Martin L. Pall Professor emeritus für Biochemie und ... · vität indirekt senken; Magnesium...

Der NO/ONOO–-Zyklus ist ein biochemischerTeufelskreis, von dem angenommen wird, Krank-heiten wie chronisches Erschöpfungssyndrom/myalgische Enzephalomyelitis (CFS/ME), multipleChemikaliensensibilität (MCS), Fibromyalgie (FM)und möglicherweise eine große Anzahl weitererchronischer entzündlicher Erkrankungen zuverursachen. Die Chemie/Biochemie diesesZyklus besagt, dass der Primärmechanismus lokaleinwirkt, sodass in Abhängigkeit davon, wo imKörper der Primärmechanismus greift, eine Viel-zahl unterschiedlicher Erkrankungen verursachtwerden kann. Anhand von Studien konnte nach-gewiesen werden, dass Mittel, die Elemente desZyklus wie oxidativen Stress, Stickoxid, Entzün-dungsreaktionen, Dysfunktion der Mitochondrien,Verarmung von Tetrahydrobiopterin (BH4) undNMDA-Aktivität dämpfen, klinische Verbesse-rungen bei CFS/ME- und FM-Patienten hervor-

rufen, die mit den Vorhersagen des Zyklusmecha-nismus vereinbar sind. Die vielversprechendstenTherapieansätze bieten wohl Behandlungs-protokolle mit mehreren Wirkstoffen, die aufverschiedene Aspekte des Zyklus abzielen.

Hierzu gehört ein Vitalstoffprotokoll, das vomAutor zusammen mit der Allergy Research Groupentwickelt wurde. Allerdings konnten mit derar-tigen Protokollen mit mehreren Wirkstoffen bisherkeine wesentlichen Heilungserfolge bei diesenErkrankungen mit vermuteter Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus erzielt werden. Woran liegtdas? In diesem Artikel stelle ich die Hypotheseauf, dass die zentrale Paarung des Zyklus, näm-lich das reziproke Verhältnis zwischen Peroxynitrit-Anstieg und BH4-Verarmung, durch dieseProtokolle mit mehreren Wirkstoffen nicht aus-reichend herabreguliert wird. Es stehen zehn

Wie heilt man Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus?Ansätze zur Heilung von chronischem Erschöpfungssyndrom/myalgischerEnzephalomyelitis, Fibromyalgie, multipler Chemikaliensensibilität,Golfkriegssyndrom und möglicherweise zahlreichen anderen Krankheiten

Martin L. PallProfessor emeritus für Biochemie und Grundlagen der Medizin, Washington State University,und Forschungsleiter der The Tenth Paradigm Research Group638 NE 41st Avenue, Portland, OR 97232-3312, USA

Tel (+1) 503 232 3883 E-mail [email protected]

www.martinpall.info1

Martin L. PallProfessor emeritus für Biochemie und Grundlagen der Medizin

>Gohttp://www.martinpall.info/Address

Wirkstoffe/Wirkstoffklassen zur Verfügung, diejeweils die eine oder die andere Seite dieser zen-tralen Paarung herabregulieren. Somit ist zu mut-maßen, dass Behandlungen, die eine wirksameHerabregulierung beider Seiten der zentralenPaarung gleichzeitig bewirken, zusammen mitProtokollen mit mehreren Wirkstoffen, die andereAspekte des Zyklus dämpfen, sowie das Vermei-den von Stressoren, die eine Heraufregulierungdes Zyklus verursachen, zu einer höheren Anzahlan Heilungen dieser chronischen Erkrankungenführen werden.

Das grundlegende Konzept des TeufelskreisesNO/ONOO–-Zyklus ist eigentlich sehr einfach:Er wird von verschiedenen kurzfristig auftre-tenden Stressoren eingeleitet, die sich gegen-seitig verstärken. Dieser Zyklus verursacht dannin Abhängigkeit vom Ort des Auftretens unter-schiedliche chronische Erkrankungen. EineBehandlung und hoffentlich auch eine Heilungder durch den NO/ONOO–-Zyklus verursachtenchronischen Erkrankungen ist aber nur dannmöglich, wenn der Mechanismus des Zyklus inallen Einzelheiten verstanden ist. Und hier wirdes allmählich sehr kompliziert.

Der NO/ONOO–-Zyklus* ist ein primär lokalerbiochemischer Teufelskreis, der offenbar die zen-trale Ursache von Multisystemerkrankungen wiechronischem Erschöpfungssyndrom/myalgischerEnzephalomyelitis (CFS/ME), multipler Chemi-kaliensensibilität (MCS), Fibromyalgie (FM) undposttraumatischer Belastungsstörung (PTSD)darstellt (1-7). Fälle aller vier Krankheiten habenzahlreiche gemeinsame Symptome und Anzei-chen, der Verlauf ist aber auch von Patient zuPatient sehr unterschiedlich (1-4). Die Krank-heiten treten bei bestimmten Patienten häufiggemeinsam auf, d. h., sie sind komorbid (1-4, 6,7). Die hohe Schwankungsbreite beim Verlauflässt sich dadurch erklären, dass der Zyklusprimär lokal abläuft, was bedeutet, dass es auf-grund der Herde des NO/ONOO–-Zyklus inunterschiedlichen Geweben von Fall zu Fall zuandersartigen Gewebereaktionen kommt unddamit auch zu anders gearteten Symptomenund häufig differenten Diagnosen (1-3).

Abb. 1 zeigt ein Diagramm des NO/ONOO–-Zyklus. Jeder der Pfeile in Abb. 1 repräsentierteinen oder mehrere Mechanismen, durch denbzw. die ein Element des Zyklus ein anderes ver-stärkt. Insgesamt sind 30 Einzelmechanismen andem Zyklus beteiligt, die meisten sind umfassendbelegte, bekannte biochemische und physiologi-sche Abläufe (1-3). Die drei Mechanismen, diezum Zeitpunkt der Veröffentlichung meinesBuches (1) am wenigsten gründlich belegt waren,konnten in der Zwischenzeit wesentlich geklärtwerden (2). Somit enthält der Mechanismus desNO/ONOO–-Zyklus an sich kaum wirklichNeues, allerdings erzeugen die einzelnen Mecha-nismen zusammengenommen mehrere miteinan-der in Wechselwirkung stehende Teufelskreise,was die Chronizität der Erkrankungen, die Heraus-forderungen bei ihrer Behandlung und zahl-reiche andere wichtige Faktoren erklärt (1-7).

Im Zentrum des Zyklus steht die Reaktion derbeiden freien Radikale Stickoxid und Superoxidzu Peroxynitrit (in Abb. 1 abgekürzt als PRN) imKörper. Peroxynitrit, ein wirksames Oxidations-mittel, erzeugt oxidativen Stress (unten Mitte,Abb.1). Auf der rechten Seite in Abb.1 sind eineReihe von Entzündungsreaktionen aufgeführt,u.a. ein Anstieg des Transkriptionsfaktors NF-�B, die vermehrte Bildung proinflammatorischerZytokine (im Kasten oben rechts) und dieInduktion der induzierbaren Stickoxidsynthase(iNOS). Diese geben an, dass ein Großteil derEntzündungskaskade bei Krankheiten mitBeteiligung des NO/ONOO–-Zyklus zumindestmäßig beschleunigt ist.

Abb. 1. Diagramm des NO/ONOO–-Zyklus

Die erhöhte Aktivität der Stickoxidsynthase mussnicht nur auf die iNOS-Induktion zurückzuführen

www.martinpall.info 2

TRP rec NMDA Ca2+

nNOS IL-1 , IL-6

Stick- eNOS IL-8, TNF-oxid IFN

Superoxid iNOS

PRN BH4ATP NF-kappa B

Oxidativer

nNOSeNOS

IL-1 , IL-6IL-8, TNF-IFN

Stress

* Der NO/ONOO–-Zyklus ist nach zwei seiner vielenElemente, Stickoxid (NO) und Peroxynitrit (ONOO-)benannt und wird „No, Oh No“ (auf Deutsch: Nein, ohnein) ausgesprochen.

sein, auch der calciumabhängige Anstieg derbeiden Stickoxidsynthasen nNOS und eNOS(oben Mitte) spielt hier eine Rolle. MehrereMechanismen führen zu einem sowohl intra- alsauch extramitochondrialen Anstieg von Superoxid(Mitte links). Die mitochondriale Dysfunktionwiederum resultiert in einem langsamerenEnergiestoffwechsel und einer Verarmung anATP, der Energiewährung der Zelle (unten links).Ein weiteres wichtiges Element des Zyklus ist dieerhöhte Aktivität an den NMDA-Rezeptoren,was das Phänomen Exzitotoxizität (Abb. 1,oben) bewirkt. NMDA-Rezeptoren wurden inerster Linie im zentralen Nervensystem unter-sucht, sind aber in sowohl neuronalem als auchnicht neuronalem Gewebe weit verbreitet (8)und spielen somit im NO/ONOO–-Zyklus, der jain den verschiedensten Körperregionen ablaufenkann, eine erhebliche Rolle.

Der wahrscheinlich wichtigste Teil des Zyklus istdas reziproke Verhältnis zwischen dem Anstiegan Peroxynitrit (abgekürzt PRN) und derVerarmung der Verbindung Tetrahydrobiopterin(BH4) (siehe Abb. 1, Mitte bis unten Mitte) –von mir als zentrale Paarung (engl. central cou-plet) bezeichnet. Peroxynitrit oxidiert BH4 inphysiologisch relevanten Konzentrationen (9,10), was zu einer BH4-Verarmung führt (9-11).BH4 ist ein Cofaktor der Stickoxidsynthasen, wasbedeutet, dass es bei einem BH4-Mangel zu einerNOS-Entkopplung und damit zur Produktion vonSuperoxid anstatt Stickoxid kommt. Bei einer par-tiellen Entkopplung kommt es zu einer Reaktionvon Superoxid mit von noch nicht entkoppeltenEnzymen produziertem Stickoxid, wodurch weite-res Peroxynitrit gebildet wird. Da die Reaktionvon Superoxid mit Stickoxid ausgesprochenschnell abläuft, man spricht hier von Diffusions-steuerung (engl. diffusion controlled), kann dieProduktion beider Moleküle durch benachbarteEnzyme ein besonders wirksamer Weg zurErhöhung der Peroxynitrit-Konzentration sein.Die partielle Entkopplung senkt somit zwar dieProduktion von Stickoxid, erhöht aber wahr-scheinlich die Produktion von Peroxynitrit, demMittelpunkt des größeren NO/ONOO–-Zyklus(1-3, 11). Das bei einer derartigen partiellenEntkopplung produzierte Superoxid spielt einewesentliche Rolle bei der Produktion vonPeroxynitrit. Es sei angemerkt, dass die Produktionvon Superoxid in großer Entfernung zurProduktion von Stickoxid einen sehr vielweniger wirksamen Anstieg der Peroxynitrit-

Konzentration verursacht. Der Grund hierfür istder hohe Gehalt des Enzyms Superoxiddismu-tase in Zellen und extrazellulärer Flüssigkeit, dasSuperoxid in großen Mengen abbaut, ehe es zuweit weg vom Syntheseort transportiert werdenkann.

Auch Foxton et al. (12) haben auf dieBedeutung des reziproken Verhältnisses vonPeroxynitrit-Anstieg und BH4-Verarmung (11),was als zentrale Paarung bekannt ist, hinge-wiesen, und zwar in Verbindung mit neurode-generativen Krankheiten, d. h. Krankheiten, dievermutlich ebenfalls Folgen der Wirkung desNO/ONOO–-Zyklus sind (1).

