Mehr Balance im Mineralstoffhaushalt bei CKD: Neue...

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Mehr Balance im Mineralstoffhaushalt bei CKD: Neue Perspektiven in der Behandlung des sHPT CPD

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Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch eine unabhängige Fortbildungsförderung von Vifor Pharma unterstutzt.


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ZielgruppeDiese Fortbildung wendet sich an ein internationales Publikum von Nephrologen, Allgemeinmedizinern und Diabetologen/Endokrinologen außerhalb der USA.

Zielerklärung Diese Fortbildung hat ein vertieftes Verständnis des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) zum Ziel. Pathophysiologie und Behandlungsleitlinien stehen im Mittelpunkt, um das Management des sHPT in der klinischen Praxis zu verbessern.

LernzieleNach Abschluss dieser Fortbildungsmaßnahme erlangen die Teilnehmer:

• einen vertieften Wissensstand zu• Pathophysiologie, Behandlungsleitlinien und evidenzbasierte Behandlungsziele fur sHPT (sekundärer

Hyperparathyroidismus)• jungste klinische Daten zu Behandlungsoptionen

• größere Kompetenz beim • Management des sHPT in der täglichen klinischen Praxis

Hinweis zur AkkreditierungDie Fakultät fur Pharmazeutische Medizin des Royale College of Physicians des Vereinigten Königreichs (FPM) hat den Inhalt dieser Fortbildungsmaßnahme gepruft und genehmigt und ihr 0,50 Punkte fur die berufliche Weiterbildung zugeteilt (CPD).

Offenlegungserklärungen

Wissenschaftliche Leitung

Jordi Bover, MD, PhDKlinischer Professor fur Nephrologie NephrologieFundació PuigvertUniversidad Autónoma de BarcelonaBarcelona, Katalonien, Spanien

Offenlegung: Jordi Bover, MD, PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Tätigkeit als Berater oder Gutachter fur: AbbVie, Inc.; Amgen, Inc.; Sanifit; Sanofi-Genzyme; Shire; Vifor PharmaSprecher oder Mitglied einer Redneragentur fur: AbbVie, Inc.; Amgen, Inc.; Sanifit; Sanofi-Genzyme; Shire; Vifor PharmaErhalt von Zuschussen fur die klinische Forschung von: AbbVie Inc.




Mario Cozzolino, MD, PhD, FERAProfessor fur NephrologieUniversità di Milano Leiter der Nierenabteilung ASSTSanti Paolo e CarloMailand, Italien

Offenlegung: Mario Cozzolino, MD, PhD, FERA, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:Tätigkeit als Berater oder Gutachter fur: AbbVie, Inc.; Amgen, Inc.; Vifor PharmaSprecher oder Mitglied einer Redneragentur fur: AbbVie, Inc.; Amgen, Inc.; Vifor PharmaErhalt von Zuschussen fur die klinische Forschung von: AbbVie, Inc.; Baxter; Shire

Marcus Ketteler, MDProfessor fur MedizinAbteilung fur Allgemeine Innere Medizin und NephrologieRobert-Bosch-KrankenhausStuttgart, Deutschland

Offenlegung: Marcus Ketteler, MD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Tätigkeit als Berater oder Gutachter fur: Amgen, Inc.; Medice; Sanofi; Vifor PharmaSprecher oder Mitglied einer Redneragentur fur: Amgen, Inc.; Medice; Sanofi; Vifor Pharma

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhDProfessor fur Medizin, Pädiatrie, Pflegewissenschaft und EpidemiologieLeiter der Nephrologie, Hypertonie und Nierentransplantation an der University of California IrvineOrange, Kalifornien, USA

Offenlegung: Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, Master of Public Health, PhD, die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Tätigkeit als Berater oder Gutachter fur: Abbott; AbbVie, Inc; Alexion Pharmaceuticals Inc.; Amgen, Inc.; ASN; AstraZeneca; Aveo Pharmaceuticals, Inc.; DaVita; Frenius; Genentech, Inc.; Hospira, Inc.; Kabi; Keryx Biopharmaceuticals Inc.; Novartis; NIH; NKF; Relypsa, Inc.; Resverlogix Corp; Sandoz; Sanofi; Shire; VA; Vifor Pharma; ZS-Pharma, Inc.Sprecher oder Mitglied einer Redneragentur fur: Abbott; AbbVie, Inc.; Amgen, Inc.; ASN; Aveo Pharmaceuticals Inc.; B Braun Melsungen; Chugai Pharma USA, LLC; Daiichi Sankyo, Inc.; Fresnius; Kabi; Keryx Biopharmaceuticals, Inc.; Kissei; Pfizer, Inc.; NKF; Relypsa, Inc.; Resverlogix Corp.; Sanofi; ShireErhalt von Zuschussen fur die klinische Forschung von: Aveo Pharmaceuticals, Inc.; NIH; Shire




Herausgeber

Robert McCarthy, PhDMedical Education Director, WebMD Global, LLCOffenlegung: Robert McCarthy, PhD, hat Keine relevanten finanziellen Beziehungen.

Gillian Griffith, BA (Mod), MAMedical Education Director, WebMD Global, LLCOffenlegung: Gillian Griffith, BA (Mod), MA, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Inhaltsprüfer

Esther Nyarko, PharmDAssociate Clinical CME Director, Medscape, LLCOffenlegung: Esther Nyarko, PharmD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.




Mehr Balance im Mineralstoffhaushalt bei CKD

Neue Perspektiven in der Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT)

Moderator Jordi Bover, MD, PhD Klinischer Professor für Nephrologie Nephrologie Fundació Puigvert Universidad Autónoma de Barcelona Barcelona, Katalonien, Spanien

Jordi Bover, MD, PhD: Guten Tag. Ich bin Jordi Bover Ich arbeite in der nephrologischen Abteilung des Fundació Puigvert in Barcelona, Spanien. Willkommen zu diesem Programm mit dem Titel: Mehr Balance im Mineralstoffhaushalt bei CKD: Neue Perspektiven in der Behandlung des sHPT. Insbesondere bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) der Stadien 3 und 4.




Ich begruße heute namhafte Experten des Fachgebiets: Dr. Marcus Ketteler, Leiter der Abteilung Allgemeine Medizin und Nephrologie im Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart, Deutschland; Professor Mario Cozzolino, Professor fur Nephrologie an der Universität Mailand in Italien und Kamyar Kalantar-Zadeh, Professor fur Medizin, Pädiatrie, Pflegewissenschaft und Epidemiologie und Leiter der Abteilung Nephrologie, Hypertonie und Nierentransplantation an der University of California in Orange County in den USA. Ein herzliches Willkommen an Sie alle.

Wissenschaftliche Leitung

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD Professor für Medizin, Pädiatrie, Pflegewissenschaft und Epidemiologie Leiter der Nephrologie, Hypertonie und Nierentransplantation an der University of California Irvine Orange, Kalifornien, USA

Mario Cozzolino, MD, PhD, FERA Professor für Nephrologie Università di Milano Leiter der Nierenabteilung ASST Santi Paolo e Carlo Mailand, Italien

Marcus Ketteler, MD Professor für Medizin Abteilung für Allgemeine Innere Medizin und Nephrologie Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart, Deutschland




a. Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913-921; b. Hruska KA, et al. Bone. 2017;100:80-86; c. KDIGO 2017 Guidelines. Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59; d. Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36.

