This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Mesoionische Sechsringheterocyclen, VI1

Umlagerungen von Heterocyclen, IV2

Zur thermischen Umlagerung von N-Benzyl-pyrimidinmesoionen

Mesoionic Sixmembered Heterocycles, V I 1

Rearrangement Reactions o f Heterocycles, I V 2

Thermal Rearrangement of Mesoionic N-Benzyl-pyrimidines

G E R D A S C H I N D L E R , D E M E T R I U S F U R T U N O P U L O S u n d T H O M A S K A P P E

Institut für Organische Chemie der Universität Graz

(Z. Naturforsch. 31 b, 500-504 [1976]; eingegangen am 9. Oktober 1975)

Mesoionic-N-benzyl-pyrimidines, 6-Benzyloxy-4-pyrimidones, N->C-Benzyl Group Migration

N -> O Benzyl group migration upon pyrolysis of the zwitterionic pyrido-pyrimidine (4) leads to the uncharged O-ether (3) in poor yield. On the other hand, heating of the mono-cyclic mesoionic pyrimidine (12) gives a radicalic N ->C migration of the benzyl group yielding the 5,5-dibenzyl-4,6-dioxo-pyrimidine (14).

Die Darstellung mesoionischer Pyrimidinderivate aus N.N'-disubstituierten Amidinen und Kohlen-suboxid3 sowie mit Hilfe reaktiver Malonsäuretri-chlorphenylester4 wurde 1971 erstmals beschrieben. Insbesondere das letztgenannte Verfahren4 hat in-folge seiner breiten Anwendbarkeit ausgedehnte Verwendung in den letzten Jahren erfahren5-6. Vor kmzem gelang einer japanischen Arbeitsgruppe7 die thermische Umlagerung der 6-Methoxy-5-nitro-4-pyrimidone (1) zu den entsprechenden mesomeren Zwitterionen 2.

CH3 CH3

1 R^CgHg 0

Da Alkoxypyrimidone entweder durch nucleo-philen Halogenaustausch mit Alkoholaten oder durch direkte 0-Alkylierung in aprotischen Lösungs-mitteln aus den entsprechenden Hydroxyverbin-dungen zugänglich sind8, interessierten wir uns für die Möglichkeit, allgemein mesoionische 6-Ring-

Sonderdruckanforderungen an Prof. Dr. T H . K A P P E , Institut für Organische Chemie der Universität Graz, A-8010 Graz, Heinrichstraße 28, Österreich.

heterocyclen durch Thermolyse der AlkoxyVerbin-dungen herzustellen.

Als Modellsubstanz wählten wir zunächst den bereits bekannten Benzyläther des ,,Malonyl-a-aminopyridins" (3). Bei der Thermolyse dieser Ver-bindung im Bereich von ca. 220-270 °C und dünn-schichtchromatographischer Verfolgung dieses Vor-ganges lassen sich eine Reihe von Umwandlungs-bzw. Zersetzungsprodukten nachweisen, nicht je-doch die Bildung von 4. Bei der Überprüfung der Thermostabilität von 4 machten wir allerdings die bemerkenswerte Beobachtung, daß aus dem Zwitter-ion beim Erhitzen auf ca. 250-260 °C neben einer größeren Anzahl von Zersetzungsprodukten der

7 5 6

G. SCHINDLER ET AL. • MESOIONISCHE SECHSRINGHETEROCYCLEN 501

Äther 3 gebildet wird. Unter Einhaltung optimaler Bedingungen konnten durch präparative Schicht-chromatographie ca. 10% 3 isoliert werden. Auch nach 24-std. Erhitzen von 4 in siedendem DMF läßt sich 3 eindeutig nachweisen. Im Hinblick auf die später zu besprechenden Ergebnisse bei der Um-lagerung von 12 ist auffallend, daß kein 3-Benzyl-2-hydroxy-4 H-pyrido[1.2-a]-pyrimidin-4-on (,,Ben-zylmalonyl-a-aminopyridin") - entstanden durch Benzylgruppenwanderung zumC-Atom desMalonyl-systems - gefunden wird.

