifiziert nach Laplante M and Sabatini DM Cell 2012149274-93
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Everolimus (Afinitor R)Zulassungsstatus
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
BOLERO-2Progressionsfreies Uumlberleben
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
BOLERO-2Klinischer Nutzen
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Bolero 2Toxizitaumlten
Beschrieben Transaminasenanstieg Reaktivierung einer Hepatitis B
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull BTK-Inhibitor Ibrutinib
bull Zusammenfassung
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Therapiemanagement
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
bull Manifestation im ersten Monat
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Stomatitis-Inzidenz
StomatitisUlcerationen
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Stomatitis Prophylaxe und Therapie
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusNicht-infektioumlse Pneumonitis
bull Unter der Behandlung mit mTOR-
Inhibitoren kann es zu einer nicht-
infektioumlsen Pneumonitis kommen
bull Diagnose einer nicht-infektioumlsen
Pneumonitis erwaumlgen bei
unspezifischen Atemwegsproblemen
(wie z B Hypoxie Pleuraerguss Husten
Kurzatmigkeit)
ausgeschlossener infektioumlser neoplastischer
oder nicht organischer Ursache
Manifestation nach 3-6 Monaten
Atkins et al JCO 200422909-918
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Everolimus ndash TherapiemanagementNicht-infektioumlse Pneumonitis Schweregrade und Behandlung
1 Common Terminology Criteria for Adverse Events v30 (CTCAE) publiziert am 09082006
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme Infektionen
Hyperglykaumlmie
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Everolimus ndash Therapiemanagement
Exanthem
bull Verschiedene Varianten makuloumls papuloumls vesikuloumls Uumlbergangsformen sind moumlglich
bull Praumldilektionsstellen Rumpf und Extremitaumlten
bull Nicht selten als bdquoArzneimittel-allergieldquo fehlinterpretiert(ggf Dermatologen konsultieren)
Empfehlung
bull Ruumlckfettende Cremes und Salben ggf
mit Juckreiz hemmendem Zusatz (zB
5Thesit-Creme harnstoffhaltige
Praumlparate)
bull Bei therapierefraktaumlrem Exanthem mit
heftigem Juckreiz ggf kurzfristiger
Einsatz von mittelhoch dosierten
Glukokortikosteroiden (z B Prednison)
oder sedierende Substanzen (z B
Promethazin-Tropfen)
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen Hyperglykaumlmie
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Infektionen
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EverolimusToxizitaumltenbull Haumlufige bis sehr Nebenwirkungen unter Everolimus
Stomatitis
Nicht-infektioumlse Pneumonitis
Exantheme
Infektionen
Hyperglykaumlmie
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Arzneimittelinteraktionen
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Metastasierendes MammakarzinomAktuell 50 a Patbull Im 39 LJ 0604 ED Mammakarzinom links
bull Stadium pT2 (4cm) pN1a (333) L1 R0 G3
bull Histologie Maumlszligig differenziertes stromainvasives ductalesMammacarcinom
bull Hormonrezeptorstatus ER6 PR6
bull HER 2 neu Status c-erb-B2 2+ FISH negativ
bull 070604 BET axillaumlre Lyphonodektomie Level I u II 160604 Nachresektion
bull 4EC 4Docetaxel RT Mamma links + Lymphabflusswege
bull 0305-0210 TAM bis 0207 zus Goserelin
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
bull 0112 Pleurakarzinose bds Leberfiliae
bull 0212-0213 Fuumlnfzig Zyklen Vinorelbin oral PR
bull 0213 Hirnmetastase links frontal OP RT links frontal
bull 0413 Knochenmetastasen Denosumab
bull 0413-0713 Letrozol Progress ossaumlr pleural hepatisch
bull 0713 EverolimusExemestan
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
bull 080713 Therapiestart
bull 180713 BB- und BZ-Kontrolle
bull 220713 Exanthem fieberhafter Harnwegsinfekt Cotrim
bull 260713 Stomatitis Aphthen li Wange Mund-SH geroumltet Affinitor Pause bis 010813
bull 010813 Eine Aphthe links buccal
bull 080813 Lymphoumldem li Arm typ Therapie
bull 140813 Stomatitis Pat Pausiert Affinitor