Hinweise zum Beleg des Mechanismus desNO/ONOO–-Zyklus

Es liegen zahlreiche eindeutige Hinweise vor, dieeine Ätiologie der MultisystemerkrankungenCFS/ME, MCS, FM und PTSD unter Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus belegen. Hierzu gehöreninsbesondere:

1. Es sind insgesamt 17 unterscheidbare kurz-fristig auftretende Stressoren bekannt, die Fälleeiner oder mehrerer der besprochenen Krank-heiten einleiten. Es ist auch bekannt, dass alle17 Zykluselemente stimulieren können, wasbekanntermaßen oder vermutlich zu einemAnstieg von Stickoxid und Peroxynitrit führt(1-3). Sie können also den Zyklus über dieseMechanismen einleiten.

2. Die verschiedenen Zykluselemente sind in derchronischen Phase der Krankheit nachweislichbei mindestens einer und in den meistenFällen allen vier dieser Erkrankungen erhöht.

3. Bei genetischen Studien zur Anfälligkeit wurdenmehrere Aspekte des Zyklus angetroffen (1-3).

4. Die Rolle des Zyklus bei CFS/ME, PTSD undMCS wurde in Studien mit Tiermodellenbelegt (1-3, 5), am umfassendsten sind dieseHinweise für MCS (2).

5. Für die unter diesen Erkrankungen leidendenPatienten, die Ärzte und andere Behandler sind Nachweise wirksamer Therapeutika amwichtigsten. Klinische Studien belegen dieWirksamkeit einer Vielzahl von Wirkstoffen, die mutmaßlich verschiedene Aspekte desNO/ONOO–-Zyklus herunterregulieren (1-3).Diese Belege sind in Tabelle 1 zusammenge-fasst.


Die meisten Studien betrafen CFS/ME und/oder FM; zu Saunatherapie und Ascorbat, intravenös,wurden auch Studien mit MCS-Patienten veröffentlicht.


Tabelle 1. Wirkstoffe mit günstigen Reaktionen in klinischen Studien, die mutmaßlich verschiedeneAspekte des NO/ONOO–-Zyklus dämpfen.

Wirkstoff(e)/Therapie Wahrscheinlicher Mechanismus Anmerkungen

Flavonoide, Extrakt von Eckloniacava, Nahrungsergänzungs-mittel auf Algenbasis

NMDA-Antagonisten, andereWirkstoffe, die die NMDA-Akti-vität indirekt senken; Magnesium

Acetylcarnitin/Carnitin, Coen-zym Q10, Sauerstoff unter ge-ringem Überatmosphärendruckoder normalem Atmosphären-druck

Hydroxocobalamin-Form vonVitamin B12

Hochdosierte Folate

D-Ribose, RNA und Inosin

Hochdosiertes gepuffertesAscorbat, Verabreichung intra-venös

Sauna-Therapie

Fischöl

Brechen Molekülketten aufund andere antioxidativeAktivitäten

Senkung der übermäßigenNMDA-Aktivität

Verbesserung der mitochon-drialen Funktion

Reduktion in vivo zu einerForm, die ein hochwirksamerStickoxid-Radikalfänger ist

Vorstufe von 5-Methyltetra-hydrofolat (5-MTHF), einemhochwirksamen Peroxynitrit-Radikalfänger

Erhöhung der Harnsäurekon-zentration (Peroxynitrit-Radikal-fänger); tragen möglicherweisezur Wiederherstellung von ATP-Reserven bei

Senkung beider Seiten derzentralen Paarung (siehe nach-stehend); möglicherweise beson-ders nützlicher Wirkstoff

Erhöhung der BH4-Verfüg-barkeit (13); Mechanismus mitverstärkter Synthese von GTP-Cyclohydrolase I

Bekanntes antiinflamma-torisches Mittel

Einige können als Peroxynitrit-Radikalfänger wirken

Sauerstoff ist mit Vorsicht zuverwenden, insbesondere beischweren CFS/ME-Fällen

Höhere Dosen (d. h. 5 bis10 mg) als bei der Behandlungvon B12-Mangel; Verabrei-chung normalerweise intra-muskulär., mit Inhalator oderNasenspray, um eine hohePlasmakonzentration zu errei-chen; oral oder sublingual kannauch nützlich sein, ist aber auf-grund der begrenzten Resorp-tion eindeutig suboptimal

Es ist noch unklar, ob Folsäure,Folinsäure, 5-MTHF und/oderandere Folate verwendet wer-den sollten; Folsäure undFolinsäure wurden in veröf-fentlichten Studien untersucht

Veröffentlichte Studie über D-Ribose; laufende Studie deutetauf Nützlichkeit von Inosin

Nachstehend ausführlichbesprochen

Veröffentlichte Studien zuMCS, FM und CFS/ME, dienachstehend besprochen sind

Kann auch die Gehirnfunktionverbessern

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass Wirkstoffe, dieverschiedene Aspekte des NO/ONOO–-Zyklusherunterregulieren, bei der Behandlung dieserdrei Krankheiten mit vermuteter Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus nützlich sind. InsbesondereWirkstoffe, die oxidativen Stress vermindern,Peroxynitrit senken, die mitochondriale Funktionverbessern, die NMDA-Aktivität herabsetzen,die BH4-Verfügbarkeit erhöhen oder eine anti-inflammatorische Wirkung haben, scheinen alleBehandlungserfolge zu erzielen. Hierfür gibt eswohl nur eine Erklärung: Der NO/ONOO–-Zyklusoder etwas sehr Ähnliches ist die zentrale Ursacheder besprochenen Multisystemerkrankungen.

Die in Tabelle 1 zusammengefassten Belege deutenauch stark darauf hin, dass der NO/ONOO–-Zyklus äußerst nützliche Prognosen für dieTherapie zulässt. Angesichts der Komplexitätdes Zyklus, wie in Abb. 1 dargestellt, ist es nurwahrscheinlich, dass klinische Verbesserungenbei Erkrankungen mit vermuteter Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus am wirksamsten mitmehreren Wirkstoffen, die verschiedene Aspektedes Zyklus dämpfen, erreicht werden.

Protokolle mit mehreren Wirkstoffen und dasVitalstoffprotokoll der Allergy Research Group

Ich habe die Reaktionen auf fünf Protokolle mitmehreren Wirkstoffen, die von verschiedenenWissenschaftlern entwickelt worden waren,wobei ich selbst bei der Entwicklung einesProtokolls mitgewirkt habe, in Kapitel 15 meinesBuches (1) beschrieben. Jedes dieser fünf Proto-kolle umfasste 14-18 verschiedene Wirkstoffeoder Wirkstoffklassen, die mutmaßlich einen odermehrere Aspekte des NO/ONOO–-Zyklus herab-regulieren. Jedes dieser Protokolle verbessertoffenbar wesentlich den Zustand zahlreicherPatienten, die an den besprochenen Multisystem-erkrankungen leiden, vier der fünf Protokollewurden jedoch nur in Verbindung mit einerKrankheit geprüft. Das Protokoll nach Teitelbaumwurde jedoch sowohl mit CFS/ME-Patienten alsauch mit FM-Patienten geprüft und zeigteoffenbar positive Ergebnisse (14).

Vor nicht allzu langer Zeit habe ich in Zusam-menarbeit mit der Allergy Research Group einVitalstoffprotokoll zur Herabregulierung desNO/ONOO–-Zyklus entwickelt. Dieses Protokollist an anderer Stelle (2, 3) und auf einer der

Seiten meiner Internetpräsenz (www.thetenth-paradigm.org/arg.htm) beschrieben. DiesesProtokoll umfasst 22 Wirkstoffe, die aufgrundihrer Fähigkeit, verschiedene Aspekte desNO/ONOO–-Zyklus herabzuregulieren, aus-gewählt wurden, sowie andere Vitalstoffe.

Die Rückmeldungen aufgrund von klinischenBeobachtungen von Ärzten und anderen, diedieses Protokoll zur Behandlung ihrer CFS/ME-,FM- und/oder MCS-Patienten verwendet haben,laufen darauf hinaus, dass rund 80 bis 85% derPatienten positiv darauf reagiert haben und dassdie Verbesserungen in der Regel vorhalten, wennes den Patienten gelingt, Stressoren zu vermeiden,die den Zyklus mutmaßlich heraufregulieren (2, 3).Selbst Patienten, die zwei Jahrzehnte und längererkrankt waren, reagierten häufig positiv. Es seijedoch auch hinzugefügt, dass das Ausmaß derVerbesserungen erheblich schwankt, wobei dieReaktionen von unfassbar bis bescheiden reichten.Außerdem traten bei 15 bis 20% der Patientenkeine Verbesserungen ein. Patienten mit hohenQuecksilberdepots im Körper können negativeReaktionen auf das Protokoll zeigen, wahrschein-lich weil Quecksilber durch die im Protokollvorgeschriebene �-Liponsäure aktiviert wird. Eineweitere Patientengruppe, die keinerlei wesentlichepositive oder negative Reaktionen zeigte, umfasstPatienten mit chronischer Borreliose. Hinweis: In diesem Zusammenhang sollte ichden Leser darauf aufmerksam machen, dass hierein Interessenkonflikt vorliegt. Die AllergyResearch Group zahlt mir eine geringeLizenzgebühr für die Entwicklung des größtenTeils des Vitalstoffprotokolls.

Ingrid Franzon und Kollegen haben in Schwedeneine kleine Pilotstudie mit dem Protokoll derAllergy Research Group und neun CFS/ME-Patienten durchgeführt (persönlicher Bericht).Dabei ergaben sich, überraschend für eine sokleine Gruppe, innerhalb von vier Wochen statis-tisch signifikante Verbesserungen der Werte fürkörperliche Gesundheit, mit zusätzlichen statistischsignifikanten Verbesserungen nach weiteren vierWochen (persönlicher Bericht; statistische Analysemit gepaartem Student-t-Test).

Die letzten zwei Seiten dieses Artikels lassen sichzu folgenden vier Argumenten zusammen-fassen: Erstens ist aus klinischen Studien bekannt,dass einzelne Wirkstoffe, die bestimmte Teile desNO/ONOO–-Zyklus herabregulieren, bei Patienten


mit den besprochenen Multisystemerkrankun-gen häufig zu Verbesserungen führen. Zweitensist aus diesen klinischen Studien und anderenStudien bekannt, dass mehrere Teile des Zykluseine Rolle spielen, was klar bestätigt, dass einMechanismus wie der NO/ONOO–-Zyklus denzentralen ätiologischen Mechanismus dieserKrankheiten darstellt. Drittens, und das ist keineÜberraschung, scheinen Behandlungsprotokollemit mehreren Wirkstoffen, die mutmaßlich denZyklus herabregulieren, wirksamer zu sein alseinzelne Wirkstoffe. Viertens sind Protokolle mitmehreren Wirkstoffen bei Patienten nicht wirk-sam, die wiederholt oder laufend Stressoren, dieden NO/ONOO–-Zyklus heraufregulieren, aus-gesetzt sind.

Angesichts der vorherrschenden Meinung, diebesprochenen Krankheiten seien kaum thera-pierbar, steht es außer Frage, dass diese vierArgumente hochinteressant und bedeutsam sind.

Ich bin der Auffassung, dass das Vitalstoffproto-koll der Allergy Research Group in vielerlei Hinsichtdas vielversprechendste dieser Protokolle mitmehreren Wirkstoffen ist, da es verhältnismäßigpreiswert ist, in den USA, Kanada und großenTeilen Europas als Nahrungsergänzung erhältlichist und trotz der damit einhergehenden Beschrän-kungen offenbar ausgezeichnete Ergebnisse erzielt.

Die Ätiologie des NO/ONOO–-Zyklus ist ambesten für CFS/ME, MCS, FM und PTSD (1-7),aber auch für das Golfkriegssyndrom, die eineKombination der ersten vier zu sein scheinen,belegt (1, 6). Darüber hinaus könnte man auchoberflächlich argumentieren, dass 14 weitereKrankheiten, einschließlich der drei klassischenneurodegenerativen Krankheiten, ebenfalls Asth-ma, Multiple Sklerose, Tinnitus und Autismus,anscheinend auch durch den NO/ONOO–-Zyklus verursacht werden (1). Den Argumentenfür jede dieser 14 Krankheiten fehlt es, das mussman ehrlich gestehen, an Substanz (Kapitel 14und 7, Literaturstelle 1), ausgenommen hiervonsind Tinnitus und durch Strahlentherapie bedingteErschöpfung, die ausführlicher belegt sind (15,16). Somit ist dieser Behandlungsansatz fürchronische Erkrankungen nicht auf Krankheitenwie CFS/ME, FM, MCS und PTSD beschränkt,sondern kann sehr viel weitreichendere Aus-wirkungen haben.