Für die Darstellung des Mesoions 4 wurde nun-mehr aufgrund der neueren Ergebnisse von C O B U K N 5

und K A P P E 6 die direkte Synthese aus 2-Benzyl-aminopyridin (5) und dem unsubstituierten Malon-säure-bis-2.4.6-trichlorphenylester (6) gewählt. Diese liefert 4 in 80-proz. Ausbeute und erübrigt die um-ständliche Trennung von 3 nach dem bisherigen Verfahren (20-proz. Ausbeute)8 bzw. die Herstellung von Kohlensuboxid3. Versuche, durch Nitrierung von 3 zu einem der Verbindung 1 analogen Äther zu gelangen, schlugen fehl, da neben der Nitrierung von 3 unter verschiedensten Reaktionsbedingungen stets eine Ätherspaltung zum ,,Nitromalonyl-a-aminopyridin" 79 eintrat. Der umgekehrte Weg, die O-Benzylierung von 7 nach der üblichen Standard-methode 8>10 mit Benzylchlorid in DMF in Gegen-wart von K 2 C O 3 , erwies sich ebenfalls als nicht ziel-führend und lieferte unverändertes Ausgangs-material.

Zur Überprüfung bzw. Ergänzung der am bi-cyclischen System 3 ^ 4 gemachten Beobachtungen wählten wir als monocyclische Modellsubstanzen den Benzyläther 11 und das korrespondierende Pyrimidinmesoion 12. Der Äther konnte in guter Ausbeute über das aus N-Phenylbenzamidin (15) und Benzylmalonsäure-bis-2.4.6-trichlorphenylester gewonnenen Hydroxypyrimidon 8 durch Benzylie-rung in DMF erhalten werden. Bei der Darstellung des Zwitterions 12 erwies sich das „Trichlorphenyl-malonat-Verfahren" 4 - 6 als ungeeignet, da das Meso-ion starke Assoziate mit Trichlorphenol bildet, die sich durch Umfällen oder Umkristallisation nicht zerlegen lassen. Die analoge Bildung eines I r l -Komplexes eines Malonylheterocyclus mit Trichlor-phenol wurde erst einmal beschrieben11. Das früher11

angewandte Verfahren der Trichlorphenolentfer-nung durch Wasserdampfdestillation läßt sich aller-dings zur Reindarstellung von 12 nicht anwenden, da derartige Pyrimidinmesoionen relativ leicht

OH

x X c6H5

8

NH +

H A ' S l

9 ^

co a CHCHj-CgHs COCl

10 DMF C6H5CH2CI

K2C03 -2HCt

OCHjCgHg

H5C6 N W s

q>HS

11

»see V

C7H7 CytyNH-CO-CH-CO-NHCgHs

13

CeHs

12

H5C6

NH2

R

cox x=a

CeH5

^10787,2 Xylol > V COX -2 HCl HGCG N 0

CHjCgHg CHjCgHg

15 XzOCzHg

16a,b NaOC2H5

{CgHgC H O+OO- N H-CgH5

17

CeH5

u

16a: x=ct 16 b: xroc^s

hydrolisierbar sind12. Die Synthese von 12 kann jedoch in einfacher Weise durch Erhitzen von N-Benzyl-N'-phenyl-benzamidin (9) mit Benzylmalo-nylchlorid (10) in siedendem Toluol erreicht werden. Die alkalische Hydrolyse von 12 liefert erwartungs-gemäß1 2 Benzylmalonsäure- (N-benzyl-N'-phenyl)-diamid (13).

Die Thermolyse des Benzyläthers 11 ergibt ein der Verbindimg 3 analoges Ergebnis: bei niedrigen Temperaturen, so z. B. in siedendem DMF (16 Stdn.) erweist sich die Verbindung stabil, während bei höheren Temperaturen ( > 200 °C) eine Fragmen-tierung in eine größere Anzahl von Zersetzungs-produkten eintritt. Das Mesoion 12 hingegen gibt beim trockenen Erhitzen auf 160 °C oder in sieden-dem DMF (5 Stdn.) neben einigen Zersetzungs-produkten eindeutig eine neue Verbindung, bei der es sich jedoch nicht um den Äther 11 handelt. Da diese neue Substanz nach dem Massenspektrum mit 11 und 12 isomer ist und aufgrund der hohen Carbonylabsorptionen von 1710 und 1670/cm, schien die Formel 14 für das Umlagerungsprodukt wahr-scheinlich. Diese Struktur ließ sich durch Synthese