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
bull 040913 Dosisreduktion auf 5 mg pd
bull 090913 Keine Stomatitis
bull 270913 Ulcera beide Wangen Pause bis 061013
bull 071013 Leberfiliae flau Knochenmetastasen idem
bull 0214 hepatisch Progress ZweittumorMetastase rechts
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Bolero 3bull HER2pos BC Trastuzumab-resistent
bull Trastuzumab (2 mgkg weekly) Vinorelbin (25 mgmsup2) +- Everolimus (5 mgd)
bull PFS median 70 Monate vs 578 Monate HR = 078 P = 0067)
bull Nichtinfektioumlse Pneumonitis 6 alle Grade 3 Grad 3 lt1 Grad 4
bull Everolimusdosis nur 5 mg
bull Immunsppression durch Chemotherapie
bull Effekt der Steroidgabe bei Chemotherapie
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
TKI ZB Erlotinib (Tarceva R)Zulassungsstatus
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab (Erbitux R)Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation ErbituxK-Ras und N-Ras Wildtyp
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EGFR-Antikoumlrper Panitumumab (Vectibix R)Zulassungsstatus
K-Ras und N-Ras Wildtyp
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Tyrosinkinase-Inhibitor bei soliden Tumoren
Beispiel Erlotinib beim NSCLC
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
OPTIMAL PFS updated analysis
(ITT)
HR=016 (010ndash026)Log-rank plt00001
Time (months)
Gemcarbo (n=72)Erlotinib (n=82)
13146
10
08
06
04
02
00 5 10 15 20
Patients at risk
Erlotinib 82 70 51 20 2
Gemcarbo72 26 4 0 0
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EGFR-Antikoumlrper beim colorektalen Karzinom
zB Cetuximab
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
CRYSTAL und OPUS-Trail Gepoolte OS-Analyse bei kras Wildtyp
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Cetuximab (Erbitux R)Toxizitaumlten
2Erbrechen2Hautausschlag2Hypokaliaumlmie2Kopfschmerzen2Diarrhouml2Verwirrtheit2Vorhofflimmern4Asthenie5Hypersensitivitaumltsreaktionen16Akne-aumlhnlicher Ausschlag
Patienten
(n=57)
Therapiebedingte Grad 34
Nebenwirkungen
Saltz et al J Clin Oncol 2004221201-1208
Cetuximab Monotherapie
Praumlmedikation bei 1 +2 Applikation
30-60min vor Gabe von Cetuximab
bull H1-Blocker
bull H2-Blocker
bull Antiphlogistikum zB Paracetamol
bull Steroid
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Cutane ToxizitaumltCetuximab vsErlotinib
bull Metaanalyse 2037 Pat Aus 16 Studien
bull Inzidenz von Rash alle Grade 882 (95 CI 848ndash910) bei Cetuximab versus 704 (95 CI 672ndash734) bei Erlotinib
bull RR 68 (95 CI 43ndash107) bei Cetuximab versus RR 343 (95 CI 213ndash552) bei Erlotinib
bull Komplement-vermittelter cytotoxischer Effekt beiCetuximab
Kimura H Cancer Sci 2007981275ndash1280[
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Metaanalyse Rash bei Erlotinibbull 385 Artikel gt Ausgewertet 9 Studien 6 Phase II und 3 Phase III-Studien
bull 2911 Patienten
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Metaanalyse Rash bei ErlotinibMono- vs Kombinationstherapie
+ Carboplatin + Paclitaxel
+ Bevacizumab
+ bdquochemotherapyldquo
Jia X J Support Oncol 20097211ndash217
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Akneiformes Exanthem
Haumlufigkeit und zeitlicher Verlauf von kutanen Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor Therapie
1FI Erbitux 22012 2FI Panitumumab 22012 3FI Erlotinib 92011 4FI Gefitinib 82011 5FI Lapatinib 52011
mod nach Gutzmer R et al JDDG 20119(3)195-203
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Erlotinib EGFR-assoziierte cutane Toxizitaumlt
Thatcher N The Oncologist August 2009 vol 14 no 8 840-847
Beginn nach 1-2 Wochen Maximum nach 2-3 Wochen dosisabhaumlngigIn 8-12 muszlig die Therapie unter- oder abgebrochen werden
Urban C Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 4 No 3 Sep 2013
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Erlotinib und GenpolymorphismenUnterschiede in der PharmakokinetikKorrelation Schweregrad der toxischen Reaktion auf Erlotinib mitPlasmakonzentration des Erlotinib und dessen Metaboliten (OSI-420)