Wie kann eine deutliche Anzahl an Heilungenerreicht werden?

Die Verwendung von Protokollen mit mehrerenWirkstoffen, wobei die einzelnen Wirkstoffe denNO/ONOO–-Zyklus herunterregulieren, ist einvielversprechender, hochinteressanter Ansatzzur Behandlung dieser Krankheiten. Auf derGrundlage von veröffentlichten und unveröf-fentlichten Hinweisen, soweit ich darauf Zugriffhabe, kann festgestellt werden, dass keinesdieser Protokolle eine deutliche Zunahme anHeilungen erreicht. Wenn wir den Mechanismusdes NO/ONOO–-Zyklus verstehen und wirksamherabregulieren würden, sollte eine deutlicheAnzahl an Heilungen erreicht werden können.Warum ist dies noch nicht geschehen?

Ich bin hier der Auffassung, dass der Teil desZyklus, der als zentrale Paarung bezeichnet wird,durch diese Protokolle nur unzureichend herab-reguliert wird. Das Hauptargument, das in diesemArtikel diskutiert wird, besagt, dass dieseProtokolle mit mehreren Wirkstoffen durch eineeffektivere Herunterregulierung des Mechanismusder zentralen Paarung derart erweitert werdenkönnen, dass eine höhere Anzahl an Heilungenerreicht wird. Rufen wir uns ins Gedächtniszurück, dass die zentrale Paarung das reziprokeVerhältnis von Peroxynitrit-Anstieg einerseitsund BH4-Verarmung andererseits ist. Somitmüssen wir uns auf Wirkstoffe konzentrieren,die Peroxynitrit und dessen Metaboliten auf dereinen Seite der zentralen Paarung absenken,sowie auf Wirkstoffe, die die BH4-Verfügbarkeitauf der anderen Seite der zentralen Paarungerhöhen.

Hierzu stehen mindestens zehn Wirkstoffe zurVerfügung, die mutmaßlich die zentrale Paarungerheblich absenken. Diese sind in Tabelle 1zusammengefasst und werden nacheinanderbesprochen.


Tabelle 2: Wirkstoffe/Wirkstoffklassen, die die zentrale Paarung mutmaßlich erheblich absenken.


Wirkstoff(e)/Therapie Dosierung Wahrscheinlicher Mechanismus

Gepuffertes Ascorbat,Verabreichung IV

7-50 g,wiederholt

1. Peroxynitrit-Radikalfänger. 2. Reduktion von BH3 zu BH4 zur Wiederherstellung

der BH4-Spiegel. 3. Die durch IV Verabreichung erzielte hohe Plasma-

konzentration kann zu erhöhten Wasserstoffperoxid-konzentrationen und das wiederum zur Induktionvon GTP-Cyclohydrolase I führen, was wiederum dieDe-novo-Synthese von BH4 verstärkt.

Ascorbat, oral etwa 2-3 g,täglich

Die erreichten Plasmaspiegel sind wesentlich geringerals bei IV Verabreichung. Sie können aber ausreichen,um die ersten beiden vorstehend besprochenenMechanismen auszulösen.

Sauna-Therapie wiederholt Induktion von GTP-Cyclohydrolase I, was die De-novo-Synthese von BH4 verstärkt.

Reduziertes Glutathion,liposomal, Depot, Nasen-spray, IV oder Inhalator

150-500 mg,täglich

Reduktion von BH2 zu BH4 zur Wiederherstellung derBH4-Spiegel und somit zur Senkung der partiellenEntkopplung von Stickoxidsynthasen; einige Patienten,insbesondere solche mit asthmaähnlichen Symptomen,vertragen diese Behandlung möglicherweise nicht, diesist jedoch von der Dosierung abhängig.

Inosin, RNA oderD-Ribose

unter-schiedlich

Jeder dieser Wirkstoffe kann zwei Reaktionen hervor-rufen: Wiederherstellung der Adeninnukleotid-Reservenund Erhöhung der Harnsäure-Plasmaspiegel. Letzteressenkt die Plasmaspiegel von Peroxynitrit-Abbauprodukten,NO2-Radikalen und Carbonatradikalen. Jeder dieserWirkstoffe hat jedoch auch Nachteile (siehe Text).

5-Methyltetrahydrofolat(5-MTHF) oder dieVorläufer Folinsäure undFolsäure

300 mcg/Tagbei 5-MTHF,höhere Dosenbei denVorläufern

Wirksamer Peroxynitrit-Radikalfänger, der so die BH4-Reserven wiederherstellt; hochdosierte Folinsäure oderFolsäure trägt zur Erhöhung der 5-MTHF-Reserven bei.Die 5-MTHF-Reserven werden bei CFS/ME vermutlich auf-grund der durch Peroxynitrit vermittelten Oxidation erschöpft.

Tetrahydrobiopterin (BH4)oder Vorläufer von BH4-Biopterin oder Sepiapterin

höchstensetwa 5 mg,täglich, oral

Wiederherstellung der BH4-Reserven; dazu Peroxynitrit-Radikalfänger. Diese Verwendung von BH4 entsprichtnicht der Arzneimittel-Zulassung.

Vasoaktives intestinalesPeptid (VIP)

IV oderInhalator

Induktion von GTP-Cyclohydrolase I, was die De-novo-Synthese von BH4 verstärkt; diese Verwendung entsprichtnicht der Arneimittel-Zulassung.

Flavonoide, Ellaginsäure,andere phenolischeAntioxidantien

??, oral Wahrscheinlich Radikalfänger für Peroxynitrit und Abbau-produkte, möglicherweise auch direkte BH4-Wieder-herstellung; Dosierung und optimale Quellen unklar.

Hydroxocobalamin Injektion,intramuskulär,Nasensprayoder Inhalator

Die reduzierte Form (Kobalt II) ist ein wirksamer Stickoxid-Radikalfänger; aufgrund der Rolle von Stickoxid alsPeroxynitrit-Radikalfänger wird Peroxynitrit indirektgesenkt.

Generelle Strategie und Verbindung zur Blut-hochdrucksenkung

Die generelle Strategie hat zwei Phasen, wobeiin der ersten Phase ein umfassendes Protokollzur Senkung der verschiedenen Aspekte desZyklus in Verbindung mit der Vermeidung vonStressoren, die normalerweise den Zyklus her-aufregulieren, zum Tragen kommt und in derzweiten Phase der Versuch unternommen wird,die zentrale Paarung abzusenken. Das entspre-chende Vitalstoffprotokoll der Allergy ResearchGroup ist auf meiner Internetpräsenz (thetenth-paradigm.org/arg.htm) und an anderer Stelle (2,3) beschrieben. Durch die Herunterregulierungverschiedener Aspekte des Zyklus mit anschlie-ßender Konzentration auf die Absenkung derzentralen Paarung sollten die ersten Heilungs-erfolge von Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus beobachtet werden. Ichsollte jedoch darauf hinweisen, dass ich Wissen-schaftler, aber kein Arzt bin. Alle meine Aus-führungen dürfen somit nicht als medizinischeRatschläge verstanden werden.

Ein zweiter Aspekt dieser allgemeinen Strategieist, dass durch die Verwendung verhältnismäßighoher Dosen solcher Wirkstoffe, die gemeinsambeide Seiten der zentralen Paarung absenken,Reaktionen erreicht werden können, die demQuadrat der normalen Dosis dieser Wirkstoff-kombinationen entsprechen. Verhältnismäßighohe Dosen der Wirkstoffe, die gleichzeitig beideSeiten der Paarung ansprechen, könnten amwirksamsten sein. Dies wäre zu erwarten, da diezentrale Paarung ja genau das ist, nämlich einPaar, wobei eine Peroxynitrit-Senkung die BH4-Verfügbarkeit erhöht und eine erhöhte BH4-Verfügbarkeit unabhängig davon Peroxynitritund dessen Abbauprodukte senkt. Somit kanndie gleichzeitige Wirkung eine beträchtlicheAuswirkung auf die Absenkung der zentralenPaarung haben.

Wie effektiv die Wirkstoffe die Paarung absenken,kann bis zu einem gewissen Grad anhand ihrerblutdrucksenkenden Fähigkeit beurteilt werden.Bluthochdruck wird wahrscheinlich in hohemMaße durch eine Verschiebung des Verhältnissesvon Stickoxid zu Peroxynitrit zu einem Über-schuss an Peroxynitrit hervorgerufen, was durchdie Wirkung der zentralen Paarung verursachtwird. Der Bluthochdruck ergibt sich aus folgen-den Abläufen: Stickoxid ist ein Vasodilatator,

Peroxynitrit gehört zu den Vasokonstringenzien,zu dessen Wirkungen eine Spiegelerhöhung derhochwirksamen Vasokonstringenzien Isoprostanegehört. So wirkt Vasopressin II als blutdruck-steigerndes Mittel, indem es höhere Konzen-trationen an NADPH-Oxidase (17) induziert,einem Enzym, über das Superoxid gebildet wird.Die Reaktion von Superoxid mit Stickoxiderzeugt Peroxynitrit und dadurch die zentralePaarung. Auch die BH4-Verarmung spielt nach-weislich eine wichtige Rolle bei der Entstehungvon Bluthochdruck (18-20).

Behandlungsformen zur Senkung des Bluthoch-drucks können möglicherweise wirksame Mittelzur Absenkung der zentralen Paarung sein. DaBluthochdruck außerhalb des Zentralnerven-systems auftritt, einige Erkrankungen mit Betei-ligung des NO/ONOO–-Zyklus jedoch zu einemgroßen Teil im Gehirn lokalisiert sein können,können die Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schrankenicht überschreiten können, bei Bluthochdruck,aber nicht bei Erkrankungen des Zentralnerven-systems mit Beteiligung des NO/ONOO–-Zykluswirksam sein. Diese Einschränkung darf man aufkeinen Fall vergessen, da dadurch die Möglich-keit von Verbesserungen bei Erkrankungen mitBeteiligung des NO/ONOO–-Zyklus durch eineblutdrucksenkende Therapie begrenzt ist.

Wenden wir uns jetzt den offenbaren Wirk-mechanismen der zehn in Tabelle 1 angeführtenWirkstoffe zu.

Ascorbat, intravenös

Durch die intravenöse (i. v.) Verabreichung vonAscorbat (Vitamin C) können im Blut Ascorbat-spiegel erzeugt werden, die um mindestens dasHundertfache über dem Höchstwert von normalverabreichtem Ascorbat liegen (21-24). Aufdiese Weise können Wirkungen erreicht werden,die deutlich ausgeprägter sind als diejenigen, diemit normalen Ascorbatreserven möglich sind.Ascorbat i. v., das normalerweise in einer Dosierungvon 7-50 g gepuffertem Ascorbat verabreichtwird, wurde bereits erfolgreich zur Behandlungvon MCS- und CFS/ME-Patienten verwendet(25-28). Weiterhin ist mir bekannt, dass mehrereÄrzte über erfolgreiche Behandlungen dieserPatienten mit derartigen Dosen von gepuffertemAscorbat i. v. berichtet haben. Die i. v. Verab-reichung von Ascorbat scheint gut verträglich zu


sein, sogar in Dosen, die die hier vorgeschlage-nen Höchstdosen um das Vierfache überschreit-en (21-24, 29); eine mögliche Ausnahme bildendie beiden nachstehend beschriebenenKontraindikationen.