502 G. SCHINDLER ET AL. • MESOIONISCHE SECHSRINGHETEROCYCLEN 502

ausN-Phenylbenzamidin (15) und Dibenzylmalonyl-chlorid (16 a)13 beweisen. Die Verbindung 14 verhält sich gegenüber nucleophilen Reagentien äußerst in-stabil. Bei ihrer Isolierung muß die Anwesenheit von Wasser oder Alkoholen sorgfältig ausgeschlos-sen werden. Nach kurzfristiger Einwirkung von Methanol auf die Kristalle von 14 ließ sich bereits das Auftreten des um 32 m/e erhöhten Massenpeaks nachweisen (Bildung des ringgeöffneten ,,Malon-säureesteramidids"). Die Eigenschaft, ,,ein Molekül Methylalkohol hartnäckig festzuhalten, so daß man eine feste Bindung desselben im Molekül annehmen muß", wurde bei 5.5-Diäthyl-4.6-dioxo-pyrimidinen bereits 1911 von F R E U N D und F L E I S C H E R 1 4 konsta-tiert (wenn auch falsch interpretiert). Über ähnliche Ringöffnungsreaktionen an disubstituierten Malo-nyl-a-aminopyridinen wurde vor einiger Zeit be-richtet8. Es ist daher verständlich, daß die mit un-substituierten oder monosubstituierten Malonestern und Amidinen in Gegenwart von Na-alkoholat durchführbare 6-Hydroxy-4-pyrimidon-Synthese15

mit disubstituierten Malonestern versagen muß. Ein von uns durchgeführter Versuch, 14 durch Konden-sation von 15 mit Dibenzylmalonester (16 b) in Gegenwart von Na-äthylat zu gewinnen, lieferte Dibenzylessigsäureanilid 17.

Aufgrund der nun vorliegenden Ergebnisse scheint die Wanderung von 0-Alkylgruppen in 3-substi-tuierten 6-Alkoxy-4-pyrimidonen unter Bildung von Mesoionen an die Anwesenheit der Nitrogruppe (oder einer anderen elektronenanziehenden Gruppe) in 5-Stellung gebunden zu sein, wie dies bereits von M A K I et al.7 gefordert wurde. Die radikalische Wan-derung von Benzylgruppen zum C-Atom des Malonylteils derartiger Heterocyclen scheint eine allgemeine Reaktion zu sein und wird von uns der-zeit an stabileren Systemen untersucht.

Experimentelles 1. l-Benzyl-4-oxo-4 H-pyrido[ 1.2-a]pyrimidin-l-ium-2-olat (4)

2 g (0,01 Mol) 2-Benzylamino-pyridin (5) und 5 g (0,01 Mol) Malonsäure-bis-2.4.6-trichlorphenylester (6) werden gut vermengt und im Ölbad 3 Min. auf 175 °C (Innentemperatur) erhitzt. Das Reaktions-produkt wird zweimal mit Äther digeriert. Ausb. 2 g (80% d.Th.), gelbe Plättchen aus Benzol, Schmp. und Mischschmp.8- 209 °C.

2. Thermische Umlagerung von 4 ZM 3 500 mg 4 werden unter Stickstoff 20 Min. auf

250-260 °C erhitzt. Die Trennung des Reaktions-

gemisches erfolgt durch präparative Schicht Chro-matographie an „Kieselgel HF254 MERCK", 2 Plat-ten 20 x 40 cm, Schichtdicke 2 mm, Laufmittel Benzol/Aceton = 8:2. Der entstandene Äther 3 hat einen i?/-Wert von ca. 0,8, die Ausgangsverbindung von 0,3, während die meisten Zersetzungsprodukte am Start verbleiben. Die Isolierung von 3 erfolgt durch Soxhlet-Extraktion der entsprechenden Zone mit CHCl3. Ausb. 50 mg 3 (10%). Identifizierung durch ident. IR, Schmp. und Mischschmp. und DC8 .

3. Versuchte Umlagerung von 3 zu 4 Proben von 3 werden in Schmelzpunktsröhrchen

wie voranstehend beschrieben im Bereich von 220-270 °C im Metallblock erhitzt und anschließend dünnschichtchromatographisch untersucht. Ab 260 °C tritt rasche Zersetzung ein. Die Entstehung von 4 läßt sich nicht nachweisen.

4. 2-Hydroxy-3-nitro-4 H-pyrido[1.2-a]pyrimidin-4-on (7)

0,5 g Benzyläther (3) werden mit 2,5 ml HNOs (D = l,4) bis zum Eintreten der Reaktion auf 60-70 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ver-dünnen mit Wasser fällt 7 in Form gelber Prismen an. Aus viel Wasser gelbe Nadeln, Zersp. ca. 260 °C (Lit . 9 : 255 °C). Ident. IR-Spektrum mit einem authent. Produkt9 .

