Metastasiertes Kolonkarzinom -Stellenwert der Onkologie€¦ · Ca. 8 Herde in beiden Leberlappen,...

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Dr. Max Müller-Mustermann

Metastasiertes Kolonkarzinom-Stellenwert der Onkologie-

Dr. Christian MüllerLtd. OberarztKlinik für internistische Onkologie und HämatologieKliniken Essen Mitte23.01.2016

12. Jahrestagung der Vereinigung der Koloproktologen an Rhein und Ruhr (VKRR^)



Therapie Kolonkarzinom metastasiert:Möglichkeiten der Systemtherapie

FIRE- 32014AllRasWildtyp 33,1MonateTRIBE2015All RasWildtyp 37,1Monate



MetastasiertesCRC

• Synchrone Metastasierung: • Operation Primarius: notwendig? wann?

• Resektable Lebermetastasen:• Primäre Resektion?• Perioperative Therapie?

• Potentiell sekundär resektable Lebermetastasen• Welche Therapie?• + ablative Verfahren?



MetastasiertesCRC

Eine Erkrankung für die interdisziplinäre Therapie !

Fall 1:

48 Jahre, weiblich, ECOG 0

10/2013 ED Sigmakarzinom durch Anämie, Lebermetastasen in beiden Leberlappen

21.10.13 Lap. assist. Sigmaresektion, pT3 pN1 lokal R0 (extern)



MetastasiertesCRC

Histopathologischer Befund:

pT3a, pN1a (1/14) V1 L1 V G2 lokal R0 cM1 (hep)

Mäßig differenziertes intestinales Adenokarzinom

Molekularpathologie:

K-RAS und N-RAS: Wildtyp



MetastasiertesCRC

Primäre Tumorresektion:Indikation?S3



MetastasiertesCRC

Primäre Tumorresektion:

• Metastasierung in der Regel prognostisch führend: primäre CTX gute Option

• Komplikationen durch Primarius selten <10 %

• Metaanalysen zeigen Vorteil für primäre Resektion Stillwell, A.P., P.G. Buettner, and Y.H. Ho, Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal

cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J Surg, 2010. 34(4): p. 797-807

Daten real?



MetastasiertesCRC:PrimäreTumorresektion



MetastasiertesCRC:PrimäreTumorresektion

Kontrolliert Randomisierte Studie:

Primäre Resektion vsprimäre ChemotherapieZiel:

Verbesserung Überleben 20 auf 26 MonateN: (693) 392 Patienten

Einschlusskriterien: Analog Vorgaben S3

Primärer Endpunkt: Überleben



MetastasiertesCRC

Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität?

Ca. 8 Herde in beiden Leberlappen, alle peripher gelegen



MetastasiertesCRC

Lebermetastasen: primäre Resektabilität?was tun?

Definition der Resektabilität?

wenn >30 % Lebergewebe erhalten kann (ESMO Guideline 2014)



• Operabilität: Entscheidung lokaler Chirurg im MDT ; 1-4 Herde

• 18-80 J• WHO PS 0 bis 2• KM- CT, keine extrahep. Läsion

N= 364 78 Zentren Europa und Hong KongFolfox4 6 x prä und postop versus alleinige Resektion

Primärer Endpunkt: PFS



Studien: Primär resektable Metastasen

Intend to treat PerProtokollOperierte

OP Periop OP periop

PFS3J% 28 35 33 42 42HR0·73p=0·02

OAS8,5JLongterm 2013

54M 62M - -

OAS5JOA8,5J

Longterm 2013Lancet

48% 51%

Primärer Endpunkt: PFS



Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable

colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial

John Primrose The Lancet Oncology Volume 15, Issue 6, Pages 601-611 (May 2014) DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70105-6

Endpunkt: PFSN: 257 kRAS WTResektable Metastasen: MTD des Zentrums

Verschiedene CTX Optionen:1. FOLFOX2. XELOX3. FOLFIRI (Option nach Folfox adj.)

Randomisation Cetuximab ja/nein

Follow up 20,7 M



Figure 2

The Lancet Oncology 2014 15, 601-611DOI: (10.1016/S1470-2045(14)70105-6) Copyright © 2014 Elsevier Ltd Terms and Conditions

New EPOC:

ExperimentellerArm mit Cetuximabsignifikant unterlegen!


Dr. Max Müller-MustermannJCO Vol 33 No3 2015

Zahlreiche Kritikpunkte:- Keine geschulten Chirurgen (MDT lokal)- Ziel > 1cm im Gesunden: nur 33%- < 1cm 40 %- R1 8%- R1 je Arm 8% ohne 12 % mit Cetuxi- Kein Tumor: 15% warum??- Rezidive: nicht berichtet nach Ort/ Abstand

zu Resektion (R1)- ………


Dr. Max Müller-MustermannCRS: preoperative clinical risk score (CRS) je ein Punkt:1. N+2. <12 Monate DFI3. > 1 Filia4. 1 Herd größer 5 cm5. CEA 200 ng/ml

CRS:Low 1-2High 3-5

KohortenstudieRetrospektiv 1985-1994N=612 mit 10 Y follow upN=102 alive nach 10 JahrenDavon 97% ohne Tumor



MetastasiertesCRC

Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität nur grenzwertig gegebenPrimäre Chemotherapie empfohlen

Beginn Irinotecan/5FU/FA + Cetuximab (EGFR)

Gutes Ansprechen, gute Verträglichkeit.