Ascorbat kann bei derart hohen Plasmaspiegelnerwartungsgemäß drei Wirkungen zeigen:

1. Ascorbat ist ein Radikalfänger von Peroxynitritund dessen Abbauprodukten, bei normalenPlasmaspiegeln ist diese Aktivität jedoch nurgering ausgeprägt (30-32). Es ist davon aus-zugehen, dass die Radikalfängeraktivität beiPlasmaspiegeln, die die normalen Höchstwerteum so vieles überschreiten, deutlich aus-geprägter ist.

2. Bei der Oxidation von BH4 durch Peroxynitritwird zunächst BH3, das Oxidationsprodukt miteinem Elektron, gebildet. BH3 kann durchAscorbat, das natürlich ein Reduktionsmittelist, wieder zu BH4 reduziert werden (30, 32).BH3 ist jedoch instabil (9, 10, 30), was vermut-lich hohe Ascorbatkonzentrationen verlangt,um eine derartige Reduktion wirksam durch-zuführen.

3. Aufgrund des durch die i. v. Verabreichungerzeugten ausgesprochen hohen Ascorbat-spiegels bildet sich durch Ascorbatoxidationund gleichzeitige Reduktion von molekularemSauerstoff Wasserstoffperoxid (21-24, 33, 34).Wasserstoffperoxid ist ein bekanntes Induk-tionsmittel des Enzyms GTP-Cyclohydrolase I(35-37), dem ersten Enzym, das gleichzeitigSchrittmacherenzym ist, der De-novo-Synthesevon BH4. Dies lässt erwarten, dass sich dieVerfügbarkeit von BH4 aufgrund dieses unddes vorgeschalteten Mechanismus erhöht.

Dies wiederum bedeutet, dass die i. v. Verab-reichung von Ascorbat beide Seiten der zen-tralen Paarung günstig beeinflusst, d. h. Peroxy-nitrit und dessen Abbauprodukte senkt und dieVerfügbarkeit von BH4 über zwei getrennteMechanismen erhöht. Diese drei Mechanismenbilden gemeinsam die Basis für die Verwendungvon Ascorbat i. v. zur Behandlung der besproche-nen Multisystemerkrankungen. Meines Wissensgab es bisher keine Begründung für diese Behand-lung, obwohl die Wirksamkeit bekannt war.

Ein wahrscheinlich wichtiger Aspekt in diesemZusammenhang ist die Feststellung, ob ein Patient,der mit Ascorbat i. v. behandelt werden soll,

erhöhte Plasmaspiegel von freiem Eisen auf-weist, um eine ausgeprägte Fenton-Reaktion imRahmen der Ascorbat-Behandlung zu vermeiden.Das bedeutet normalerweise, dass die Bindungs-aktivität von Serumeisen den oberen Normwert,d. h. gesättigt 55%, nicht überschreiten darf.

Außerdem neigen Patienten mit einem genetischbedingten Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) zu einer durch Ascorbati. v. verursachten Hämolyse, da sie das gebildeteWasserstoffperoxid nicht schnell genug abbau-en können. Die Behandlung derartiger Patientenmit Ascorbat i. v. ist somit kontraindiziert (38).Patienten sollten also auf einen möglichen G6PD-Mangel und erhöhtes freies Eisen untersuchtwerden und es dürfen nur solche Patienten mithohen i. v. Dosen Ascorbat behandelt werden,bei denen diese Kontraindikationen nicht zubefürchten sind.

Das bei der i. v. Behandlung verwendete Ascorbatsollte auf den pH-Wert des Bluts (pH 7,4)gepuffert sein, um eine pH-Verschiebung zuvermeiden. Diese Pufferung ist insbesondere beiPatienten mit Nierenfunktionsstörung vonBedeutung, da diese den Blut-pH schlechterregulieren können.

Abgesehen von der Krebsbehandlung, bei derdie Wirkung von Ascorbat i. v. in erster Linieeiner erhöhten Produktion von Wasserstoff-peroxid zugeschrieben wird (22,24), liegt bishernoch keine generell anwendbare Begründungfür die berichtete Wirksamkeit bei der Behand-lung anderer Krankheiten vor. Die in diesemAbschnitt beschriebenen Mechanismen lieferndaher eine Begründung, die Vorhersagen überden möglichen Nutzen einer Behandlung mitAscorbat i. v. und der denkbaren Strategien zurMaximierung seiner Wirksamkeit zulässt.

Ascorbat, oral

Bei oral verabreichtem Ascorbat können mitDosen von 2-3 g in der Regel Plasmaspiegelerreicht werden, die das Dreifache des oberenNormalbereichs betragen. Es liegen Berichtedarüber vor, dass derartige oder etwas niedrigereDosen den Blutdruck senken (18, 39-41), wasnahelegt, dass sie auch zur Absenkung der zen-tralen Paarung geeignet sein können. In derRegel wird ein so hoher Plasmaspiegel nur


kurzzeitig, d. h. etwa vier Stunden lang, auf-rechterhalten (22). 2-3 g oral verabreichtesAscorbat wird innerhalb von 2-4 Stunden resor-biert, hohe Ascorbat-Plasmaspiegel, d. h.Plasmaspiegel, die die Norm weit überschreiten,werden auch sehr schnell ausgeschieden (22). Esist davon auszugehen, dass die mit 2-3 g odermehr oral verabreichtem Ascorbat erzeugtenPlasmaspiegel zwar ein beträchtliches Abfangenvon Peroxynitrit (30-32) und eine gewissechemische Reduktion von BH3 zu BH4 (30,32)auslösen, jedoch keine wesentliche durch Wasser-stoffperoxid induzierte Erhöhung der Konzen-tration von GTP-Cyclohydrolase I (siehe vorigerAbschnitt).

Demzufolge ist zu erwarten, dass derartige Dosenoral verabreichtes Ascorbat zwar die zentralePaarung absenken, dabei aber deutlich wenigeraktiv sind als die sehr viel höheren i. v. Dosen.

Sauna-Therapie

Es liegen Berichte über den Nutzen von Sauna-Therapie bei der Behandlung von MCS, FM undCFS/ME (42-49), aber auch von anderen Krank-heiten vor, die durch BH4-Verarmung charak-terisiert sind (50). Es ist davon auszugehen, dassdie Sauna-Therapie zwei getrennte Mechanismenauslöst, die beide höhere Konzentrationen vonGTP-Cyclohydrolase I induzieren und somit dieBH4-Verfügbarkeit erhöhen (50). Eine wesentlicherhöhte Verfügbarkeit tritt jedoch wahrscheinlicherst nach wiederholten Saunabehandlungen auf.

Somit scheint wahrscheinlich, dass die Sauna-Therapie im Rahmen einer Behandlung derbesprochenen Krankheiten unter Beachtung derfolgenden Strategie nützlich sein kann: Nachmehreren Saunagängen sollten anschließendeSaunagänge durch Behandlung mit einem odermehreren der Wirkstoffe zum Abfangen vonPeroxynitrit und möglicherweise auch einemoder mehreren der Wirkstoffe zur Reduktion derzuvor oxidierten Biopterinformen, wie BH3und/oder BH2, zu BH4 begleitet werden.

Reduziertes Glutathion

Die BH4-Oxidation durch Peroxynitrit erzeugtzunächst BH3, von dem der Großteil sehrschnell weiter zu BH2, dem 2-Elektronen

Oxidationsprodukt, oxidiert wird. BH2 kann durchreduziertes Glutathion und andere Thiolverbin-dungen wieder zu BH4 reduziert werden (30).Aus diesem Grund kann die Erhöhung der Plasma-spiegel an reduziertem Glutathion zur Wieder-herstellung der BH4-Verfügbarkeit nützlich sein.

Oral verabreichtes Glutathion wird im Magen-Darm-Trakt normalerweise sehr schnell abge-baut, zur Bereitstellung erhöhter Glutathion-Konzentrationen stehen jedoch mehrere andereAnsätze zur Verfügung. Hierzu gehört die oraleVerabreichung von reduziertem Glutathion inLiposomen oder als Retard-Formulierung oderdie Verabreichung mithilfe von Nasenspray, i. v.oder als zerstäubtes Inhalationsmittel. ReduziertesGlutathion hat natürlich noch weitere antioxida-tive Eigenschaften, die eine Verwendung bei derBehandlung von Erkrankungen mit Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus vorteilhaft machen,anders ausgedrückt ist die Wirkung nicht auf dieAbsenkung der zentralen Paarung beschränkt.

Reduziertes Glutathion kann jedoch bei Patientenmit asthmaähnlichen Reaktionen Komplikationenhervorrufen. Diese Patienten haben berichtet,dass eine Behandlung mit reduziertem GlutathionAsthmaanfälle auslösen kann. Der Grund hierfürberuht meiner Meinung nach auf der Wirkungvon reduzierten Thiolen bei der Aktivierungeiniger TRP-Rezeptoren (Transient ReceptorPotential), einschließlich TRPA1. Wie dem auchsei, dies ist problematisch. Besonders gravierendist das Problem wahrscheinlich bei der Inhalationvon zerstäubtem Glutathion, aber auch andereBehandlungsformen können gelegentlich derar-tige Reaktionen auslösen. Nichtsdestowenigersind mir Berichte bekannt, dass die Behandlungmit reduziertem Glutathion bei der Behand-lung von Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus ausgesprochen hilfreichwar, sodass es als Therapeutikum in Betrachtgezogen werden sollte.

Inosin, RNA oder D-Ribose

Ich habe diese drei Wirkstoffe zusammenge-fasst, da jeder von ihnen vermutlich zwei be-stimmte günstige Reaktionen erzeugt. Einediese beiden Reaktionen ist die Absenkung derzentralen Paarung. Betrachten wir aber zuerstdie Reaktion, die sich nicht auf die zentralePaarung auswirkt, und dann die Absenkung.


Jede dieser drei Verbindungen erhöht die Konzen-tration an Nukleotiden auf Purinbasis im Körper,dazu gehören auch Adeninnukleotide wie ATPund andere (ADP und AMP), die Vorläufer vonATP sind. ATP ist natürlich die Energiequelle desKörpers, die Konzentration verringert sich immerdann, wenn eine mitochondriale Dysfunktionvorliegt. Da die mitochondriale Dysfunktion einTeil des NO/ONOO–-Zyklus ist, tritt sie auch beiden hier besprochenen Krankheiten auf. Beiausreichendem Schweregrad führt dies zu einerAkkumulation von verhältnismäßig hohen AMP-Mengen, die weiter abgebaut werden und sodie Gesamtkonzentration an Adeninnukleotiden,d. h. ATP+ADP+AMP, senken. Dies verursachtein Langzeitproblem, denn diese niedrige Konzen-tration an Adeninnukleotiden bedeutet im Falleeiner Verbesserung der mitochondrialen Funktion,dass die Zelle selbst bei normaler Funktion derMitochondrien nur unter Schwierigkeiten nor-male ATP-Reserven bilden kann. Jeder dieserdrei Wirkstoffe ermöglicht die Erzeugung vonerhöhten Adeninnukleotiden, was wiederum zueinem ATP-Anstieg führen kann. Das ist dieBegründung, mit der die Fortschritte bei sowohlCFS/ME als auch FM nach einer Behandlung mitD-Ribose erklärt wurden (51) und dies mag zueinem gewissen Teil auch zutreffen.

Allerdings zeigen alle drei Wirkstoffe auch einezweite Reaktion, die die zentrale Paarung direktabsenken. Durch die Erhöhung der Reserven anNukleosiden und Nukleotiden auf Purinbasiswird der anschließende verstärkte Purinabbaugefördert. Das Endprodukt des Purinabbaus istHarnsäure, ein wichtiger Radikalfänger vonPeroxynitrit und dessen Abbauprodukten beimMenschen (31, 52). Durch die Senkung vonPeroxynitrit und dessen Abbauprodukten senktHarnsäure selbstverständlich auch die zentralePaarung ab.