5. 5-Benzyl-6-hydroxy-2.3-diphenyl-3.4-dihydro-4-pyrimidinon (8)

2,0 g (0,01 Mol) N-Phenylbenzamidin (15) und 5,53 g (0,01 Mol) Benzylmalonsäure-bis-2.4.6-tri-chlorphenvlester werden in gut verriebenem Zustand 10 Min. auf 180-190 °C erhitzt. Das ölige Rohpro-dukt kristallisiert nach Anreiben mit Äther. Aus Chlorbenzol farblose Nadeln, Schmp. 248-250 °C; Ausb. 2,9 g (82% d.Th.). I R : 3100-2800 (OH), 1655 s(CO), 1595/cm (Aromat). Molekulargew. massenspektrometrisch: 354. C23H18N2O2 (354,41)

Ber. C 77,95 H 5,12 N 7,80, Gef. C 77,52 H 5,10 N 7,66.

6. 5-Benzyl-6-benzyloxy-2.3-diphenyl-3.4-dihydro-4-pyrimidon (11)

3,5 g (0,01 Mol) 8 und 1,5 g (0,012 Mol) wasser-freies K 2 C O 3 werden mit 1,5 g (0,012 Mol) Benzyl -chlorid in 50 ml DMF 4 Stdn. unter gutem Rühren auf 105 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vom anorganischen Material filtriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der ver-bleibende Rückstand mit 0,3-proz. NaOH dige iert, wodurch Kristallisation eintritt. Aus Äthanol farbl. Prismen, Schmp. 131-133 °C; Ausb. 3,0 g (86% d.Th.). I R : 1650 s/cm (CO).

G. SCHINDLER ET AL. • MESOIONISCHE SECHSRINGHETEROCYCLEN 503 NMR (CDCls): s 3,92 (CH2), s 5,50 (OCH2), m 7,0-7,5 (20 arom. H). C 3 0 H 2 4 N 2 O 2 (444,50)

Ber. C 81,08 H 5,40 N 6,31, Gef. C 80,85 H 5,56 N 6,35.

7. 3.5-Dibenzyl-6-oxo-l. 2-diphenyl-l. 6-dihydro-pyrimidin-3-ium-4-olat (12)

2,9 g (0,01 Mol) N-Benzyl-N'-phenyl-benzamidin (9) werden in 30 ml abs. Toluol gelöst und mit 3 ml Benzylmalonsäuredichlorid (10) 17 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, wobei HCl entweicht. Das Lösungs-mittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser gut digeriert, abfiltriert und im Exsik-kator getrocknet. Nach Anreiben mit Cyclohexan wird in Benzol aufgenommen, die Lösung mit Aktiv-kohle geklärt und nach dem Einengen aus Cyclo-hexan umkristallisiert. Farbl. Prismen, Schmp. 96-98 °C, Ausb. 2,0 g (68% d.Th.). I R : Breite Bande bei 1630 mit Schultern bei 1670 und 1700/cm. NMR ( C D C I 3 ) : s 3,95 (CH2), s 5,13 (NCH2), m 6,7-7,7 (20 arom. H). MS: 446 (M + 2, 6%), 445 ( M + 1, 31), 444 (M+, 85), 443 (13), 417 (5), 416 (11), 354 (31), 353 (100), 251 (10), 250 (50), 195 (50), 194 (35), 182 (6),' 181 (10), 180 (65), 131 (9), 103 (10), 91 (100). C 3 0 H 2 4 N 2 O 2 (444,50)

Ber. C 81,08 H 5,40 N6,31, Gef. C 80,67 H 5,38 N 6,06.

8. Benzylmalonsäure- (N-benzyl-N'-phenyl)-diamid (13)

1,0 g 12 wird in 30 ml 2 N NaOH 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man fügt 10 ml Wasser zu und kühlt ab, wobei ein Niederschlag anfällt, der ab-filtriert und gut mit Eiswasser gewaschen wird. Aus Äthanol farbl. Prismen, Schmp. 180-182 °C, Ausb. 0,4 g (50% d.Th.). I R : 3320 m, 3220, 3050 (NH), 1655 m, 1625 s (CO), 1590 m/cm. NMR (DMSO): d 3,2 (C6H5-CH*-, J = 7 Hz), t 3,7 (CH, J = 7 Hz), d 4,35 (CeHs-CHa-NH-, J = 7 Hz, Singulett nach D20-Zusatz), m 7,1-7,8 (15 arom. H), s 10,0 breit ( -NH-) . C 2 3 H 2 2 N 2 O 2 (358,43)

Ber. N 7,77, Gef. N 7,72.