bull Cytochrome p450 3A418 und Cytochrome p450 1A2G-113A Mutation sind mittoxischen Reaktion auf Erlotinib und mit houmlheren Plasmaspiegeln assoziert (Huang Y J Clin Oncol 32 2014 (suppl abstr e19061))
bull Polymorphismen des ldquoDrug transportersrdquo ABCG Geringere Expression des ABCG und houmlhere Akkumulation von Gefitinib und Erlotinib
bull Genotypen of ABCG2 ABCB1 ABCC2 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A1 and CYP1A2Homozygotie des ABCG2 C gt A koumlnnte mit erhoumlhtem Erlotinib-Spiegel und medikamenten-induzierter interstitieller Lungenerkrankung einhergehen
Hirose T Annals of Oncology 25 (Supplement 4) iv426ndashiv470 2014
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Korrelation bdquoRash ndash Wirksamkeitrdquo
Referenz Boeck SH et al J Clin Oncol 20102818s (Suppl Abstr LBA4011)
Phase-III-Studie AIO-PK0104 Patienten die unter einer Erlotinib-basiertenFirst-Line-Therapie Rash entwickeln leben im Median 5 Monate laumlnger alsPatienten ohne Rash
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Rash-Schweregrade bei Therapie mit EGFR-Inhibitoren
bull Papeln undoder Pusteln
lt10 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Papeln undoder Pusteln
1030 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Psychosoziale
Auswirkungen
bull Beeintraumlchtigungen der
instrumentellen ADL
bull Papeln undoder Pusteln
gt 30 der KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Beeintraumlchtigung der ADL
zur Selbstversorgung
bull Lokale Superinfektionen
mit Indikation einer systemi-
schen Antibiotikatherapie
bull Papeln undoder Pusteln
unabhaumlngig von der Groumlszlige
der betroffenen KO
bull plusmn Juckreiz oder
Hautempfindlichkeit
bull Extensive Superinfektion mit
Indikation einer intravenoumlsen
Antibiotikatherapie
bull Lebensbedrohliche Verlaumlufe
extensive
Superinfektionlt 10 der KO 10-30 der KO gt 30 der KO
KO Koumlrperoberflaumlche ADL Aktivitaumlten des taumlglichen Lebens
Referenz NCI-CTCAE Version 403
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Prophylaxe und Therapie
bull Fruumlhzeitige Information des Patienten uumlber cutane Nebenwirkungen
bull Verzicht auf haumlufiges (Haumlnde-) Waschen
bull Kein Solariumbesuch Lichtschutz LF gt= 20 Kleidung mit UV-Schutz
bull Vermeidung mechanischer oder chemischer Irritation der Haut
bull Hautpflege Sanfte Reinigung ruumlckfettende Hautcreme ggf urea-haltig
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Orale Antibiotika gegen akneiforme Exantheme
1Jatoi A et al Cancer 2008113(4)847-53 2Jatoi A et al Support Care Cancer 201119(10)1601-7 3Scope A et al J Clin Oncol 2007255390ndash6 4Lacouture ME et al J Clin Oncol 2010281351ndash7 5Deplanque G et al J Clin Oncol 201028(15s)9019
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Therapie des Rash an Gesicht Thorax Koumlrperstammbull Moumlglichst fruumlhzeitiger Therapiebeginn
bull Kombinierte lokale und systemische Antibiotikatherapie mit
- Metronidazol- oder Nadifloxacin-haltiger Creme
- Minocyclin (2 x tgl 50 mg) oder Doxycyclin (2 x tgl 50 mg oder 100 mg)
bull Bei ausgepraumlgter Entzuumlndung kurzzeitig Glucocortikoid-haltigen Salbe
bull Bei persistierendem Juckreiz Externa mit Polidocanol
bull Sedierendes Antihistaminikum (Clemastin oder Hydroxyzin) bei Bedarf
bull Bei entzuumlndeten Rhagaden Uumlberweisung an Dermatologen
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Topisches Vitamin K3 verhindert Erlotinib- und Cetuximab-induzierte EGFR Inhibition in der Haut
Vitamin K3 inhibiert zellulaumlre Tyrosinphosphatasen durch die Bildungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS reactive oxygen species)
Vitamin K3
Aktivierung des EGFR
antagonisiert die EGFR Inhibition durch Erlotinib oder Cetuximab in HaCathumanen Keratinozyten und in A431 humanenPlattenepithelkarzinomzellen
Top Vitamin K3
EGFR in der Haut von Erlotinib-behandelten Nacktmaumlusenerhoumlht die Phosphorylierung des EGFR
Aktivierung des EGFR durch Vit K3 konzentrationsabhaumlngig
Topisches Vitamin K3anismus Vitamin K
Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
bdquoBremsen und Gasgebenldquo gleichzeitigSystemische Absorption von 01 Vit K1 Creme
bull In vitro Untersuchung der