Harnsäure-Plasmaspiegel liegen in der Regel umdas Vier- bis Fünffache über denen von Ascorbat,diese Werte unterliegen jedoch erheblichenSchwankungen. Die Wirksamkeit von Harnsäurebeim Abfangen von einem Mol Peroxynitrit unddessen Abbauprodukten entspricht allerdingsungefähr der von Ascorbat (31). Obwohl esmöglich ist, den Ascorbatspiegel in vivo prozen-tual sehr viel mehr zu erhöhen als den Harn-säurespiegel, ist es folglich wahrscheinlich, dasseine Erhöhung des Harnsäurespiegels in vivo einedeutliche Wirkung auf die durch Peroxynitrit

vermittelte Oxidation ausübt, weswegen dieseStrategie zur Absenkung der zentralen Paarungdurchaus erwägenswert ist.

Die Halbwertszeit von Harnsäure beträgt beimMenschen etwa 20 Stunden (53), weswegen eineKonzentrationserhöhung durch Erhöhung derVerfügbarkeit von purinhaltigen Verbindungen imKörper mit anschließendem verstärktem Purin-abbau verhältnismäßig schnell erreicht werdensollte, wobei dieser Zustand deutlich länger auf-rechterhalten werden kann als ein hochdosierterAscorbat-Anstieg. Folglich ist es nur vernünftig,jede der drei Substanzen, Inosin, RNA und D-Ribose, als potenziellen Wirkstoff für die Erhöhungdes Harnsäurespiegels in Betracht zu ziehen.

Jede dieser drei Substanzen hat wahrscheinlichzwei günstige Wirkungen, von denen eine diezentrale Paarung absenkt, jeder dieser Wirk-stoffe hat jedoch auch problematische Eigen-schaften:

D-Ribose ist ein hochwirksames Glykierungs-mittel und bei der Glykierung etwa 50-malaktiver als D-Glucose (der normale Zucker imBlut) (54-56), mit möglichen erheblichen physi-ologischen Auswirkungen einer solchen von D-Ribose vermittelten Glykierung (54, 56). DieProteinglykierung steht mit dem Alterungs-prozess in Verbindung, zahlreiche glykierteProteine sind schädigend.

Die kommerzielle RNA-Quelle ist Hefe, einigePatienten, die an den besprochenen Krankheitenleiden, haben Hefeallergien, sodass RNA fürdiese Gruppe nicht verträglich ist.

Inosin ist eine generell sehr gut verträglicheSubstanz (57). Sie kann aber auch die Aktivierungvon Mastzellen stimulieren, erkrankte Personenhaben häufig Probleme mit übermäßiger Mastzell-aktivierung. Inosin stimuliert bekanntermaßen dieMastzellaktivierung über den AdenosinrezeptorA(3) (58).

Das meiner Meinung nach schwerwiegendsteProblem ist in diesem Zusammenhang dieGlykierung über die D-Ribose, ich weiß aber auch,dass Dr. Jacob Teitelbaum, den ich sehr schätze,dahingehend nicht mit mir konform geht.

Patienten mit diesen Erkrankungen neigen wahr-scheinlich aufgrund der Oxidation von Harnsäure


durch Peroxynitrit und dessen Abbauproduktezu Harnsäuremangel. Aufgrund der bedeuten-den Rolle der Harnsäure bei der Senkung vondurch Peroxynitrit vermittelten Schädigungen istes wahrscheinlich, dass eine Erhöhung desHarnsäurespiegels ein wichtiger Ansatz bei derAbsenkung der zentralen Paarung ist. Dabei istjedoch darauf zu achten, dass der Harnsäure-spiegel nicht zu sehr angehoben wird, da einÜbermaß an Harnsäure Gicht verursachen kann.Bei gesunden Menschen ist dies kein Problem,da die Ausscheidung von Harnsäure beim Über-schreiten der normalen Plasmaspiegel erheblichzunimmt, bei Menschen mit Neigung zu Gichtkann dies jedoch aufgrund des möglicherweiseunzureichend funktionierenden Ausscheidungs-mechanismus problematisch sein.

Ein zweites damit in Verbindung stehendesProblem ist der von sehr hohen Harnsäure-spiegeln verursachte Bluthochdruck. Zwar legendirekte Messungen nahe, dass Harnsäure dieEntkopplung von Stickoxidsynthase senkt, undnicht erhöht, trotzdem sollte die Erhöhung desHarnsäurespiegels bei diesen Behandlungenbegrenzt werden.

Wenn diese beiden Vorbehalte beachtet wer-den, kann eine erhebliche Erhöhung des Harn-säurespiegels auf Werte im mittleren bis oberenNormalbereich für Patienten mit Erkrankungenunter Beteiligung des NO/ONOO–-Zyklus sehrgünstig sein.

5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF)

Seit vielen Jahren ist bekannt, das hohe Dosenan Folsäure zu einer geringeren partiellenEntkopplung von Stickoxidsynthase führen, wasinsbesondere mit der StickoxidsynthaseformeNOS untersucht wurde (59-62), wobei dieHauptursache für diese Wirkung eine erhöhteBH4-Verfügbarkeit ist. Diese Reaktion ist vonder Reduktion von Folsäure durch das EnzymDihydrofolatreduktase abhängig, ein Anzeichendafür, dass eine reduzierte Folatform hier ver-mutlich eine Rolle spielt. Erst kürzlich konntejedoch der Wirkmechanismus des reduziertenFolats geklärt werden.

Es wurde nachgewiesen, dass 5-Methyltetra-hydrofolat (5-MTHF) ein hochwirksamerPeroxynitrit-Radikalfänger ist (63, 64), der ver-

mutliche Wirkmechanismus besteht demgemäßin der Senkung von Peroxynitrit und dessenAbbauprodukten. Mit anderen Worten handeltes sich hier wiederum um eine Situation mitBeteiligung der zentralen Paarung, wobei dieAbsenkung der einen Seite der Paarung(Peroxynitrit-Seite) auch die andere Seite absenkt(mit einer gleichzeitigen BH4-Erhöhung). Ein wei-teres reduziertes Folat, Tetrahydrofolat, ist eben-falls ein Peroxynitrit-Radikalfänger (63), aller-dings mit einer geringeren Aktivität als 5-MTHF.

Die Wirkung von 5-MTHF wird auch durch dieRolle von 5-MTHF als hochwirksamer aktiverRadikalfänger von Singulett-Sauerstoff in vivound in vitro untermauert (65). Singulett-Sauerstoff ist chemisch gesehen Peroxynitritähnlich, beide Moleküle haben sehr schwacheSauerstoff-Sauerstoff-Bindungen, sodass Ähn-lichkeiten beim Abfangen beider Moleküledurch 5-MTHF nicht überraschend sind.

Es konnte nachgewiesen werden, dass hochdo-sierte oral verabreichte Folsäure einen erheblichenAnstieg von 5-MTHF verursacht. So zeigten Doshiet al. (66), dass die einmalige Verabreichung von5 mg Folsäure beim Menschen innerhalb von3-4 Stunden zu einem rund 7-fachen Anstiegdes 5-MTHF-Spiegels im Blut führte (sieheAbb. 5). Sie zeigten auch, dass wiederholte 5-mg-Tagesdosen den 5-MTHF-Spiegel sogar um dasetwa 15-Fache ansteigen ließen, wobei dieseWirkung von den Autoren teilweise auf dieInduktion des Enzyms Dihydrofolatreduktasezurückgeführt wurde.

Jacobson et al. (67) zeigten, dass der 5-MTHF-Spiegel in Serum von CFS-Patienten im Vergleichzu gesunden Menschen sehr niedrig und andereReserven an reduziertem Folat ebenfalls geringwaren. Mir sind umfangreiche nicht veröffent-lichte Daten von CFS/ME-Patienten bekannt,die diese Ergebnisse bestätigen. Gerwin berichtete,dass Folat-Mangel einer der drei häufigsten sys-temischen Faktoren beim myofaszialen Schmerz-syndrom ist (68), ein Zustand, der eng mitFibromyalgie verbunden ist. Diese Untersuchun-gen deuten stark darauf hin, dass erhöhtePeroxynitrit-Konzentrationen bei CFS/ME undmöglicherweise auch anderen Multisystem-erkrankungen einen erheblichen 5-MTHF-Verlust verursachen können und dass einige derProdukte der 5-MTHF-Oxidation nicht als Folat-Reserve enden und damit der Gesamtgehalt an


Folaten im Körper gesenkt wird. In den nichtveröffentlichten Daten führte die Verringerungder 5-MTHF-Reserven auch zu einem sehr vielgeringeren (rund 10-15 %) Rückgang der S-Adenosylmethionin-Konzentration**.

Von den in diesem Abschnitt zitierten Studienlässt sich ableiten, dass die Reaktion von 5-MTHF und Peroxynitrit wesentliche Auswirkungenauf sowohl den 5-MTHF-Spiegel als auch diedurch Peroxynitrit vermittelten Reaktionen unterphysiologischen Bedingungen haben kann. Umwieder auf das Hauptthema dieses Artikelszurückzukommen, kann eine Erhöhung des 5-MTHF-Spiegels durch Senkung der Konzentra-tion von Peroxynitrit und dessen Abbauproduktendie zentrale Paarung wesentlich beeinflussen.Somit stehen wir vor dem praktischen Problem,ob dies am besten durch hochdosierte Folsäure,dem Vorläufer von 5-MTHF, bewirkt wird, durch5-MTHF und/oder andere reduzierte Folate, dieals Vorläufer von 5-MTHF dienen können, wieFolinsäure. Die Lösung dieses Problems ist derzeitnoch nicht bekannt.

Außerdem treten zwei wichtige Komplikationenauf. Mir liegen Informationen aus zwei Quellenvor, dass die Verwendung von 5-MTHF-Dosendeutlich über 300 mcg bei Patienten mitErkrankungen mit vermuteter Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus zu negativen Reaktionenführt. Ich vermute, dass der Grund hierfür dieToxizität einiger Oxidationsprodukte der vonPeroxynitrit vermittelten Oxidation von 5-MTHF ist. Stellt sich diese Auslegung als richtigheraus, ist es möglich, die verträgliche Dosisdann zu erhöhen, wenn gleichzeitig Wirkstoffeverabreicht werden, die Peroxynitrit senken.

Die zweite Komplikation ist, dass ein ausge-sprochen hoher Umsatz der Methylgruppe anintrazellulärem 5-MTHF erforderlich ist. Im Körperlaufen ständig Methylierungen in immenserAnzahl ab und obwohl die meisten nicht über 5-

MTHF erfolgen, muss der Umsatz der Methyl-gruppe an 5-MTHF sehr hoch sein. Demzufolgeliegt die Halbwertszeit von intrazellulärem 5-MTHF wahrscheinlich in der Größenordnung vonwenigen Sekunden. Zwar lässt sich 5-MTHF,nachdem es als Methyldonor gedient hat,regenerieren, die Wirksamkeit dieses Prozessesist jedoch unsicher. Folglich ist die Wirksamkeiteiner oralen 5-MTHF-Ergänzung hinsichtlich desAbfangens von Peroxynitrit im extrazellulärenRaum wahrscheinlich größer als intrazellulär.

Präparate mit Folinsäure haben nachweislich zuwesentlichen Verbesserungen bei einer GruppeCFS/ME-Patienten geführt (69). In zahlreichenweiteren Studien konnten mit Behandlungs-protokollen, die hochdosierte Folsäure oderandere Folate enthielten, wesentliche Fortschrittebei CFS/ME- oder FM-Patienten nachgewiesenwerden; es lässt sich jedoch nur schwer ermitteln,welche Rolle die Folate selbst in solch komplexenProtokollen spielen.

Vor dem Hintergrund überzeugender bioche-micher Ergebnisse bin ich der Auffassung, dassFolate, d. h. sowohl Folsäure als auch reduzierteFolate, zu den vielversprechendsten Wirkstoffenzur Absenkung der zentralen Paarung gehören.