Hintergrund

• sHPT und Vitamin-D-Mangel sind häufige Begleiterkrankungen bei einer chronischer Nierenerkrankung (CKD)[a]

• Sie spielen eine wichtige Rolle im Mineralstoffhaushalt bei CKD[b]

• Die frühzeitige Diagnose und Behandlung von sHPT bei CKD-Patienten ist von großer Bedeutung[c,d]

• Patientenmonitoring ist ein Muss! Eine Verschlechterung der Nierenfunktion führt zu erhöhter Prävalenz und zunehmendem Schweregrad von sHPT[c,d]

• Eine Absenkung der PTH Spiegel kann sich positiv auf Folgeerkrankungen auswirken, wie z.B.:[c,d]

– Osteoporose – Frakturrisiko – Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Störungen der Knochenmineralisation, sHPT und Vitamin-D-Mangel, sind häufige Begleiterkrankungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), einem komplexen Syndrom, das jetzt als „Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung“ (CKD-MBD) anerkannt ist. Die fruhzeitige Erkennung von CKD und sHPT wurde schon immer als wichtig erachtet. Wir intervenieren mit Behandlungen und uberwachen das Ansprechen der Patienten, weil sich Prävalenz und Schweregrad des sHPT bei einer Verschlechterung der CKD zunehmen. Eine Senkung der Parathormonspiegel (PTH) kann möglicherweise auch das Risiko fur Komorbiditäten wie Knochenschwäche und das Frakturrisiko, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und damit verbundene Erkrankungen und möglicherweise auch die Mortalität verringern. Das ist die Thematik, der wir uns heute widmen wollen.




Programmüberblick

• Epidemiologie und Pathophysiologie des sHPT • Jüngste Leitlinienempfehlungen • Behandlung des sHPT bei Patienten mit CKD der

Stadien 3-4 • Studiendaten zu ER Calcifediol

Zuerst werden wir uber Epidemiologie, Pathophysiologie, jungste Leitlinienempfehlungen, die Behandlung des sHPT bei Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4 und die Rolle eines Calcifediol-Präparates mit verlängerter Wirkstofffreisetzung sprechen. Zu Beginn möchte ich Professor Ketteler bitten, uns kurz zu erklären, was sHPT ist und mit welcher geschätzten Prävalenz sHPT in den verschiedenen CKD-Stadien auftritt.




Isakova T, Wolf MS. Kidney Int. 2010;78:947-949.

Pathophysiologie von sHPT Mechanismen, die sHPT bei fortgeschrittener CKD initiieren/fördern:

Traditionelle Sichtweise Aktualisierte Sichtweise hebt die zentrale Rolle von FGF23 hervor

↑PTH

Nierenerkrankung

↓1,25(OH)D2 Normale Serum-P-

Konzentration

Übliche P-Aufnahme

↓25(OH)D

↑FGF23

?

↓CaR ↓VDR

↓FGFR ↓Klotho

↑PTH

↓CaR ↓VDR

↓Serum Ca2+

↑Serum-P ↓1,25(OH)D2

Nierenerkrankung

© W

ebM

D Gl

obal

, LLC

Markus Ketteler, MD: Wir sollten zuerst uber die Pathophysiologie des Syndroms sprechen. In der Vergangenheit waren wir der Meinung, dass bei einer Verminderung von Nierenvolumen und -funktion als erstes die Calcitriol-Synthese der Niere versagen wurde, und wir eine vorubergehende oder sogar anhaltende Hypokalzämie vorfinden, die der Hauptauslöser fur die PTH-Sekretion und -freisetzung ist.

Zweitens ist PTH unter direkter Kontrolle von Calcitriol, und je weniger Calcitriol vorhanden ist, desto weniger wird die PTH-Freisetzung gehemmt. Dieses Phänomen wird meist von hohen Phosphatkonzentrationen begleitet. Andererseits gehen wir heutzutage davon aus, dass die Rolle des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) 23, ein phosphaturisches Hormon, möglicherweise eine vorrangige Rolle spielt. In diesem Szenario ist es hilfreich, den Körper vor Hyperphosphatämie zu schutzen, aber in weiterer Folge wird die Calcitriolfreisetzung und -aktivierung durch dieses Hormon gehemmt. Was wir wahrscheinlich in der Vergangenheit unterschätzt haben ist, dass wir vermutlich fur diesen Kontrollmechanismus mehr Substrat benötigen, und bei diesem Substrat handelt es sich um 25-Hydroxyvitamin-D (25[OH]D), welches vom Körper aufgenommen werden muss. Das ist ein neuer pathophysiologischer Ansatz.




Wolf M. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1427-1435.

FGF23-Physiologie bei CKD

Sekundärer FGF23-Überschuss ist der primäre Mechanismus welcher zur Reduzierung des Calcitriol Spiegels führt

Wenn wir uns den Zeitverlauf der Ereignisse ansehen, gehen wir jetzt davon aus, dass das Hormon FGF23 am Beginn der Kaskade steht. FGF23 unterdruckt die Calcitriol-Synthese und dies fuhrt zu einer verstärkten PTH-Freisetzung aus den Nebenschilddrusen. Dieser Prozess ist bei Dialysepatienten noch verschärft und kann nach erfolgreicher Transplantation unter Kontrolle gebracht werden. Was wir lernen mussen ist, ob diese PTH-Sekretion und dieser Anstieg der Konzentrationen bei nicht dialyse-pflichtiger Nierenerkrankung teilweise durch mehr Substrat fur die Calcitriol-Synthese kontrolliert werden kann.




a. Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913-921; b. Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-64.

Nebenschilddrüsenhyperplasie Die noduläre Transformation wird von reduzierter VDR (Vitamin D Rezeptor) und CaSR (Calcium-sensing Rezeptor)-Expression sowie einer verringerten Sensitivität gegenüber der Ca- und Vitamin-D-Signalübertragung auf die PTH Sekretion begleitet.[a]

Normal ↑ Sekretorische Zellen

Diffus ↓CaR

Frühe Nodularität ↓VDR

Polyklonal

Einzelner Knoten ↓ ↓ ↓ VDR

Nodulär ↓ ↓ ↓ CaR

Monoklonal

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sHPT

Tertiärer HPT

Therapieresistenz Parathyreoidektomie

Progression der Nebenschilddrüsenhyperplasie

Aus dem Prozess, den wir seit Jahren kennen, wissen wir, dass es initial zu einer Vergrößerung der Nebenschilddrusen kommt, der dann zu einer gewissen Autonomie fuhren kann - die monoklonale Hyperplasie fuhrt zu adenom-ähnlichen Strukturen. Und diese werden dann resistent gegen Kalzium und Vitamin D. Die Rezeptordichte veringert sich. Es ist zu diesem Zeitpunkt wahrscheinlich eine Intervention erforderlich. Eine gewisse gewisse Hypersekretion von PTH ist wahrscheinlich adaptiv und hilft dem Körper sogar, Phosphat auszuscheiden, und hilft ihm auch, eine gewisse PTH-Resistenz auf Knochenebene zu uberwinden. Aber wir mussen zwischen der Vergrößerung und dem Übergang zur Adenombildung intervenierend tätig werden. Und es ist schwierig, hier den richtigen Zeitpunkt zu finden.