Hautpenetration von Vit K1 an
Schweineohren1
Vit K1 (25) in fluumlssiger Vaseline
~10microgcm2 im Stratum Corneum
~5microgcm2 in Epidermis + Dermis
bull taumlgliche Einnahme von 60-80microg an
Vit K uumlber Lebensmittel (gt 100microg100g in
zB Blumenkohl Rosenkohl Feldsalat
Zwiebel Spinat Kopfsalat)
bull vernachlaumlssigbare systemische
Absorption von Vit K3 bei Gesunden2
1Lopes LB et al Eur J Pharm Sciences 200732209-215 2Perez-Soler R et al Clin Cancer Res 201117(21)6766-77
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
EGFR-Antikoumlrper Cetuximab Topisches Vitamin K1 Haumlufigkeit akneiformer Exantheme
bullHaumlufigkeit akneiformer Exantheme unter Therapie mit anti-EGFR Antikoumlrper nach prophylaktischer Anwendung (2x taumlglich) von Vitamin K1 Creme (01)
1Ocvirk J et al Ann Oncol 201021(suppl6)vi24 2Pinto C et al J Clin Oncol 201129(suppl)abstr e14068Nach NCI-CTCAE Version 3
Experimentelle Daten fuumlr Vitamin K3 und Erlotinib
bdquoCONCLUSIONS Menadione at nontoxic concentrations causes EGFR activation and prevents EGFR dephosphorylation by erlotinib and cetuximabldquoClin Cancer Res 2011 Nov 117(21)6766-77 doi 1011581078-0432CCR-11-0545 Epub 2011 Sep 13The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximabPerez-Soler R Zou Y Li T Ling YH
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
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Chronische myeloische Leukaumlmie
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Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
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Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
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Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
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Cutane Toxizitaumlten
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bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
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bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Regorafenibbull Multikinaseinhibitor
bull Inhibiert RET VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 KIT PDGFR- PDGFR- FGFR1 FGFR2 TIE2 DDR2 Trk2A Eph2A RAF-1 BRAF BRAFV600E SAPK2 PTK5 und Abl Kinasen
bull CORRECT-Trial
bull 760 Pat Mit metastasiertem colorektalem Karzinom
bull 21 Randomisation Regorafenib vs Placebo (505 vs 255 Pat)
bull 160 mg Regorafenib (4 Tbl Aacute 40 mg) d1-21 q d28
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
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AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
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Keine kummulative Toxizitaumlt
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Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Regorafenib (Stivarga R) Zulassungsstatus
Quelle Fachinformation
CORRECT Trial - Ergebnisse
Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
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AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
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Keine kummulative Toxizitaumlt
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CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
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bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
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Regorafenib Placebo
Behandlungsdauer 28 Mon (median 17) 18 Mon (median 16)
Risikoreduktion fuumlr Tod HR 077 p=00052
Median OS 64 Monate 50 Monate
PFS 19 Monate 16 Monate
Disease control rate 41 15 P=00001
Dauer stable disease 20 Monate 17 Monate
Grothey A The Lancet Volume 381 Issue 9863 Pages 303 - 312
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
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Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
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bull Kommunikation
bull HFS
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Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
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Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