Tetrahydrobiopterin (BH4)

Der vielleicht evidenteste Wirkstoff zur Absen-kung der zentralen Paarung ist BH4 selbst oderals Alternative die Vorläufer von BH4, Sepiapterinoder Biopterin. Es liegen Berichte über die günstigeWirkung von BH4-Präparaten bei der Behandlungvon Patienten vor (70-72), die an Autismus leiden,einer der Erkrankungen mit vermuteter Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus (1). Die Verwendungvon BH4 zur Absenkung der zentralen Paarungist jedoch mit Komplikationen verbunden, diebeachtet werden müssen.


** S-Adenosylmethionin (SAMe) ist der wichtigste direkteMethyldonor in lebenden Organismen und wird im Methy-lierungszyklus gebildet. Es methyliert wiederum zahlreicheZellsubstrate. Es wurde immer wieder die Behauptungaufgestellt, dass die hier angesprochenen Krankheitendurch eine geringere Aktivität des Methylierungszyklusverursacht werden. Meiner Meinung nach sind dieseBehauptungen nicht haltbar. Durch die von Peroxynitritvermittelte 5-MTHF-Oxidation wird die Methylierungs-aktivität zwar geringfügig herabgesetzt, ob aber eine sogeringfügige Herabsetzung eine ursächliche Wirkung hat,

ist unklar. Klar sollte jedoch sein, dass eine derart ger-ingfügige Herabsetzung des Methylierungszyklus durcheine wirksame Herabregulierung des NO/ONOO–-Zykluseinschließlich insbesondere der zentralen Paarung nor-malisiert werden sollte. Anders ausgedrückt ist der indiesem Artikel untersuchte Behandlungsansatz derAnsatz, der zur Normalisierung der verschiedenenEigenschaften dieser Erkrankungen mit Beteiligung desNO/ONOO–-Zyklus, einschließlich der geringfügigenHerabsetzung der Aktivität des Methylierungszyklus,herangezogen werden sollte.

Zum einen ist bekannt, dass BH4 bei oralerVerabreichung größtenteils oxidiert wird unddeswegen erst wieder zu BH4 reduziert werdenmuss, ehe die Wirkung in den Zielzellen einset-zen kann. Die Reduktion erfolgt größtenteilsintrazellulär über eine enzymatische Reduktion.Die sehr schnelle Peroxidation von BH4 wirftjedoch die Frage auf, ob diese Oxidation zu per-oxidativen Schädigungen führen kann. DieseHypothese wird durch eine Studie von MorbusParkinson anhand von Tiermodellen gestützt,die zeigte, dass hochdosiertes BH4 parkinson-ähnliche Symptome und neuronale Schädigungenhervorruft (73, 74), obwohl Morbus Parkinsoneher mit einer BH4-Verarmung in Verbindunggebracht wird. Auf jeden Fall kann bei direkterVerwendung eine Begrenzung der BH4-Dosierungerforderlich sein, um wesentliche Schädigungenaufgrund einer BH4-Peroxidation zu verhindern.Es ist möglich, dass Reduktionsmittel wiehochdosiertes Ascorbat eine derartige Peroxidationauf ein Minimum beschränken können, es istebenfalls möglich, dass die Verwendung vonBH4 zusammen mit hochdosiertem Ascorbat beider Entwicklung von Therapiestrategien vonNutzen sein kann.

Ein alternativer Ansatz ist die Verwendung vonBH4-Vorläufern wie Biopterin oder Sepiapterinals oral verabreichte Präparate zur Erhöhung derBH4-Verfügbarkeit.

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP)

VIP wurde von zwei Ärzten zur Behandlung vonCFS/ME-Patienten oder chemisch sensiblenPatienten verwendet (unveröffentlichte Daten),in beiden Fällen offenbar mit guten Ergebnissen.Dr. William Rea verwendete VIP bei seinenchemisch sensiblen Patienten mit offenbar gutenErgebnissen (persönlicher Bericht). Es ist bekannt,dass VIP mehrere Teile des NO/ONOO–-Zyklusherunterreguliert, der wahrscheinliche Mecha-nismus ist meiner Auffassung nach die berichteteRolle von VIP bei der Induktion von GTP-Cyclohydrolase I mit anschließender Erhöhungder BH4-Spiegel (75). Diese Auslegung wird vonder hinreichend dokumentierten Rolle von VIPbei der Verbesserung der Gefäßfunktion unter-stützt. Es ist bekannt, dass VIP Bluthochdruckentgegenwirkt und die vaskuläre endotheliale Dys-funktion verbessert, die beide zumindest teilweisedurch eine BH4-Verarmung verursacht werden.

Flavonoide, Ellaginsäure, andere phenolischeAntioxidantien

Zahlreiche Flavonoide wirkend nachweislich alsRadikalfänger von Peroxynitrit und auch dessenVorläufer Superoxid, was eine Wirksamkeitdieser Verbindungen in vivo bei der Dämpfungvon durch Peroxynitrit vermittelten Wirkungennahe legt (76). Auch andere phenolischeAntioxidantien können hier eine bedeutsameRolle spielen, der wichtigste dieser Wirkstoffe istmöglicherweise die Ellaginsäure, ein Radikal-fänger für Peroxynitrit (77). Ich bin nicht sicher,welche Quellen dieser phenolischen Verbindungenin diesem Fall wohl am günstigsten sind, infragekommen jedoch Granatapfelextrakt, das erheb-liche Mengen an Ellaginsäure enthält (78), aberauch mehrere andere Flavonoide enthaltendeExtrakte, die laut Berichten blutdrucksenkendwirken und die vaskuläre endotheliale Dysfunktionverbessern (79-82). Ghosh und Scheepens (80)nennen Kakao, Wein, Traubenkerne, Beeren, Tee,Tomaten (polyphenolische und nicht polyphe-nolische Verbindungen), Soja, Rot- oder Weißdornund Granatäpfel als vielversprechende Möglich-keiten für phenolische Antioxidantien, die blutdrucksenkend wirken und die vaskuläreendotheliale Dysfunktion verbessern können.Schmitt und Dirsch (81) nennen als Nahrungs-mittel Kakao, Granatäpfel, grünen und schwarzenTee, Olivenöl und Soja als mögliche Quellen.Darüber hinaus werden von ihnen (81) Ginkgo,Rot- oder Weißdorn und Ginseng als pflanzlicheQuellen genannt. Die entsprechenden Extraktesollten als Mittel zur möglichen Dämpfung derzentralen Paarung in Betracht gezogen werden.

Hydroxocobalamin-Form von Vitamin B12

Hydroxocobalamin wird seit mehr als 70 Jahrenund lange bevor CFS/ME als Krankheit genaudefiniert war zur Minderung der Erschöpfungvon Patienten mit chronischer Erschöpfung ver-wendet. In einer klinischen Studie mit Patientenmit CFS/ME-ähnlichen Symptomen konnten mitintramuskulären Injektionen von 5 mg zweimalwöchentlich statistisch signifikante Verbesse-rungen im Vergleich zu Placebo erzielt werden(83). Im Rahmen dieser Studie (83) konnte zudemnachgewiesen werden, dass keine Korrelationzwischen dem ursprünglichen B12-Spiegel undder Reaktion auf die Hydroxocobalamin-Therapiebesteht, ein Hinweis darauf, dass Hydroxo-


cobalamin nicht primär einen B12-Mangelbekämpfte. Niedrigere Dosen einer anderenB12-Form, die zum Ausgleich eines möglichenB12-Mangels ausreichten, ergaben hier keineklinischen Verbesserungen (84, 85). Auchandere Hinweise legen eindeutig nahe, dasshochdosiertes Hydroxocobalamin in diesem Fallkeinen B12-Mangel ausgleicht.

Andere nicht kontrollierte Studien lassen daraufschließen, dass die Hydroxocobalamin-Form vonVitamin B12 bei Patienten mit den bespro-chenen Multisystemerkrankungen klinischeVerbesserungen herbeiführt (86, 87, Kapitel 6 inLiteraturstelle 1). Daraus wurde abgeleitet, dassB12 als hochwirksamer Stickoxid-Radikalfängerwirkt und dass dies der wahrscheinlicheWirkmechanismus bei der Behandlung derbesprochenen Multisystemerkrankungen ist(87, Kapitel 6 in Literaturstelle 1). Praktisch allean den besprochenen Erkrankungen leidendenPatienten berichten bei einer Behandlung mitHydroxocobalamin von einer Symptomlinde-rung, was nahe legt, dass Hydroxocobalamin diegrundlegenden Ätiologiemechanismen dieserKrankheiten dämpft, was wiederum mit demMechanismus als Stickoxid-Radikalfänger kon-form geht.

Hydroxocobalamin und das chemisch ähnlicheAquacobalamin können nur dann als Stickoxid-Radikalfänger wirken, wenn das Kobalt-Atomim Zentrum des Moleküls von Kobalt III aufKobalt II reduziert wird (88). Eine derartigeReduktion tritt immer in vivo auf, ohne einesolche Reduktion hätte kein CobalaminVitamin-B12-Aktivität und Hydroxocobalaminkönnte nicht als Stickoxid-Radikalfänger wirken.

Stickoxid spielt in der zentralen Paarung keinedirekte Rolle, ist jedoch ein direkter Vorläufer vonPeroxynitrit, sodass ein Stickoxid-Radikalfängerzwangsläufig Peroxynitrit in vivo senkt. Mankann also sagen, dass Hydroxocobalamin diePeroxynitrit-Seite der zentralen Paarung durchAbfangen von Stickoxiden absenkt.

Zusammenfassung und übergeordnete Strategie

Von den hier beschriebenen zehn Wirkstoffen/Wirkstoffklassen, die alle bekanntermaßen odervermutlich die zentrale Paarung absenken, lassenklinische Studien, klinische Beobachtungen oder

beides erkennen, dass neun davon wesentlicheVerbesserungen bei der Gruppe der Multisystem-erkrankungen herbeiführen können. Der einzigeWirkstoff, bei dem sich dies nicht bewahrheitethat, ist oral verabreichtes Ascorbat. Aufgrunddieser Beobachtungen ist die zentrale Paarungein vielversprechender Teil des Zyklus, auf denman sich bei dem Versuch, eine höhere Anzahlan Heilungen der besprochenen Krankheiten zuerreichen, fokussieren sollte. Hier wird die Frageaufgeworfen, ob Kombinationen dieser zehnWirkstoffe, insbesondere Kombinationen speziellzur wirksamen Absenkung der zentralen Paarung,in Verbindung mit der bisher zur Behandlung derbesprochenen Krankheiten empfohlenen Strate-gie derartige Heilungen herbeiführen können.

Hier wird folgende Strategie vorgeschlagen: Beigleichzeitiger Vermeidung von Stressoren, die denNO/ONOO–-Zyklus heraufregulieren, werdenmehrere Wirkstoffe eingenommen, die jeweilseinen oder mehrere Aspekte des Zyklus herun-terregulieren und so gemeinsam viele Aspektedes Zyklus herunterregulieren (1-3). Hierfür ste-hen mehrere Ansätze zur Verfügung, die jeweilsauf einer Strategie mit mehreren Wirkstoffenberuhen. Der Ansatz, mit dem ich die größteErfahrung habe, ist das Vitalstoffprotokoll derAllergy Research Group, das offensichtlich beietwa 80-85 % der betroffenen Patienten positiveReaktionen auslöst. Angesichts der veröffent-lichten Daten scheinen derartige Ansätze mitmehreren Wirkstoffen generell klinische Verbesse-rungen bei den meisten betroffenen Patientenwirksam erzeugen zu können, ohne jedoch einedeutliche Anzahl an Heilungen herbeizuführen(2, 3, thetenthparadigm.org/arg.htm).