Dr. Bover: Tritt sHPT bei Patienten mit CKD häufig auf?




Levin A et al. Kidney Int. 2007;71:31–38.

Prävalenz des sHPT

• Mit verschlechtender Nierenfunktion nehmen Prävalenz und Schweregrad des sHPT zu. • 40 % bis 82 % der Patienten mit CKD Stadium 3/4 haben sHPT

Dr. Kettler: Es ist tatsächlich sehr häufig, abhängig vom Stadium. Vom Stadium 3 zu 4 schreitet der sHPT schneller voran; Patienten mit CKD der Stadien 3 bis 4 haben durchschnittlich 40 % bis 80 % höhere PTH-Konzentrationen. Ich muss betonen, dass eine gewisse Erhöhung der PTH-Konzentrationen dem Körper helfen kann, sich den Veränderungen durch den Verlust der Nierenfunktion anzupassen. Sobald es jedoch zur Autonomie kommt, geht es in einen pathologischen Zustand uber. Wir mussen mit Medikamenten intervenieren und es ist nicht einfach, den richtigen Zeitpunkt dafur zu erkennen.

Dr. Bover: Das heißt also, dass etwas höhere PTH-Konzentrationen fur CKD-Patienten erforderlich sind.

Dr. Kettler: Genau.

Dr. Bover: Ist die Prävalenz in europäischen Ländern gleich? Zum Beispiel in Italien? Oder in Indien oder den Vereinigten Staaten? Ist dies eine vernunftige Schätzung des Prozentsatzes der unter sHPT leidenden Patienten in Italien oder in den Vereinigten Staaten?

Mario Cozzolino, MD, PhD, FERA: Ja. Die Prävalenz von sHPT bei Patienten mit CKD Stadium 3 ist ziemlich hoch – sie liegt so bei 40 % bis 50 %, und, wie Professor Ketteler sagte, sie erhöht sich im Stadium 4. Einer der Punkte, den wir mit Kollegen diskutieren, ist nicht nur die Behandlung des sHPT, sondern das Bemuhen, den richtigen Zeitpunkt zu finden, um Hyperplasie bei der PTH-Sekretion bei diesen Patienten zu verhindern.




Levin A et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

Prävalenz des sHPT (Fortsetzung)

• Zunehmende PTH-Konzentrationen haben potenziell schwerwiegende Folgen auf Knochen- und Herz-Kreislauf-Gesundheit

• Die frühzeitige Diagnose und Behandlung des sHPT sind bei CKD-Patienten äußerst wichtig

• Die Prävention einer Hyperplasie der Nebenschilddrüse ist ein ausschlaggebendes Behandlungsziel

Ein anfänglicher Ansatz die pathologische Hyperplasie der Nebenschilddrusen zu vermeiden, war die Verabreichung einer hohen Calcitriol-Dosis. Jetzt wissen wir, dass ein PTH-Anstieg einer der ersten Faktoren ist, den wir bei sich verschlechternder Nierenfunktion zur Niereninsuffizienz im Stadium 3b beobachten können. So gesehen ist die Epidemiologie eine Bestätigung der Physiopathologie.

Dr. Bover: Was ist mit den Vereinigten Staaten? Ist die Situation ähnlich wie in Europa oder ist sie ein wenig anders?

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD: Ich vermute, dass das, was wir in den USA vorfinden sehr ähnlich ist. Wir beobachten ebenfalls eine sHPT- Prävalenz im Bereich von 40-80 %, die mit sich verschlechternder Nierenfunktion zunimmt. Und obwohl ein Teil davon adaptiv ist, so hat letztendlich jede Anpassung ihren Preis. Der Preis fur eine sich mit der Zeit erhöhende PTH-Konzentration ist, dass dies mit Folgen sowohl fur die Knochen- als auch fur die kardiovaskuläre Gesundheit und auch mit anderen Folgen verbunden sein kann. Ich glaube daher, dass es insgesamt sehr wichtig ist, dass wir sehr fruh eingreifen.




a. Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913-921; b. Levin A et al. Kidney Int. 2007;71:31–38; c. Ravani P et al. Kidney Int. 2009;75:89-95; d. Ennis JL et al. J Nephrol. 2016;29:63–70.

Niedrige 25(OH)D-Serumspiegel sind mit sHPT- und CKD-Progression verbunden

• Niedrige 25(OH)D-Serumspiegel sind mit einer Progression des sHPT bei CKD-Patienten verbunden und fördern diese[a,b]

• Niedrige 25(OH)D Serumspiegel erhöhen Morbidität und Mortalität bei CKD-Patienten[c,d]

• Höhere 25(OH)D-Konzentrationen können erforderlich sein, um PTH bei nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten zu kontrollieren[c,d]

Dr. Bover: Professor Cozzolino, wie wichtig ist die Prävention oder Behandlung des sHPT und der Zusammenhang mit Vitamin D?

Dr. Cozzolino: Dies ist wichtig, weil wir aus verschiedenen Studien wissen, dass geringe 25(OH)D-Konzentrationen im Serum mit sHPT und auch mit einer CKD-Progression stark korrelieren. sHPT ist eine Manifestation der fruhen CKD und mit Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität und Progression bei CKD-Patienten verbunden. Es ist also wichtig, die 25(OH)D-Konzentrationen bei diesen Patienten zu uberwachen. Uns liegen auch Daten vor, die auf geringere 25(OH)D-Konzentrationen bei diesen Patienten hinweisen und darauf hindeuten, dass ein Zusammenhang sowohl mit CKD-Progression als auch Mortalität besteht.




Eine geringe 25(OH)D-Konzentration (Calcifediol) erhöht das Risiko von Krankheitsprogression und Mortalität bei CKD-Patienten

Daten bereinigt für Alter, Herzinsuffizienz, Rauchen, C-reaktives Protein, Albumin, Phosphat, Anwendung von Angiotensin-konvertierenden ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern und eGFR. Ravani P, et al. Kidney Int 2009;75:89-95.

• Eine Studie mit 168 Patienten, die über einen Zeitraum von 2 Jahren an eine Nephrologische Klinik neu überwiesen und bis zu 6 Jahre lang beobachtet wurden

• 25(OH)D erwies sich als unabhängiger Prädiktor der Studienendpunkte

Dies sind Daten, die eine Hypothese unterstutzen können. Sind wir also bei Patienten mit 25(OH)D-Konzentrationen, die ein wenig unter 15 ng liegen, mit unserer Behandlung in der Lage, die CKD-Progression durch Verabreichung von Vitamin D zu verzögern? Sind wir in der Lage, andere assoziierte Faktoren zu reduzieren, wie Albuminurie und Proteinurie? Wir haben damit begonnen, diese Daten bei unseren Patienten zu erheben.




Agarwal R, Georgianos PI. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:706-713.