9. 5.5-Dibenzyl-1.2-diphenyl-4.6-dioxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidin (14)

a) Durch Thermolyse von 12: 500 mg Zwitterion 12 werden unter Stickstoff 8 Stdn. auf 160 °C er-hitzt. Die Auftrennung erfolgt wie bei der Umlage-rung von 4 beschrieben durch präp. Schicht-chromatographie, wobei jedoch alle Lösungsmittel

wasserfrei sein müssen. Ausb. ca. 200 mg (20%) 14, farbl. Prismen aus Benzol/Cyclohexan, Schmp. 164 °C; I R ident. mit unten angeführtem.

b) Aus N-Phenylbenzamidin (15) und Dibenzylma-lonsäuredichlorid (16 a)

2,0 g (0,01 Mol) 15 und 3,2 g (0,01 Mol) 16 a werden in 50 ml abs. Xylol bis zur Beendigung der HCl-Entwicklung (ca. 4 Stdn.) unter Rückfluß erhitzt. Es wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit wenig hei-ßem, äthanolfreiem C H C I 3 aufgenommen, von etwas Ungelöstem filtriert und 14 mit Petroläther gefällt. Schmp. 162-164 °C. I R : 1710s (CO), 1670 s (CO), 1590 m, 1575 m, 1560-1540 vs/cm. NMR ( C D C I 3 ) : s 3,5 (2 CH2), m 6,4-7,6 (10 arom. H), s 7,1 (10 arom. H der Benzylgruppen). MS: 444 (M+, 10%), 353 (42), 223 (77), 222 (100), 196 (13), 180 (63), 131 (16), 91 (10), 77 (44), 51 (12). C3oH24N202 (444,50)

Ber. N 6,31, Gef. N 6,70. Eine kristalline Probe von 14, welche nur kurz

mit kaltem Methanol digeriert wurde (vgl. hierzu14) zeigte folgendes MS: 476 (14 + MeOH, 1,5%), 444 (14, 2,5), 353 (17), 250 (3), 223 (61), 222 (79), 180 (59), 91 (53), 77 (100).

10. Versuchte Synthese von 14 aus 15 und 16 b Zur Lösung von 2,3 g Na in 40 ml abs. Äthanol

fügt man 2,0 g (0,01 Mol) N-Phenylbenzamidin (15) und 3,4 g (0,01 Mol) Dibenzylmalonester (16b) und erhitzt 18 Stdn. auf 120-140 °C. In den ersten Stunden läßt man den Alkohol abdestillieren. Der Ansatz wird mit Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt aus Benzol/Cyclohexan um-kristallisiert. Ausb. 1,5g (48% d.Th.) Dibenzyl-essigsäureanilid (17); farbl. Prismen, Schmp. 154 °C. I R : 3280 s (NH), 1650 s/cm (CO). MS: 315 (M+, 8%), 225(18), 224(100), 131 (18), 117(10), 115 (4), 103 (6), 94(9), 93 (30), 92(9), 91 (93), 77 (8). C 2 2 H 2 1 N O (315,41)

Ber. N 4,52, Gef. N 4,54.

11. Dibenzylmalonsäurediäthylester (16 b) 16 b wurde in Abänderung des Literaturansatzes13

in 80-proz. Ausbeute aus 80 g (0,5 Mol) Malonester, 23 g (1 g Atom) Natrium und 115 ml (1 Mol) Benzyl -chlorid in 700 ml Äthanol hergestellt. K p n 222 °C (Lit . 1 3 : Sdp.23 234-235 °C). Im Gegensatz zur Literatur erhält man kein Ol, sondern farbl. Kri-stalle, Schmp. 34 °C (Lit . 1 3 : 13-14 °C). NMR ( C C I 4 ) : t 1,1 (2CH3), S 3,1 (2 Benzyl-CHa), q 3,9 (CH2), S 7,0 (10 arom. H).

504 G. SCHINDLER ET AL. • MESOIONISCHE SECHSRINGHETEROCYCLEN 504

1 5. Mitt.: T H . K A P P E , R. K H O R C H I D - Z A D E H U. H. S T E I N I N G E R , Z . Naturforsch. 80b, 773 [1975].

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6 Über die Grenzen des „Trichlorphenylmalonat-Verfahrens" siehe: T H . K A P P E U. R. K H O R C H I D -ZADEH, Synthesis 1975, 247.

7 Y . M A K I , M . S A K O U. M . S U Z U K I , Chem. Commun. 1972, 999.

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