Metabolismus

Hepatische Metabolisierung von Methadon/Levomethadon über Cytochrom P450 System

• R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen stereoselektiven Metabolismus

• Beteiligung mehrerer CYP-Enzyme: • CYP3A4 • CYP2B6 • CYP2C19 • CYP2D6 • CYP2C8 • CYP1A2 • CYP2C9

• Potentielle Interaktion mit vielen Medikamenten

• Unterschiedliche Metaboliten mit zum Teil unklarer Wirkung (bisher 32 Metaboliten identifiziert)

Methadon-Abbauweg:

L-Polamidon® Fachinformation, Totah et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 389 – 99 .

Bruce et al. J Aquir Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 72.

Metabolismus Methadon/Levomethadon

• Extensive Metabolisierung in Leber und Gastrointestinaltrakt

• Vorwiegend über CYP3A4 durch N-Dealkylierung zu Norbuprenorphin

• Bindung von Buprenorphin und Norbuprenorphin an Glukuronsäure

• Ausscheidung in ungebundener Form als auch als Glukuronsäuremetabolite

• Buprenorphin in vitro Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6)

Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80.

Kobayshi et al. Drug Metab Dispos. 1998;26:818-21.

Metabolismus Buprenorphin

Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE®

Buprenorphin-Abbauweg:

Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70:3 9 – 47.

Metabolismus Buprenorphin

• Hepatische Ausscheidung von Buprenorphin und glukuronidierter Metabolite nach biliärer Exkretion im entero-hepatischen Kreislauf hauptsächlich über die Faeces (zu 70%)

• Nur kleinerer Teil (ca. 30%) wird renal ausgeschieden

• Buprenorphin und Norbuprenorphin im Urin überwiegend als polare glukuronidierte Metabolite

• In Faeces sind Buprenorphin und Norbuprenorphin als freie Verbindungen nachweisbar

Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47.

Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80.

Metabolismus Buprenorphin

• Diffusion eines pharmakologisch vernachlässigbaren Teiles über Sublingualschleimhaut

• Hepatische Glukuronidierung zu unwirksamen Naloxon-3-Glukuroniden• Unbedeutender Abbauweg: N-Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo- Gruppe

• Schnelle renale Eliminierung der dealkylierten und hydroxylierten Metabolite• Ausscheidung von 24% bis 37% radioaktiv markierter Dosis innerhalb von 6 Stunden

• Nach 48 Stunden nur noch sehr wenig Radioaktivität messbar

Metabolismus Naloxon

Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE®

Naloxon-Abbauweg:

Chiang et al. Drug & Alcoh Dep 2003; 70: 39 – 4.

van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6:125 – 32.

Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther 1973. 187: 575 – 80.

Chiang et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 39 – 47.

van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6: 125 – 32.

Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther 1973. 187: 575 – 80.

Metabolismus Naloxon

• Naloxon-Plasmaspiegel nicht nachweisbar bzw. im Bereich der Bestimmungsgrenze bei oraler/sublingualer Aufnahme 8 mg SUBOXONE® (Bestimmungsgrenze < 0,1 ng/ml bei Flüssigkeitschromatographie mit Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometer)

• Bei i.v. Gabe rasche Verteilung (t1/2 Distribution = 2 Minuten)

• Schnelle Abnahme der Plasmaspiegel

• Eliminationshalbwertzeit ca. 70 Minuten

Strain et al. Drug Alcohol Depend 2004; 74: 37 – 43.

Narcanti® Fachinformation.

Metabolismus Naloxon

Kuhlman et al. J Ana l Toxicol. 1996; 20, 369 – 378.

Lange Wirkdauer von SUBOXONE® aufgrund:

• Depoteffekt durch Verteilung im Gewebe (hohe Lipophilie)

• Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt)

• Elimination nach einer langen terminalen Eliminationsphase bi- oder tri-exponentiell (mittlere Eliminationshalbwertzeit: 32 h)

• Träge Rezeptorkinetik

Metabolismus / Wirkdauer

Craving nach Opioiden unter Buprenorphin im Vergleich zu Placebosignifikant geringer (p < 0,001)

Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Wirksamkeit

Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Wirksamkeit

SUBOXONE® reduziert den Opioidbeikonsum effektiv

Wirksamkeit

Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Sicherheit

Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Was ist Opiat-/Opioidmissbrauch?

Missbrauch

Sucht = chronisch rezidivierende Erkrankung, die häufig mitRezidiven in Form von Missbrauch bzw. Fehlanwendung einhergeht.

Substitutionstherapie ist keine Heilung, sondern führt zu einerStabilisierung der chronischen Suchterkrankung

Stabilisierung durch Substitution mit SUBOXONE®

• Verschriebene Substitutionsmittel, u.a. auch SUBUTEX®, können nicht bestimmungsgemäß, d.h. zweckentfremdet eingesetzt werden (z.B. nasale oder intravenöse Anwendung)

• Injizierbare Substanzen sind: Heroin, Kokain, Methadon-Sirup, Buprenorphin, etc. – alles was sich auflösen lässt

• „Missbrauchs“-Verhalten wird ausgelöst durch das Verlangen einer sofortigen Bedürfnisbefriedigung (Suchtgier, Craving, Entzug)

Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452.Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81.Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205.Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21. Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc.