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Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
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bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
AE Regorafenib Placebo
Jeden Grades 996 968
Grad 1 und 2 216 478
Grad 3 560 265
Grad 4 und 5 220 225
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Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Keine kummulative Toxizitaumlt
Grothey A J Clin Oncol 31 2013 (suppl 4 abstr 467)
CORRECT Trial - Toxizitaumlt
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
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Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
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Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
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bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Kommunikationmit dem Patienten
Klinisches MonitoringInitial 1Woche
Praumlventiv-maszlignahmen
Toxizitaumlts-spezifische
Maszlignahmen
DosisreduzierungEinnahmepauseTherapieabbruch
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
Regorafenib Toxizitaumltspraumlventionbull Kommunikation betonen
bull HFS Rash woumlchentliche Kontrolle dann alle 4 Wochen
bull Kommunikation
bull HFS
Callus abtragen
Haut untersuchen
Druckexpostion vermeiden
Verletzungen vermeiden (nachts Socken tragen)
Feuchtende Cremes kein Alkohol extern
Fuszligsohlen mit Schaum
Topisch Steroide Lidocain
bull Rash
bull Antihistaminika
bull Steroidhaltige Salben
bull Hautarzt hinzuziehen
Checkliste
Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
bull Tyrosinkinaseinhibitoren
Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
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Regorafenib QoL Vertretbarkeitbull Mittlerer QLQ-C30 score
Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
OS Delta 14 Monate
Agendabull Einfuumlhrung zum Thema
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Chronische myeloische Leukaumlmie
bull mTOR-Inhibitor Everolimus
Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
bull EGFR-Inhibition
Cutane Toxizitaumlten
bull Multikinaseinhibitor Regorafenib
bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
bull Klinische Erfahrung in Studien erlaubten Algorhythmen im Toxizitaumltsmanagement zu erarbeiten
bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
bull Toxizitaumlten werden beherrschbar
bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
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Regorafenib Abfall von 626 auf 489 (AnfangEnde der Beh)Placebo Abfall von 647 auf 519
bull Mittlerer EQ-5D index scoreRegorafenib Abfall von 073 auf 059 Placebo Abfall von 074 auf 059
bull Mittlerer EQ-5D visual analogue scoresRegorafenib Abfall von 654 auf 555 in the regorafenibPlacebo Abfall von 658 auf 573
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Chronische myeloische Leukaumlmie
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Mammakarzinom nach Versagen der Hormontherapie
Toxizitaumltsmanagement
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Cutane Toxizitaumlten
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bull Zusammenfassung
Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
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bull Information des Patienten obligat (Industrie Broschuumlren)
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bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
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Zusammenfassungbull Neue zielgerichtete Therapien gehen mit neuen Toxizitaumlten einher
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bull Betreuung oftmals aufwaumlndig
bull Individuelle Erfahrung und Kenntnisse im Toxizitaumltsmanagement beim Behandler notwendig
bull Zielgerichtete Therapien bereichern das therapeutische Spektrum und stellen eine sinnvolle Ergaumlnzung zur Chemotherapie ieS dar
Vielen Dank fuumlr Ihre Aufmerksamkeit
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