Meiner Meinung nach ist das grundlegendeProblem die nicht erfolgte wirksame Herunter-regulierung der zentralen Paarung desNO/ONOO–-Zyklus. Deswegen wird hiervorgeschlagen, die bisherigen therapeutischenAnsätze um eine zweite Phase zu ergänzen, dieauf die Absenkung dieser zentralen Paarungabzielt. Genauer gesagt bedeutet dies dieVerabreichung von Wirkstoffen, die zum einenPeroxynitrit und/oder dessen Abbauproduktesenken. Das bedeutet auch die Verabreichungvon Wirkstoffen, die zum anderen die BH4-Verfügbarkeit erhöhen. Eine erhöhte BH4-Verfügbarkeit wird mithilfe von Wirkstoffenerreicht, die BH4-Derivate wieder zu BH4reduzieren. Eine erhöhte BH4-Verfügbarkeit


kann auch mithilfe von Wirkstoffen erreichtwerden, die die Induktion des Enzyms GTP-Cyclohydrolase I, dem ersten Enzym, das gle-ichzeitig Schrittmacherenzym ist, der de-novo-Synthese von BH4, herbeiführen. Hier habe icheine Gesamtstrategie für eine potenzielle Heilungund eine Beschreibung von zehn Wirkstoffen/Wirkstoffklassen vorgestellt, die bei der Umset-zung dieser Strategie von Nutzen sein sollten.Nicht bereitgestellt habe ich ein ausführlichesProtokoll, um derartige Heilungen zu erreichen.

Ich halte es für möglich, dass gepuffertesAscorbat, intravenös, alleine in Verbindung miteinem der umfangreichen Protokolle zur He-runterregulierung des NO/ONOO–-Zyklus unddem Vermeiden von Stressoren, die den Zyklusheraufregulieren, einige Heilungen herbeiführenkann. Ich vermute jedoch, dass die meistenanderen Wirkstoffe zur Absenkung der zen-tralen Paarung in Kombinationen mit mehrerenanderen Wirkstoffen eingesetzt werden müssen.Es ist auch nicht auszuschließen, dass selbst dieErgebnisse einer wiederholten i. v. Verabreichungvon Ascorbat durch die Kombination mit einigenanderen Wirkstoffen/Wirkstoffklassen verbessertwerden können. Die generelle Strategie zieltdarauf ab, beide Seiten der Paarung gleichzeitigabzusenken und den Zyklus auf diese Art unddurch Wiederholen oder Fortschreiten derBehandlung vollkommen abzuschwächen. Beider Verwendung von Wirkstoffen, die gleich-zeitig beide Seiten der zentralen Paarungabsenken, ist mit synergistischen Wechsel-wirkungen zu rechnen.

Es wäre mir eine besondere Freude, mit interes-sierten Ärzten und anderen Behandlern diesenAnsatz weiter zu erforschen.

Sollte sich die in diesem Artikel vorgestellteSichtweise als korrekt erweisen, könnte manbehaupten, eine neue Ära der Medizin einzuleit-

en. Das träfe aber auch dann zu, wenn sich dieRelevanz dieses Ansatzes auf Krankheiten wieCFS/ME, MCS und FM beschränkte. Wenn auchandere Krankheiten mit vermuteter Beteiligungdes NO/ONOO–-Zyklus, wie Tinnitus, MorbusParkinson, Alzheimer-Krankheit, ALS, Asthma,Autismus und Multiple Sklerose, über diesenAnsatz geheilt werden können, wäre dessenBedeutung für die Medizin vergleichbar mit dembisher größten therapeutischen Durchbruch, derEntwicklung von Breitband-Antibiotika.

Gebe ich mich einem wahnhaften Optimismushin? Nun, man bekommt erst dann eineAntwort, wenn man eine Frage gestellt hat. EineAntwort kennen wir bereits: Alle diese Krank-heiten sind chronisch, wobei jeder Fall offenbardurch Stressoren ausgelöst wird, die den Zyklusin Gang setzen. Außerdem liegen bei jeder Krank-heit Hinweise auf die Bedeutung von Zyklus-elementen wie oxidativer Stress, Biochemie derEntzündung, mitochondriale Dysfunktion undübermäßige NMDA-Aktivität vor. Bei genaueremHinsehen finden wir auch Hinweise auf BH4-Verarmung und NF-�B-Erhöhung. Hierfür gibtes wohl nur eine Erklärung: Der NO/ONOO–-Zyklus oder etwas sehr Ähnliches ist der zentralePunkt der Ätiologie dieser Multisystemerkran-kungen.

Mechanismen haben Folgen. Meiner Meinungnach ist es an der Zeit, dass die Patienten, die anden besprochenen Krankheiten leiden, diePrognosen des Mechanismus des NO/ONOO–-Zyklus in vollem Umfang nutzen können.

Schriftverkehr:Martin L. Pall638 NE 41st AvenuePortland, OR 97232-3312 USATel (+1) 503 232 3883E-mail [email protected]


Literaturverzeichnis:

1. Pall ML. Explaining “Unexplained Illnesses”:Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome,Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Post-Traumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome andOthers. Harrington Park Press, 2007.

2. Pall ML. Multiple chemical sensitivity: Toxicologicalquestions and mechanisms. In General and AppliedToxicology, 3rd Edition, Bryan Ballantyne, TimothyC. Marrs, Tore Syversen, Eds., pp. 2303-2352, JohnWiley & Sons, London, 2009.

3. Pall ML. The NO/ONOO- cycle mechanism as thecause of chronic fatigue syndrome/myalgiaencephalomyelitis. Chapter 2 in Chronic FatigueSyndrome: Symptoms, Causes and Prevention, EditaSvoboda and Kristof Zelenjcik, Eds. Nova Publishers,2009, in press.

4. Pall ML. The NO/ONOO- cycle as the cause offibromyalgia and related illnesses: etiology, explana-tion and effective therapy. Chapter 2 in NewResearch in Fibromyalgia, John A. Pederson, Ed.,Nova Science Publishers, pp 39-59, 2006.

5. Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite levels asthe cause of chronic fatigue syndrome. MedHypotheses 2000: 54:115-125.

6. Pall ML. Common etiology of posttraumatic stressdisorder, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome andmultiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrite. Med Hypotheses 2001; 57:139-145.

7. Pall ML, Satterlee JD. Elevated nitric oxide/ peroxy-nitrite mechanism for the common etiology of mul-tiple chemical sensitivity, chronic fatigue syndromeand posttraumatic stress disorder. Ann NY Acad Sci2001; 933:323-329.

8. Hinoi E, Takarada T, Ueshima T, Tsuchihashi Y,Yoneda Y. Glutamate signaling in peripheral tissues.Eur J Biochem 2004: 271:1-13.

9. Milstien S, Katusic Z. Oxidation of tetrahydro-biopterin by peroxynitrite: Implications for vascularendothelial function. Biochem Biophys ResCommun 1999; 263:681-684.

10. Laursen JB, Somers M, Kurz S, et al. Endothelialregulation of vasomotion in apoE-deficient mice:implications for interactions between peroxynitriteand tetrahydrobiopterin. Circulation 2001; 103:1282-1288.

11. Pall ML. Nitric oxide synthase partial uncoupling as akey switching mechanism for the NO/ONOO-cycle. Med Hypotheses 2007;69:821-825.

12. Foxton RH, Land JM, Heales SJ. Tetrahydrobiopterinavailability in Parkinson’s and Alzheimer’s disease;potential pathogenic mechanisms. Neurochem Res2007;32:751-756.

13. Pall ML. Do sauna therapy and exercise act by raisingthe availability of tetrahydrobiopterin? Med Hypo-theses 2009; 73:610-613.

14. Teitelbaum JE, Bird B, Greenfield, et al. Effective treat-ment of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia:arandomized, double-blind, placebO-controlled,intent to treat study. J Chronic Fatigue Syndr 2002;8(2):3-28.

15. Pall ML, Bedient SA. The NO/ONOO- cycle as theetiological mechanism of tinnitus. Int Tinnitus J2007;13:99-104.

16. Pall ML. Post-radiation syndrome as a NO/ONOO-cycle, chronic fatigue syndrome-like disease. MedHypotheses 2008;71:537-541.

17. Griendling KK, UshiO-Fukai. Reactive oxygen speciesas mediators of angiotensin II signalling. Regul Pept2000; 91:21-27.

18. Landmesser U, Dikalov S, Price SR, McCann L, FukaiT, Holland SM, Mitch WE, Harrison DG. Oxidationof tetrahydrobiopterin leads to uncoupling ofendothelial cell nitric oxide synthase in hypertension.J Clin Invest. 2003 Apr;111(8):1201-9.

19. Schulz E, Jansen T, Wenzel P, Daiber A, Münzel T.Nitric oxide, tetrahydrobiopterin, oxidative stress,and endothelial dysfunction in hypertension.Antioxid Redox Signal 2008;10:1115-1126.

20. Moens AL, Kass DA. Tetrahydrobiopterin and cardio-vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol2006;26:2439-2244.

21. Padayatty SJ, Levine M. New insights into the physi-ology and pharmacology of vitamin C. CMAJ2001;164:353-355.

22. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al. Vitamin C phar-macokinetics: implications for oral and intravenoususe. Ann Intern Med. 2004;140:533-537.

23. Levine M, Rumsey SC, Daruwala R, Park JB, Wang Y.Criteria and recommendations for vitamin C intake.JAMA 1999;281:1415-1423.

24. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, et al.Intravenous ascorbic acid: protocol for its applica-tion and use. P R Health Sci J 2003;22:287-290.

25. Heuser G, Vojdani A. Enhancement of natural killercell activity and T and B cell function by bufferedvitamin C in patients exposed to toxic chemicals: therole of protein kinase C. ImmunopharmacolImmunotoxicol 1997; 19:291-312.

26. Kodama M, Kodama T, Murakami M. The value ofthe dehydroepiandrosterone-annexed vitamin Cinfusion treatment in the clinical control of chronicfatigue syndrome (CFS). I. A Pilot study of the newvitamin C infusion treatment with a volunteer CFSpatient. In Vivo 1996;10:575-584.

27. Kodama M, Kodama T, Murakami M. The value ofthe dehydroepiandrosterone-annexed vitamin Cinfusion treatment in the clinical control of chronicfatigue syndrome (CFS). II. Characterization of CFSpatients with special reference to their response toa new vitamin C infusion treatment. In Vivo 1996;10:585-596.

28. Kodama M, Kodama T. Four problems with theclinical control of interstitial pneumonia, or chronicfatigue syndrome, using the megadose vitamin Cinfusion system with dehydroepiandrosterone-cortisol annex. In Vivo 2006; 20:285-291.

29. Levy, TE. Curing the Incurable: Vitamin C, InfectiousDisease and Toxins 3rd Edition. LivOn Books,Henderson, NV, 2009.


30. Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov S.Interactions of peroxynitrite, tetrahydrobiopterin,ascorbic acid and thiols: implications for uncouplingof endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem2003; 278:22546-22554.

31. Whiteman M, Ketsawatsakul U, Halliwell B. A reas-sessment of the peroxynitrite scavenging activity ofuric acid. Ann N Y Acad Sci 2002; 962:242-259.BH4 oxidation by carbonate and NO2 radical (citealso for ascorbate reduction)

32. Patel KB, Stratford MRL, Wardman P, Everett SA.Oxidation of tetrahydrobiopterin by biological radi-cals and scavenging of trihydrobiopterin radical byascorbate. Free Rad Biol Med 2002; 32: 203-211.Hydrogen peroxide (see Padayatty et al, Levine et al,Riordan et al) and:

33. Chen Q., Espey M. G., Krishna M. C., Mitchell J. B.,Corpe C. P., Buettner G. R., Shacter E., Levine M.(2005) Pharmacologic ascorbic acid concentrationsselectively kill cancer cells: action as a prO-drug todeliver hydrogen peroxide to tissues. Proc NatlAcad Sci U S A 102,13604-13609.

34. Clément M. V., Ramalingam J., Long L. H.,Halliwell B. (2001) The in vitro cytotoxicity ofascorbate depends on the culture medium used toperform the assay and involves hydrogen peroxide.Antioxid Redox Signal 3,157-163.