Missbrauch

Gründe:

• Müdigkeit durch Substitutionsmittel

• Linderung zusätzlicher psychiatrischer Störungen, wie Angst, innere Leere, Schlaflosigkeit, Depressionen, etc.

• Zu niedrig gewählte Erhaltungsdosis

Wirkung des Substitutionsmittels soll gesteigert werden (Suchtbefriedigung mit Suche nach dem „Kick“)

Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452.

Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81.

Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205.

Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21.

Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc.

Missbrauch

Missbrauch

• Saubere Einstiegsdroge, v.a. in Raver-Techno-Szene, MSM-Szene, etc.

• “Kick“ ohne Risiko positiver Urinkontrollen in der Substitution!!!

• Keine Atemdepression durch Buprenorphin allein

• Jedoch andere Folgen durch i.v.-Missbrauch von Buprenorphin möglich

Missbrauch SUBUTEX®

Folgen (auch letale) stehen in Verbindung mit nicht-sterilen Injektionsbedingungen sowie mit Beimengung von Hilfsstoffen:

• Abszesse und Nekrosen

• Arterielles Pseudoaneurysma, Venenthrombus, arterieller Spasmus, Sympathikusdystrophie

• Vaskuläre Komplikationen

• Diffuse zystische Leukoenzephalopathie

• Rhabdomolyse und Ischiadicus Neuropathie

• Myofasciitis und Polyneuritis

• Bakterielle, virale + mykotische Infektionen

• Myokardinfarkt

• Transaminasenerhöhungen

• Pankreatitis

Missbrauch

Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452.

a) Multiple Stellen einer Gruppe A β-hämolytische Streptokokken A nekrotisierende Cellulitis (nach einer operativen Exzision des nekrotisierenden Gewebes) sowie Narben nach Injektionen und Abszesse

b) Nekrotisches Geschwür nach Injektion von Morphinsulfat-Tabletten

Missbrauch

Loo et al. Ann Acad Med Singapore 2005; 34 (9): 575 – 578.

Missbrauch SUBUTEX®

a) 2 Wochen nach Injektion von SUBUTEX® in die radiale Arterie. Trockenes Gangrän der Daumenspitze oder Zeigefinger-, Mittelfinger- und Ringfingerspitzen

b) 2 Monate nach Injektion von SUBUTEX® in die Arteria brachialis: ein nasses Gangrän aller Finger mit Bläschenbildung und Verfärbung der Haut der Hand und des Unterarms

• Ethische Verantwortung des Herstellers

• Durch Kombination mit Naloxon eröffnen sich neue suchttherapeutische Möglichkeiten Therapie erhält ein neues Maß an Sicherheit.

• Bei Einstellung auf adäquate Dosis Reduktion der Rezidiv-Gefahr.

• SUBOXONE® bietet eine pharmakologische Rezidiv-Prävention!

Missbrauch

• Vergleich der Wirkung bei intramuskulärer (i.m.) und sublingualer (s. l.) Anwendung von SUBOXONE®

(1/0,25; 2/0,5; 4/1; 8/2; 16/4) bei 8 freiwilligen Opiatabhängigen

• Dosisabhängige antagonistische Wirkungen bei i.m. Applikation Auslösung eines Entzugssyndroms

• Antagonistische Wirkung von kurzer Dauer

• Nach Abklingen der antagonistischen Naloxonwirkung keine euphorische Opioidwirkung durch Buprenorphin

• Bei s. l.-Anwendung gute Verträglichkeit und kein Entzugssyndrom, etc.

Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42.

Missbrauch

Studie:

Missbrauch

Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42.

• Relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin (ca. 70%)

• < 10% absolute Bioverfügbarkeit von Naloxon

• Naloxon wird hauptsächlich mit Speichel geschluckt, vernachlässigbarer Teil diffundiert über Sublingualschleimhaut.

• Naloxon unterliegt extensivem first-pass Metabolismus bei oraler Aufnahme (unwirksame Glukuronid-Metabolite)

• Aufbau therapeutischer Wirkspiegel nicht möglich

• Nicht nachweisbare Plasmaspiegel von Naloxon

• Wirkung nur von Buprenorphin!

Sublinguale Anwendung

• Wirkung von Naloxon!

• Naloxon bindet zuerst an µ-Rezeptor aufgrund schnellerer Rezeptorkinetik und vergleichbarer Affinitätskonstante

• Kompetitive Verdrängung durch Anflutung hoher Konzentration von Naloxon (8/2 mg bzw. 2/0,5 mg)

• Daher antagonistische Wirkung von Naloxon am µ-Rezeptor

• Auslösung eines akuten, jedoch nicht lebensbedrohlichen Entzugssyndroms

• Entzugssyndrom von kurzer Dauer: ca. 15 Minuten bis maximal 90 Minuten

Intravenöse oder nasale Anwendung

Missbrauch

Alho et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 88 (1): 75 – 88.

Missbrauch Schwarzmarkt