Wirkung von nativem Vitamin D auf die PTH-Konzentration

• Eine Metaanalyse zeigte, dass natives Vitamin D (NVD) die 25(OH) D-Konzentration erhöht, PTH jedoch nicht konsequent senkt

Dr. Bover: Wir haben seit langer Zeit viele Formen von Vitamin D. Wir Nephrologen wurden manchmal mit Problemen bei einigen Vitamin-D-Formen konfrontiert. Glauben Sie, dass wir einen gewissen ungedeckten Bedarf bei der Behandlung des sHPT haben?

Dr. Kalantar-Zadeh: Das ist eine sehr gute Frage, denn wenn wir uns ansehen, was uns als Rustzeug zur Verfugung steht, können wir die Vitamin-D-Wirkstoffe, die wir als Medikamente einsetzen, in zwei große Gruppen unterteilen: Zum einen das sogenannte native oder alimentäre Vitamin D, wie Ergocalciferol (D2) und Cholecalciferol (D3). Daruber hinaus haben wir das aktive oder aktivierte Vitamin D. Wie Sie hier auf dieser Folie sehen können, kann der Beginn der Verabreichung von nativem Vitamin D wirksam bei der Erhöhung der Vitamin-D-Konzentration oder der Verbesserung des Mangels, also der niedrigen Vitamin-D-Konzentration sein, ist aber möglicherweise nicht wirksam hinsichtlich einer Auswirkung auf die PTH-Konzentration.




a. Sprague SM, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2017;12:289-301; b. Tentori F et al. Am J Kidney Dis. 2008;52:519-530; c. Gutiérrez OM et al. N Engl J Med. 2008;359:584-592.

Ungedeckter Behandlungsbedarf bei sHPT

Intervention Aktivitätsgrad 25(OH)D Ca und P PTH FGF23

NVD Cholecalciferol

VDRA Calcitriol, Paricalcitol

Prohormon IR Calcifediol

Ziel profil:

Auswirkung auf MBD-bedingte Parameter:[a]

Grün = günstig Rot = nachteilig

Stadium 5 Stadium 4 Stadium 3 Stadium 1 und 2

AVD

Behandlungslücke

NVD

CKD

IR Calcifediol

Zielprofil einer idealen Therapie für die Behandlungslücke: • erhöht 25(OH)D • senkt PTH • vernachlässigbare Wirkungen

auf Ca, P und FGF23 im Serum[b,c]

Andererseits, wenn wir Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, beziehungsweise aktives Vitamin D anwenden, können diese bei der Senkung des PTH wirksam sein, aber dann können wir die niedrige 25(OH)D-Konzentration nicht erhöhen. Wie Sie hier sehen können, gibt es auch andere Optionen, die möglicherweise nicht funktionieren. Idealerweise hätten wir also gerne einen Wirkstoff, der nicht nur die niedrige 25(OH)D-Konzentration verbessert, sondern gleichzeitig auch effektiv bei CKD der Stadien 3 und 4 die PTH-Konzentration senkt oder stabilisiert. Wenn wir uns den gesamten Bereich der CKD in den fruhen Stadien bis zu den fortgeschritteneren Stadien ansehen, haben wir hier einen ungedeckten Bedarf, obwohl natives Vitamin D effektiv fur die fruheren Stadien und aktives Vitamin D oder Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren fur die späten oder fortgeschrittenen Stadien verwendet werden könnten. Und dies ist genau der Bereich, in dem wir ein neues Molekul benötigen.




KDIGO 2017 Guidelines. Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59.

2017 Revised KDIGO Guidelines PTH -- Vitamin D

3.1.3: „Für Patienten mit CKD in den Stadien G3a bis G5D besteht die Empfehlung, dass die 25(OH)D(Calcidiol)-Konzentrationen gemessen werden sollten und die Wiederholungstests sich nach den Ausgangswerten und therapeutischen Interventionen richten (2C). Es wird empfohlen, dass Vitamin-D-Mangel/-Insuffizienz mit Behandlungsstrategien korrigiert werden, die für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden (2C).“

3.1.4: „Bei Patienten mit CKD in den Stadien G3a bis G5D wird empfohlen, dass therapeutische Entscheidungen auf Trendwerten und nicht nur auf einem einzigen Laborwert beruhen, wobei alle verfügbaren CKD-MBD-Parameter berücksichtigt werden sollten (1C).“

Dr. Bover: Professor Ketteler, Sie waren einer der Vorsitzenden der „Kidney Disease – Improving Global Outcomes 2017“ (KDIGO) Leitlinien. Was sagen diese jungsten Leitlinien uber die Verlaufsbeobachtung und Behandlung des sHPT und des Vitamin-D-Mangels bei CKD aus?

Dr. Ketteler: Wenn Sie die Leitlinien lesen, sehen Sie, dass es sich dabei um eine Art aufeinanderfolgende Empfehlung handelt. Zuerst einmal sei gesagt, dass es sekundäre Ursachen gibt, die zur Entwicklung des sHPT fuhren können, und es wird empfohlen, die potentiellen Grunderkrankungen zu behandeln. Oben auf der Liste steht dann der Vitamin-D-Mangel, aber es gibt noch andere Faktoren, wie Hyperkalzämie oder Hyperphosphatämie, die Sie berucksichtigen mussen. Außerdem ist auch die Dynamik des Prozesses sehr wichtig, denn die Entwicklung des sHPT mag zwar ziemlich stabil und leicht adaptiv sein – Unterstutzung bei Phosphatausscheidung und Knochenumsatz – worauf Ärzte jedoch achten sollten, sind die Trends und progressiven Anstiege des PTH.




4.2.1: „Bei ND-CKD-Patienten in den Stadien G3a bis G5 ist die optimale PTH-Konzentration unbekannt. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit Konzentrationen von intaktem PTH, die progressiv ansteigen oder anhaltend über der oberen Normgrenze für den Test liegen, auf veränderbare Faktoren einschließlich Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, hoher Phosphataufnahme und Vitamin-D-Mangel untersucht werden sollten (2C).“

4.2.2: „Bei erwachsenen ND-CKD-Patienten in den Stadien G3a–G5 wird vorgeschlagen, dass Calcitriol und Vitamin-D-Analoga nicht routinemäßig angewendet werden (2C). Es ist angemessen, die Anwendung von Calcitriol und Vitamin-D-Analoga den Patienten mit CKD in den Stadien G4–G5 mit schwerem und progressivem Hyperparathyreoidismus vorzubehalten (Schweregrad nicht klassifiziert).“

KDIGO 2017 Guidelines. Kidney Int Suppl. 2017;7:1-59.

2017 Revised KDIGO Guidelines PTH -- Vitamin D (Fortsetzung)

Und dann mussen Sie eingreifen. Der Leitlinienpunkt 4.2.2 sorgte bei der Veröffentlichung der Leitlinien fur eine gewisse Diskussion, weil er im Gegensatz zu den Leitlinien 2009 aussagte, dass die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren nicht mehr routinemäßig bei diesen Patienten angewendet werden sollten. Der Grund dafur war und ist das potenzielle Risiko des Auslösens einer Hyperkalzämie und der Begunstigung eines Hyperphosphatämiezustands. Und daher wurde zu einer gewissen Vorsicht bei diesen Verbindungen geraten. Dies ist die Lucke zwischen Prävention, Vitamin-D-Mangel und der aktiven oder aggressiven pharmakologischen Behandlung. Die Leitlinien schlagen daher jetzt vor, diese Wirkstoffe nur in den schweren und progressiven Stadien der Erkrankung einzusetzen. Besser wäre es naturlich, den Prozess uberhaupt aufzuhalten. Und da haben wir, wie wir schon zuvor besprochen haben, eine Behandlungslucke.




Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36.

Behandlung von Patienten mit sHPT im Zusammenhang mit CKD

FGF-23*

Vitamin D

P

PTH

Ca

↓Vitamin D, ↓ Ca, P, PTH, FGF-23 Ca

*Keine Empfehlung dafür, dass FGF23 in der klinischen Praxis bestimmt wird.

• Bei Patienten mit CKDin den Stadien 3a bis 5D ist das Management der Knochen-Mineralstoffparameter das therapeutische Ziel

• Die Behandlung von CKD-MBD sollte auf seriellen Beurteilungen der P-, Ca- und PTH-Konzentrationen in ihrer Gesamtheit beruhen

Die Ergebnisse der Labortests werden durch viele externe Faktoren beeinflusst; daher sollten die klinischen Entscheidungen auf den Trendwerten der Serienmessungen beruhen und nicht auf einem einzigen Ergebniswert

Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Stadium 5 RRT

Dr. Bover: Im zweiten Teil der Präsentation wurde ich gerne – uber Epidemiologie, Pathophysiologie, neue Leitlinien und ungedeckte Bedarfslucken hinaus – mit Prof Cozzellino besprechen, wie ein Patient mit sHPT ublicherweise in den CKD-Stdien 3 und 4 aussieht und welche Behandlungsziele wir generell bei diesen Patienten verfolgen sollten.

Dr. Cozzolino: Bei CKD Stadium 3 beobachten wir meist, dass Serum-Kalzium und Serum-Phosphat sich gerade noch im Ziellbereich der Normalbevölkerung befinden. Und wir können ebenfalls verringerte 25(OH)D-Spiegel und einen Anstieg der PTH-Konzentration beobachten. Dies ist also der fruheste Zeitpunkt einer Diagnosestellung fur sHPT, sowohl aufgrund von CKD als auch einer geringen 25(OH)D-Konzentration. Und der Nephrologe beginnt gewöhnlich damit, daruber nachzudenken, welches Behandlungsschema zur Anwendung kommen soll.

Wenn Patienten ins Stadium 3 und 4 kommen, gibt es den ersten Anstieg im Serum-Phosphat und einen weiteren Anstieg des PTH. Zum Thema Phosphat können wir konstatieren dass diese Patienten schon fast eine Phosphaturie aufweisen. PTH und FGF23 können adaptiv die Serum-Phosphatkonzentrationen normalisieren, bis die Patienten CKD der Stadien 4 und 5 erreichen. Mit der Heraufregulierung von FGF23 und PTH kommt es zu einem Anstieg der Phosphatlast bei diesen Patienten. Aber mit der Gabe von Vitamin D, sowohl 25(OH)D und 1,25-Dihydroxyvitamin-D (1,25[OH]2D) im gleichen Stadium (Stadium 3), konnten wir eine Reduzierung der Calcitriol-Konzentrationen beobachten. Der Anstieg des PTH ist die erste Abweichung in den Laborwerten unserer Patienten. Das ist der Beginn des sHPT. Aber wie wir schon zuvor besprochen haben, beginnt die Nebenschilddrusen-Hyperplasie in Stadium 2 oder 3A aufgrund der CKD.




Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36.

Behandlung von Patienten mit CKD Stadium 3 und 4

PTH Vitamin D

Phosphat Kalzium

Hyperkalzämie vermeiden Erhöhte Phosphatwerte in Richtung Normalbereich senken

FGF23

Untersuchungen empfehlen, die das Verständnis von FGF23 als therapeutischen Marker nutzen*

*z. B. Phosphat-senkende Therapien, um die CKD-Progression aufzuhalten; KDIGO empfiehlt keine FGF23-Messung in der klinischen Praxis.

• Optimale PTH-Konzentration unbekannt

• Patienten mit erhöhtem iPTH sollten auf veränderbare Faktoren, einschließlich Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, hoher Phosphataufnahme und Vitamin-D-Mangel untersucht werden

• Die 25(OH)D Konzentrationen sollten gemessen und die Messungen gemäß Ausgangswerten und therapeutischen Interventionen wiederholt werden

• Allgemeine Behandlungsstragien nutzen, um Vitamin-D Mangel und Unterversorgung zu beheben

Hierbei geht es um den Zusammenhang der Patienten mit CKD und sHPT. Sie fragten mich auch nach einer Behandlungsoption fur Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4. Ich bin mit meinen Kollegen einer Meinung, dass wir diesen Patienten etwas natives oder alimentäres Vitamin D geben sollten. Aber gleichzeitig ist die Phosphateinschränkung in der Nahrungsaufnahme sehr wichtig, weil Phosphat direkt Nebenschilddrusen-Hyperplasie auslösen und die Synthese und Sekretion von PTH durch die Nebenschilddruse erhöhen kann. Die KDIGO-Leitlinien empfehlen ebenfalls die Kontrolle von Phosphat in der Ernährung. Was machen wir nun mit dem Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren beziehungsweise? Ich denke dabei an CKD der Stadien 3B und 4.




*2 aufeinanderfolgende Messungen von Serum-Ca mehr als 10,5 mg/dl, korrigiert für Serum-Albumin Thadhani R, et al. JAMA. 2012;307:674-684.

PRIMO-Studie: Auswirkungen von Paricalcitol auf den linksventrikulaeren Massenindex

• Teilnehmer, denen Paricalcitol zugeordnet war,

• begannen mit 2 μg/Tag mit einer im

• Protokoll festgelegten Dosisreduktion auf 1 μg/Tag, falls das Serum-Kalzium über 11 mg/dl anstieg

• Die Änderung des LVMI war zwischen beiden Behandlungsgruppen gleich • Hyperkalzämie* trat in der Gruppe mit Paricalcitol häufiger auf

– Paricalcitol: 22,6 % – Placebo: 0,9 %

Eine Sensibilisierung fur das Risiko von Hyperkalzämie und möglicherweise Hyperphosphatämie ist auf Studien wie PRIMO zuruckzufuhren, in der die Autoren den Effekt von Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren uber die PTH-Kontrolle hinaus untersuchten und auf kardiovaskuläre Ereignisse pruften. Diese Studie konnte keinerlei positive Effekte auf die kardiovaskulären Ergebnisse unter Beweis stellen. Wenn Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4 eine hohe Dosis von aktivem Vitamin D erhielten, war das Hyperkalzämierisiko sehr hoch. Das Risiko der ubermäßigen Unterdruckung von PTH ist ebenfalls sehr hoch.

Dr. Bover: Sie haben ziemlich hohe Dosierungen erwähnt.