35. Shimizu S., Shiota K., Yamamoto S., Miya-saka Y.,Ishii M., et al. (2003) Hydrogen pero-xide stimulatestetrahydrobiopterin synthesis through the inductionof GTP-cyclohydrolase I and increases nitric oxidesynthase activity in vascular endothelial cells. FreeRadic Biol Med 34,1343-1352.

36. Ishii M., Shimizu S., Wajima T., Hagiwara T., NegoroT., Miyazaki A., Tobe T., Kiuchi Y. (2005) Reductionof GTP cyclohydrolase I feedback regulating pro-tein expression by hydrogen peroxide in vascularendothelial cells. J Pharmacol Sci 97,299-302.

37. Kalivendi S., Hatakeyama K., Whitsett J., KonorevE., Kalyanaraman B., Vásquez-Vivar J. (2005)Changes in tetrahydrobiopterin levels in endothe-lial cells and adult cardiomyocytes induced by LPSand hydrogen peroxide—a role for GFRP? FreeRadic Biol Med 38,481-491.

38. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysisinduced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ 1993;306:841-842.

39. May JM. How does ascorbic acid prevent endothe-lial dysfunction? Free Radic Biol Med 2000;28:1421-1429.

40. Fotherby MD, Williams JC, Forster LA, Craner P,Ferns GA. Effect of vitamin C on ambula-tory bloodpressure and plasma lipids in older persons. JHypertens 2000; 18:411-415.

41. Bates CJ, Walmsley CM, Prentice A, Finch S. Doesvitamin C reduce blood pressure? Results of a largestudy of people aged 65 or older. J Hypertens1998;16:925-932.

42. Gibson PR, Elms AN-M, Ruding LA. Perceived treat-ment efficacy for conventional and alternative therapies reported by persons with multiple chemicalsensitivity. Environ Health Perspect 2003;111:1498–1504.

43. Rea WJ. Chemical sensitivity. Boca Raton, FL: LewisPublishers; 1992.

44. Crinnion W. Components of practical clinical detoxprograms – sauna as a therapeutic tool. Altern TherHealth Med 2007;13:S154–S156.

44. Baird DN, Rea WJ. The temperomandibular jointimplant controversy. Part II: its clinical implications.J Nutr Environ Med 1999;9:209–222.

45. Rogers SA. Detoxify or die. Syracuse, New York:Prestige Publishers; 2002.

46. Krop J. Chemical sensitivity after intoxication atwork with solvents: response to sauna therapy. JAltern Complement Med 1998;4:77–86.

47. Masuda A, Munemoto T, Tei C. A new treatment:thermal therapy for chronic fatigue syndrome.Nippon Rinsho 2007;65:1093–1098.

48. Brockow T, Wagner A, Franke A, Offenbacher M,Resch KL. A randomized controlled trial on the effectiveness of mild water-filtered near infraredwholebody hyperthemia as an adjunct to standardmultimodal rehabilitation in the treatment offibromyalgia. Clin J Pain 2007;23:67–75.

49. Matsushita K, Masuda A, Tei C. Efficacy of Waontherapy for fibromyalgia. Intern Med2008;47:1473–1476.

50. Pall ML. Do sauna therapy and exercise act by raisingthe availability of tetrahydrobiopterin? MedHypotheses 2009;73:610-613.

51. Teitelbaum JE, Johnson C, St Cyr J. The use of D-ribose in chronic fatigue syndrome and fibromyal-gia: a pilot study. J Altern Complement Med2006;12:857-862.

52. Ducrocq C, Blanchard B, Pignatelli B, Ohshima H.Peroxynitrite: an endogenous oxidizing and nitrat-ing agent. Cell Mol Life Sci 1999; 55:1068-1077.

53. Geren W, Bendich A, Bodansky O, Brown GB. Thefate of uric acid in man. J Biol Chem 1950; 183:21-31.

54. Wei Y, Chen L, Chen J, Ge L, He RQ. Rapid glyca-tion with D-ribose induces globular amyloid-likeaggregations of BSA with high cytotoxicity to SH-SY5Y cells. BMC Cell Biol. 2009 Feb 13;10:10.

55. Bailey AJ, Sims TJ, Avery NC, Halligan EP. Non-enzymic glycation of fibrous collagen: reactionproducts of glucose and ribose. Biochem J 1995;305( Pt 2):385-390.

56. Yan H, Harding JJ. Glycation-induced inactivationand loss of antigenicity of catalase and superoxidedismutase. Biochem J 1997; 328(Pt 2):599-605.

57. Haskó G, Sitkovsky MV, Szabó C.Immunomodulatory and neuroprotective effects ofinosine. Trends Pharmacol Sci 2004; 25:152-157.

58. Tilley SL, Wagoner VA, Salvatore CA, JacobsonMA, Koller BH. Adenosine and inosine increasecutaneous vasopermeability by activating A(3)receptors on mast cells. J Clin Invest 2000;105:361-367.

59. Hyndman ME, Verma S, Rosenfeld RJ, AndersonTJ, Parsons HG. Interaction of 5-methyltetrahydro-folate and tetrahydrobiopterin on endothelial func-tion. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002Jun;282(6):H2167-72.


60. Moat SJ, Clarke ZL, Madhavan AK, Lewis MJ, LangD. Folic acid reverses endothelial dysfunctioninduced by inhibition of tetrahydrobiopterinbiosynthesis. Eur J Pharmacol. 2006 Jan20;530(3):250-8.

61. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ, van Dam T,Koomans HA, Rabelink TJ. 5-methyltetrahydro-folate, the active form of folic acid, restores endo-thelial function in familial hypercholesterolemia.Circulation. 1998 Jan 27;97(3):237-41.

62. Gori T, Burstein JM, Ahmed S, Miner SE, Al-Hesayen A, Kelly S, Parker JD. Folic acid preventsnitroglycerin-induced nitric oxide synthase dys-function and nitrate tolerance: a human in vivostudy. Circulation. 2001 Sep 4;104(10):1119-23.

63. Antoniades C, Shirodaria C, Warrick N, Cai S, deBono J, Lee J, Leeson P, Neubauer S, Ratnatunga C,Pillai R, Refsum H, Channon KM. 5-methyltetrahy-drofolate rapidly im-proves endothelial function anddecreases superoxide production in human vessels:effects on vascular tetrahydrobiopterin availabilityand endothelial nitric oxide synthase coupling.Circulation 2006; 114:1193-1201.

64. Rezk BM, Haenen GRMM, van der Vijgh WJF, BastA. Tetrahydrofolate and 5-methyltetrahydrofolateare folates with high antioxidant activity.Identification of the antioxidant pharmacophore.FEBS Lett 2003; 555: 601-605

65. Offer T, Ames BN, Bailey SW, Sabens EA, NozawaM, Ayling JE. 5-Methyltetrahydro-folate inhibitsphotosensitization reactions and strand breaks inDNA. FASEB J. 2007; 21:2101-2107.

66. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, Payne N, DurrantHJ, Lewis MJ, Goodfellow J. Folic acid improvesendothelial function in coronary artery disease viamechanisms largely independent of homocysteinelowering. Circulation 2002; 105:22-26.

67. Jacobson W, Saich T, Borysiewicz LK, Behan WM,Behan PO, Wreghitt TG. Serum folate and chronicfatigue syndrome. Neurology 1993;43:2645-2647.

68. Gerwin RD. The management of myofascial pain syn-dromes. J Musculoskeletal Pain 1993; 1(3/4): 83-94.

69. Lundell K, Qazi S, Eddy L, Uckun FM. Clinical activ-ity of folinic acid in patients with chronic fatigue syn-drome. Arzneimittelforschung 2006; 56:399-404.

70. Danfors T, von Knorring AL, Hartvig P, et al. Tetra-hydrobiopterin in the treatment of children with autisticdisorder: a double-blind placebO-controlled crossoverstudy. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:485-489.

71. Fernell E, Watanabe Y, Adolfsson I, et al. Possible effectsof tetrahydrobiopterin treatment in six children withautism-clinical and positron emission tomography data:a pilot study. Dev Med Child Neurol 1997; 39:313-318.

72. Naruse H, Hayashi T, Takesada M, Nakane A,Yamazaki K. [Metabolic changes in aromatic aminoacids and monoamines in infantile autism anddevelopment of new treatment related to the find-ing] No To Hattatsu 1989 Mar;21:181-189.

73. Choi HJ, Lee SY, Cho Y, No H, Kim SW, Hwang O.Tetrahydrobiopterin causes mitochondrial dysfunc-tion in dopaminergic cells: implications for Parkinson’sdisease. Neurochem Int 2006;48: 255-262.

74. Lee SY, Moon Y, Hee Choi D, Jin Choi H, Hwang O.Particular vulnerability of rat mesencephalic dopa-minergic neurons to tetrahydrobiopterin: Relevanceto Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2007;25:112-120.

75. Anastasiadis PZ, Bezin L, Gordon LJ, Imerman B,Blitz J, Kuhn DM, Levine RA. Vasoactive intestinalpeptide induces both tyrosine hydroxylase activityand tetrahydrobiopterin biosynthesis in PC12 cells.Neuroscience 1998; 86:179-189.

76. McCarty MF. Scavenging of peroxynitrite-derivedradicals by flavonoids may support endothelial NOsynthase activity, contributing to the vascular pro-tection associated with high fruit and vegetableintakes. Med Hypoth 2008; 70:170-181.

77. Ippoushi K, Takeuchi A, Azuma K. Prevention ofperoxynitrite-induced oxidation and nitration reac-tions by ellagic acid. Food Chemistry 2008;112:185-188.

78. Basu A, Penugonda K. Pomegranate juice: a heart-healthy fruit juice. Nutr Rev. 2009; 67:49-56.

79. Perez-Vizcaino F, Duarte J, Andriantsitohaina R.Endothelial function and cardiovascular disease:effects of quercetin and wine polyphenols. Free RadicRes 2006; 40:1054-1065.

80. Ghosh D, Scheepens A. Vascular action of polyphe-nols. Mol Nutr Food Res 2009; 53:322-331.

81. Schmitt CA, Dirsch VM. Modulation of endothelialnitric oxide by plant-derived products. Nitric Oxide2009; 21:77-91.

82. Romero M, Jimenez R, Sanchez M, et al. Quercetininhibits vascular superoxide production induced byindothelin-1: Role of NADPH oxidase, uncoupledeNOS and PKC. Atherosclerosis 2009; 202: 58-67.

83. Ellis FR, Nasser S. A pilot study of vitamin B12 in thetreatment of tiredness. Br J Nutr 1973; 30:277-283.

83. Lawhorne L, Ringdahl D. Cyanocobalamin injec-tions for patients without documented deficiency.JAMA 1989; 261:1920-1923.

84. Kaslow JE, Rucker L, Onishi R. Liver extract-folic acid-cyanocobalamin vs placebo for chronic fatigue syn-drome. Arch Intern Med 1989; 149: 2501-2503.

85. Lapp CW. Using vitamin B-12 for management ofCFS. The CFIDS Chronocle 1999; 12(6): 14-16.

86. Hoh D. Treatment of the Cheney clinic. The CFIDSChronicle 1998; 1(4): 13-14.

87. Pall ML. Cobalamin used in chronic fatigue syn-drome therapy is a nitric oxide scavenger. J ChronicFatigue Syndr 2001; 8(2): 39-44.

88. Wolak M, Zahl A, Schneppensieper T, Stochel G, vanEldik R. Kinetics and mechanism of the reversiblebinding of nitric oxide to reduced cobalamin B(12r)(Cob(II)alamin). J Am Chem Soc 2001; 123:9780-8791.



ISBN 978-0-7890-2389-6

Dieses Buch in englischer Sprache kann bei DeltaStar Nutrients zum Sonderpreis von € 25,- bestellt werden.

Martin L. Pall Professor emeritus für Biochemie und ... · vität indirekt senken; Magnesium...

Documents

Transcript of Martin L. Pall Professor emeritus für Biochemie und ... · vität indirekt senken; Magnesium...