MetastasiertesCRC

Lebermetastasen: potentielle Resektabilität?

Welches Regime?

Kombinationsbehandlung mit potentiell hoher Resektionsrate einsetzen

Mit modernen Kombinationen können bis zu 80 % Remissionen erreicht werden!



Rate der Leberresektionen nach Chemotherapie

G. Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319

© 2005 European Society for Medical Oncology

UnselektionierteStudien

Selektionierte Studien



Tumor Progression unter Chemotherapie:Kontraindikation für Resektion multipler Herde?

René Adam, MD, PhD, Gerard Pascal, MD, Denis Castaing, MD, Daniel Azoulay, MD, PhD, Valerie Delvart, Biostatistician, Bernard Paule, MD, Francis Levi, MD, PhD, and Henri Bismuth, MD, FACS Hon

Retropektive Analyse, N = 131; > 4 Herde, Verschiedene Protokolle

• Progress unter CTX ungünstig p < 0.0001 • Preop CA 19–9 p < 0.0001• Zahl resezierter Filiae p < 0.001



MetastasiertesCRC

Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität nur grenzwertig gegebenPrimäre Chemotherapie empfohlen

11/13-01/14 Irinotecan/5FU/FA + Cetuximab: PR

02/2014 Offene Resektion Seg II III V VI VII IV z.T. R1

03/14 erstes Postop CT: V.a. neuen Herd VIIIpostop CTX gleiches Regime: Herd PR

06/14 Progress des Herdes VIII (solitär)08/14 RFA Seg VIII (Hämatom)



MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrial:



MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrialupdate2015:



MetastasiertesCRC

Fall 1:

10/14 Erneuter Progress Segment 1 (Resektion?)

11/14 1. Re Induktion gleiches Regime:

01/15 Partielle Remission: Pause (Erhaltungstherapie besser?)

07/15 Progress Leber und LK: 2. Re Induktion (Therapiewechsel?)

10/10 PR: Pause !

01/16 Progress nur Leber: deutlich in RFA Narbe



MetastasiertesCRC

Fall 1:

01/2016 3. Re Induktion

FUFIRI und Cetuximab

Lebt 26 Monate seit Diagnose, ECOG 0

Wie geht es weiter?



ESMO Guidelines metastasiertes CRC

Aktuelle Standardoptionen



MetastasiertesCRCSalvage Optionen:

Regionaltherapie bei dominanter Lebermetastasierung (TACE)

Neue Substanzen „old school“:

- Ramucirumab (VEGF) RAISE, sec. Line

- TAS-102 RECOURSE last line



Therapie Kolonkarzinom metastasiert:

Die personalisierte Therapie geht weiter !

Molekulare Marker:

Pflicht: All Ras Status: Mutation vs Wildtyp

Wildtyp profitiert deutlich von EGFR Substanzen

Kür: BRAF/ V600 Prognose schlecht: 3er ? Beva? EGFR?

Her2neu: Subgruppe 5% profitiert von Target off label!

MSI: Immuncheckpoint PD profitiert off label!



Molekulare Marker beim CRC

Mikro Satelitten Instabilität MSI:

-sporadisch bei bis 12-17 % UICC II durch Promotor Hypermethylierung MLH1

Mikrosatelitten: 3 Gruppen:

-MSS stabil-MSI-L low frequency proficient MMR-MSI-H high frequenzy deficient MMR

-hereditäre (HNPCC) haben zu 90% MSI (Keimbahndefekt)



Neue Trends:

Her2positive Karzinome: ca. 5 % positiv

Heracles Trial ASCO 2015J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3508)

Trastuzumab und Lapatinib Doppelblockade

Phase II, „last line“ - AnsprechenN= 23

Ansprechen 34% PFS: 5,5 Monate



Neue Trends:

MSI positive Karzinome: ca. 5 % positiv

LBA100: PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency - Pembrolizumab -Dung T. Lee, Baltimore, USA, et al.

PFS und OAS für MSI

Nicht erreicht!

HR PFS 0.13OAS 0.21



Kolonkarzinom metastasiert:Zusammenfassung

• Deutlich verbessertes Gesamtüberleben durch verbesserte Medikamentöse Therapie möglich

• Personalisierte Medizin gewinnt Bedeutung

• Interdisziplinäre Behandlung kann Erkrankung „chronifizieren“

• Bestes Langzeitüberleben durch Nutzung aller Therapiemodalitäten

• Multidisziplinäres Team extrem wichtig

• Onkologe ist guter Moderator



Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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