Li X-H et al. Nephrology. 2015;20:706–14. ]. Copyright © 1999-2019 John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved

VDRA und erhöhtes Hyperkalzämierisiko

• Metaanalyse von 5 Studien mit Paricalcitol • Die Behandlung mit aktiviertem Vitamin D ist mit einem erhöhten Risiko der

Hyperkalzämie vs. Kontrollgruppe verbunden

Dr. Cozzolino: In dieser Studie wurde Paricalcitol als aktives Vitamin D in einer Dosis von 2 μg pro Tag verabreicht. In unserer Praxis erreichen wir diese Dosis nicht. Üblicherweise verwenden wir 1 μg pro Tag oder möglicherweise 2 μg alle zwei Tage. Und bei dieser Dosierung sind die Risiken sowohl fur eine Hyperkalzämie als auch fur sehr niedrige PTH-Konzentrationen sehr hoch. Es ist also klar, dass es bei diesen Patienten häufig zu einer Dosisreduktion kam und die Therapie mit aktivem Vitamin D bei Patienten mit CKD Stadium 3 und 4 abgesetzt wurde.




a. Wolf M. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1427-1435; b. Ketteler M, et al. Kidney Int. 2017;92:26-36; c. Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:821-825.

FGF23-Messung in der klinischen Praxis

• FGF23 fördert die Phosphaturie und vermindert die Calcitriol-Produktionl[a]

• FGF23 Spiegel werden in der klinischen Forschung genutzt, • Jedoch bisher nicht routinemäßig in der klinischen Praxis.[b]

• Mit fortschreitendem Verlust der Nierenfunktion weist FGF23 sowohl adaptive als auch maladaptive Eigenschaften auf[c]

• Der Stellenwert von FGF23 bei Komplikationen in der sHPT Therapie muss zukünftig in randomisierten klinischen Studien belegt werden

Dr. Bover: Dr. Ketteler erwähnte zu Beginn der Präsentation die Bedeutung von FGF23, da dieses Hormon einerseits zu einer Phosphatausscheidung fuhrt und andererseits Vitamin D verringert. Messen Sie FGF23 in Ihrer klinischen Praxis?

Dr. Kalantar-Zadeh: Im praxisnahen Szenario und bei der Bereitstellung von Versorgung fur CKD- und Dialysepatienten wird FGF23 fast nie gemessen, mit bestimmten Ausnahmen und zu Forschungsstudienzwecken. Ich weiß nicht, wie das in Italien oder Deutschland gehandhabt wird.

Dr. Cozzolino: Der Wert wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gemessen, wenn unerklärliche Störungen des Phosphatstoffwechsels vorliegen. Aber ich glaube, dies ist die einzige Indikation, und man muss sich daruber im Klaren sein, dass dieser starke kardiovaskuläre Risikofaktor erhöht ist, wenn wir mit aktiven Vitamin-D-Verbindungen behandeln. Wir kennen die Folgen davon nicht. Dies kann zum Beispiel potenziell ein Grund fur das negative kardiovaskuläre Ergebnis der PRIMO-Studie gewesen sein.

Dr. Bover: Was Sie damit sagen wollen ist also, dass außer Hyperkalzämie unter Anwendung von Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren und den Risiken der Hyperphosphatämie, FGF23 auch eine Rolle bei den potenziellen Komplikationen dieser Wirkstoffe spielen kann?

Dr. Kalantar-Zadeh: Wir brauchen randomisierte, kontrollierte Studien, um diese Frage zu beantworten, aber zumindest auf Grundlage der präklinischen und epidemiologischen Daten besteht die Möglichkeit, dass dies der Fall ist.




Verringerung von kardiovaskulärem Risiko und Mortalität

• Was bekannt ist: – Die Pathophysiologie von Störungen der Knochen-

mineralisation bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) – Die Beziehung zwischen Kalzium, PTH, FGF23 und Vitamin D

bei CKD in den Stadien 3-5 – Die Folgen einer erhöhten PTH-Konzentration im Hinblick auf

kardiovaskuläre Gesundheit und Mortalität • Was besser verstanden werden muss:

– Warum Interventionen zur Senkung des PTH keinen größeren Nutzen im Hinblick auf kardiovaskuläre Gesundheit und Mortalität gezeigt haben

– Die Unterschiede zwischen den Patientenpopulationen • Daten aus Langzeit-RCT sind erforderlich

Dr. Cozzolino: Professor Ketteler zeigte zu Beginn die Pathophysiologie von CKD-MBD/sHPT auf. In der neuen Hypothese ist die Wirkung von Vitamin D zur Erhöhung des FGF23 bei Patienten mit CKD Stadium 3 adaptiv, weil man dadurch die Phosphaturie aufgrund der Tatsache erhöht, dass aktives Vitamin sowohl die Kalzium- als auch die Phosphatresorption erhöht. Die Pathophysiologie bewegt sich dann hin zu einem maladaptiven Prozess, bei dem die sich verschlechternde Nierenfunktion stark mit der Zunahme kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert.

Dr. Bover: Was wir also gelernt haben ist, dass bei CKD der Stadien 3 oder 4 Phosphat und PTH etwas mehr ansteigen. Hyperplasie nimmt wahrscheinlich ebenfalls etwas zu. Und in Stadium 5 werden wahrscheinlich mehr Phosphat, weniger Vitamin D, mehr PTH und eine zunehmende Hyperplasie vorhanden sein. Aber warum glauben Sie, haben Interventionen zur Senkung des PTH keinen kontinuierlichen Nutzen im Hinblick auf Frakturen, kardiovaskuläre Ereignisse oder Mortalität gezeigt, wenn enge und gute Zusammenhänge zwischen all diesen Faktoren bestehen?

Dr. Kalantar-Zadeh: Es kann Abweichungen unter verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Patientencharakteristika geben. In Japan zum Beispiel sind die PTH-Zielwerte sogar bei einem Patienten mit fortgeschrittener CKD oder CKD Stadium 5 unter Dialyse ziemlich niedrig und Dialysepatienten geht es relativ gut. Wohingegen es nicht ganz klar ist, wie das bei anderen Patientenpopulation aussehen wurde. Ich wurde sagen, dass dies eine der Wissenslucken ist. Wir mussen uns dies und auch die Unterschiede zwischen diesen Populationen genauer untersuchen.




Dr. Bover: Sie haben zuvor den Mangel an randomisierten klinischen Studien erwähnt.

Dr. M Ketteler: Ich glaube, dass dies eine wesentliche Auswirkung hat. Während wir an der Aktualisierung der KDIGO-Leitlinie arbeiteten, haben wir festgestellt, dass es mehr Lucken als Antworten gibt, und dass die Auswirkungen solcher Syndrom- und Krankheitsentwicklungen nicht uber 6 Monate oder ein Jahr beobachtet werden können. Dies ist ein Langzeit-Effekt und dieser benötigt kontinuierlich große Langzeit-Populationen fur die Untersuchung. Aber wir werden wahrscheinlich Schwierigkeiten haben, eine endgultige Antwort darauf zu erhalten. Aber die präklinischen und Beobachtungsdaten empfehlen uns dringend, im richtigen Moment zu intervenieren.

Dr. Jordi Bover: Die Korrelationen sind wirklich stark, wenn wir uns das Gesamtbild der klinischen Daten ansehen, nicht wahr?

Dr. Cozzolino: Ich glaube auch. Bei CKD-Dialysepatienten im Stadium 5 ist es ausgesprochen schwierig, positive Daten aus den randomisierten klinischen Studien abzuleiten, denn wenn man sich die kardiovaskulären Ereignisse und Mortalität ansieht, uberwacht man im Grunde nur das PTH. Aber es gibt da all die anderen Risikofaktoren fur Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die sehr schwierig zu kontrollieren sind. Wir sollten wahrscheinlich randomisierte klinische Studien zu Knochenfrakturen und Parathyroidektomie durchfuhren. Wir haben retrospektive Analysen aus einigen Studien, die gute Ergebnisse zeigten, aber wir sollten wahrscheinlich prospektive randomisierte klinische Studien durchfuhren.




a. Sprague SM, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2017;12:289-301; b. Sprague SM, et al Am J Nephrol. 2016;40:535-545;

ER Calcifediol

• Prohormon mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (ER) für die Behandlung des sHPT bei Erwachsenen mit CKD in den Stadien 3 oder 4 und einer Gesamtkonzentration von 25(OH)D im Serum < 30 ng/ml[a]

• Orales Arzneimittel, bei welchem 25(OH)D über einen Zeitraum von 12 Stunden freigesetzt wird[a,b]

• In den USA zugelassen[a]

– Anfangsdosis 30 µg einmal täglich zur Schlafenszeit • Noch nicht in der EU zugelassen

Dr. Bover: Professor Kalantar, Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde in den Vereinigten Staaten zugelassen und befindet sich im Zulassungsverfahren in Europa. Ist da ein Platz fur eine weitere Vitamin-D-Form wie diese fur nicht dialysepflichtige Patienten?

Dr. Kalantar-Zadeh: Ich vermute, dies ist der eigentliche Kern unserer heutigen Diskussion, wir sollten also uber die Option bzw. Optionen sprechen. Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist seit einigen Jahren in den USA verfugbar. Es handelt sich letztendlich um ein 25(OH)D. Die Kapsel oder Tablette wurde jedoch so entwickelt, dass der Wirkstoff nach der Einnahme kontinuierlich freigesetzt wird – im Vergleich zu einigen 25(OH)D-Formulierungen, die es in einigen Ländern gab oder gibt. 25(OH)D wird also nach und nach freigesetzt, weil einige Hilfsstoffe hinzugefugt wurden, um dies zu erreichen.

Die Anfangsdosis, die wir in den USA anwenden, ist 30 μg. Und ich möchte Ihnen gerne einige der Daten vorstellen, die zur Zulassung von Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Calcifediol ER) gefuhrt haben.




Sprague SM, et al Am J Nephrol. 2016;40:535-545.

ER Calcifediol: Daten aus einer klinischen Pivot-Studie

• Zwei identische, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien

• Aus 89 US-Prüfzentren wurden 429 Teilnehmer mit CKD Stadium 3 oder 4, sHPT und Vitamin-D-Mangel aufgenommen

• 2:1-Randomisierung zur Verabreichung von oralem ER Calcifediol (30 oder 60 µg) oder Placebo einmal täglich zur Schlafenszeit für 26 Wochen

• 354 (83 %) beendeten die Studie • 298 (69 %) wurden in eine offene Erweiterungsstudie

aufgenommen und erhielten ER Calcifediol für weitere 26 Wochen

Dies ist die Pivotstudie, die bahnbrechende Studie, die in den USA in 89 Prufzentren durchgefuhrt wurde. In der Studie wurden 429 Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4 und sHPT, die die Kriterien, einschließlich Vitamin-D-Mangel, sowie andere Kriterien erfullten, in zwei Gruppen randomisiert: Eine Gruppe, die Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhielt, und eine Gruppe, die ein Placebo erhielt. Die Randomisierung erfolgte 2:1, sodass die doppelte Anzahl der Patienten das wirksame Medikament erhielten.





ER Calcifediol erhöhte die Gesamtkonzentration von 25(OH)D im Serum

Mittlere Änderung der 25(OH) D Serum-Gesamt-Konzentration in der gepoolten Patientenpopulation im Zeitverlauf

Wie Sie hier sehen können, kam es in den ersten 26 Wochen der Studie in der Interventionsgruppe, die das wirksame Molekul, also Calcifediol, erhielt, zu einem graduellen Anstieg der 25(OH)D-Konzentration. Das bedeutet, dass Calcifediol nach und nach freigesetzt wird und sich die Konzentration im Laufe der Zeit erhöht oder verbessert.

Nach 26 Wochen wurden die Patienten entblindet und diejenigen, die nicht das Molekul, sondern ein Placebo erhalten hatten, erhielten dann ebenfalls Calcifediol ER. Sie können auch hier die schrittweise Erhöhung der 25(OH)D-Konzentration bei den Teilnehmern sehen, die vorher ein Placebo erhielten, und deren Konzentration sich in den ersten 26 Wochen dieser Studie nicht geändert hatte. Wohingegen diejenigen Teilnehmer, die weiterhin Calcifediol ER erhielten, die erzielten Werte aufrechterhielten, die sie in etwa zwischen Woche 20 und 26 erreicht hatten.





ER Calcifediol reduziert Plasma-PTH kontinuierlich über den Therapiezeitraum

Mittlere Änderung von Plasma-iPTH in der gepoolten PP- Population im Zeitverlauf

Ich möchte Ihnen jetzt auch noch die zusätzlichen Daten zeigen. Dies sind wieder Daten von Dr. Sprague und Kollegen, wir sehen uns jetzt aber die Auswirkung auf das PTH an. Eines der Probleme mit nativen Vitamin-D-Produkten ist, dass, obwohl sie die 25(OH)D-Konzentration verbessern können, man dabei meistens keinen reduzierenden Effekt auf PTH feststellt. Wohingegen man fur Calcifediol ER eine schrittweise Senkung der PTH-Konzentration in den ersten 26 Wochen im Vergleich zum Placebo sehen kann. Bei den Patienten, die unter Placebo zu Calcifediol ER gewechselt hatten, sank die PTH Konzentration im Placebovergleich beginnend nach 26 Wochen uber den restlichen Studienverlauf im unverblindeten zweiten Teil der Studie allmählich ab.

Dr. Bover: Gab es irgendwelche Auswirkungen auf die Konzentrationen von Kalzium, Phosphat und FGF23?





ER Calcifediol hat einen unbedeutenden Einfluss auf Serum-Kalzium und -Phosphat

Dr. Kalantar-Zadeh: Sehr gute Frage. Wie Sie hier sehen können, wurden Serum-Kalzium und -Phosphat während Teil 1 und Teil 2 der randomisierten Doppelblindstudie gemessen – in den ersten 26 Wochen und dann in den unverblindeten nächsten 26 Wochen. Und es gab keine signifikanten Unterschiede bei Serum-Phosphat und -Kalzium, wie Sie hier sehen können. Was Sie hier nicht sehen können, was aber gemessen wurde, war der Kalzium-Kreatinin-Quotient im Urin, der auch keine Unterschiede aufwies.

Dr. Bover: Gab es irgendwelche Unterschiede zwischen den Patienten mit CKD Stadium 3 und Stadium 4?




Strugnell SA, et al. Am J Nephrol. 2019;49:284-293.

25(OH)D-Ansprechrate bei CKD-Stadium 3 und 4 im Placebovergleich

¶¶¶¶ Signifikanter Unterschied zur entsprechenden Placebo-Gruppe, p < 0.0001.

Dr. Kalantar-Zadeh: Um diese Frage zu beantworten, haben einige Kollegen Sekundäranalysen durchgefuhrt und, Sie sehen hier eine Aufgliederung von CKD 3 und 4. Jede Serie von Balkendiagrammen enthält diejenigen Teilnehmer, die ein Placebo erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die Calcifediol ER erhielten. Wie Sie sehen können, erhöhte sich nach ein paar Wochen die 25(OH)D-Konzentration sowohl bei CKD im Stadium 3 als auch 4, und der Anstieg/die Verbesserung der Konzentration setzte sich relativ ähnlich fort. Es gibt also hier keinen großen Unterschied. Dies war positiv uberraschend, und ich sage „positiv“, weil wir immer dachten, dass Patienten im Stadium 4 der Intervention gegenuber resistenter wären. Es war also ziemlich interessant.




Strugnell SA, et al. Am J Nephrol. 2019;49:284-293.

1,25(OH)2D-Ansprechrate2bei CKD-Stadium 3 und 4 im Placebovergleich

¶ Signifikanter Unterschied zur entsprechenden Placebo-Gruppe, p < 0,05; ¶¶¶¶ Signifikanter Unterschied zur entsprechenden Placebo-Gruppe, p < 0,0001.

Und dann zeigten die Analysen ähnliche Daten zu 1,25(OH)2D. Bis jetzt habe ich Ihnen die 25(OH)D-Daten gezeigt, aber die 1,25(OH)2D-Konzentrationen wurden auch gemessen. Wie Sie hier sehen können, sind die Werte in den zwei Gruppen ziemlich ähnlich, die das wirksame Molekul erhielten, also Calcifediol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung.

Dr. Bover: Dr. Kalantar zeigte uns die amerikanischen Erfahrungen. Haben diese eine Relevanz fur die Patienten, die wir in Europa behandeln? Was meinen Sie?

Dr. Cozzolino: Als ich diese Ergebnisse las, war ich beeindruckt – erhöhte 25(OH)D-Konzentrationen, verringertes PTH ohne Auswirkung auf Kalzium, Phosphat und FGF23. Dies sind also sehr schöne Daten. Und die Tatsache, dass wir so viele Patienten mit sHPT und niedrigen Vitamin-D-Konzentrationen bei CKD der Stadien 3 und 4 haben, lässt mich schlussfolgern, dass wir etwas mehr tun mussen, um sHPT zu behandeln und möglicherweise zu verhindern.

Dr. Ketteler: Fur mich sind die Daten ziemlich vielversprechend. Der Punkt ist, dass wir eine ziemlich effiziente Behandlung ohne Schädigung oder Nebenwirkungen mit einem sehr guten Sicherheitsprofil haben könnten. Calcifediol ER könnte also das Produkt in der Behandlungslucke zwischen dem reinen nativen Vitamin D und den aktiven Vitamin-D-Verbindungen sein, wobei wir immer sicherstellen mussen, dass wir nicht uber das Ziel hinausschießen, und dass wir keine Schäden durch Hyperkalzämie oder Hyperphosphatämie anrichten. Es könnte wie eine selbstzielsuchende Waffe im Behandlungsschema sein, aber wir mussen immer noch mehr uber die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik lernen. Es gibt auch ein paar vielversprechende Hintergrunddaten zum Beispiel dazu, den Abbau des aktiven Vitamin D etwas weniger zu beeinträchtigen, aber ich weiß, dass wir diese Daten schon bald zur Verfugung haben werden. Ich bin sehr gespannt, mehr daruber zu erfahren.




Zusammenfassung

• Vitamin-D-Mangel spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese des sHPT bei Patienten mit CKD

• Die Prävention und Behandlung des sHPT sind wichtig, weil ein Ungleichgewicht im Mineralstoffhaushalt mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit CKD verbunden ist

• Natives Vitamin D ist VDRA bei der Senkung der PTH-Konzentrationen unterlegen

• VDRA sind mit einem erhöhten Risiko für Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie assoziiert

Dr. Bover: Vielen Dank. In der letzten halben Stunde haben wir erfahren, dass Vitamin-D-Mangel eine wichtige Rolle in der Pathogenese des sHPT bei Patienten mit CKD spielt. Und dass Prävention und Behandlung des sHPT wichtig sind, weil ein Ungleichgewicht bei den Mineralstoffen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit CKD korreliert. Wir haben gelernt, dass natives Vitamin D den Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren beim Verringern der PTH-Konzentration unterlegen ist, und dass Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren mit einem erhöhten Risiko von Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie verbunden sind, wenn sie nicht korrekt angewendet werden.




Zusammenfassung (Fortsetzung)

• ER Calcifediol kann einen Beitrag zur Schließung der Behandlungslücke bei CKD-MBD leisten, da es

– Den Vitamin-D-Mangel korrigiert – PTH-Konzentrationen senkt – Das Kalzium-Phosphat-Gleichgewicht aufrechterhält

Die Calcifediol-Form mit verlängerter Wirkstofffreisetzung – das Produkt in der dazwischenliegenden Behandlungslucke – kann möglicherweise den ungedeckten medizinischen Bedarf decken, indem es den Vitamin-D-Mangel korrigiert, die PTH-Konzentrationen senkt und das Kalzium-Phosphat-Gleichgewicht aufrechterhält.

Ich möchte meinen Kollegen fur die Teilnahme an dieser Diskussion danken. Auch danke ich Ihnen, den Zuhörern, dass Sie an dieser Fortbildungsmaßnahme teilgenommen haben. Bitte beantworten Sie die Fragen zur Bewertung nach der Fortbildung, damit Ihnen die Credit-Punkte gutgeschrieben werden können. Bitte nehmen Sie sich auch einen Moment Zeit, um das Programm zu bewerten. Vielen Dank.




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Abkürzungen

25(OH)D = 25-Hydroxyvitamin-D1,25(OH)2D = 1,25-Dihydroxyvitamin-DCa = KalziumCaR = kalziumsensitiver RezeptorCaSR = kalziumsensitiver RezeptorCKD = chronische NierenerkrankungCV = kardiovaskulärCVD/HKE = Herz-Kreislauf-ErkrankungeGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate EMA = Europäische ArzneimittelagenturER = verlängerte Wirkstofffreisetzung ERC = Calcifediol mit verlängerter WirkstofffreisetzungFGFR = Fibroblasten-Wachstumsfaktor-RezeptorHPT = HyperparathyroidismiPTH = intaktes ParathormonKDIGO = Kidney Disease Improving Global Outcomes LVMI = linksventrikulärer Massenindex MBD = Störungen der KnochenmineralisationND = nicht dialysepflichtigNVD = alimentäres Vitamin DP = Phosphat PP = Per Protocol (Pro-Prufplan)PTH = Parathormon RCT = randomisierte, kontrollierte StudieRRT = NierenersatztherapieSE = StandardfehlersHPT = sekundärer HyperparathyreoidismusVDR = Vitamin-D-RezeptorVDRA = Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator




Literaturhinweise

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