Migräne: Prophylaxe und Therapie -...

Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main

Migräne: Prophylaxe und Therapie

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Zentrum für Arzneimittelforschung, Entwicklung und Sicherheit Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

Pharmazieforum 2010

Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 2

Migräne: Prophylaxe und Therapie Ausgangssituation

2

Ludwig van Beethoven



Die WHO zählt Migräne zu den 20 Leiden, die das tägliche Leben am meisten einschränken

Migräne ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern einen eigenständige Erkrankung mit leidvollen Symptomen

Migräne ist mit 10 Millionen Betroffenen eine der größten Volkskrankheiten in Deutschland

Hochrechnungen legen nahe, dass in der BRD täglich 320 000 Migräneanfälle auftreten



Apotheker/Innen tragen einen hohes Maß an Verantwortung

für die Therapie und Beratung

28 %

72 %


Migräne: Prophylaxe und Therapie Was soll im Vortrag vermittelt werden?

  Migräne

  Medikamentöse Migräneprophylaxe

  Medikamentöse Akuttherapie

  Behandlung von Migräneattacken bei Kindern


Migräne: Prophylaxe und Therapie Kopfschmerz ist nicht gleich Kopfschmerz!

•  Migränekopfschmerz

•  Spannungskopfschmerz

•  Clusterkopfschmerz

•  Medikamenteninduzierter

Dauerkopfschmerz

Über 90% aller Kopfschmerzen lassen sich auf Migräne und Spannungskopfschmerz zurückführen.


Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräne

Häufigkeit wechselnd, ein- bis sechsmal im Monat

Schmerzdauer 4 – 72 h

Lokalisation meist einseitig

Schmerzstärke heftige Attacken

Schmerzcharakter pochend, hämmernd,

pulsierend

Begleitsymptome Appetitlosigkeit

Übelkeit und Erbrechen

Licht- und Lärmempfindlichkeit

selten mit Aura

Verschlechterung bei Bewegung


Migräne: Prophylaxe und Therapie Diagnose

Einseitig

Verschlechterung durch Bewegung

Mittelschwer bis schwer

Pulsierend

2 Kopfschmerz- kriterien

Übelkeit und/oder Erbrechen

Licht- und Geräuschempfindlichkeit

1 Kriterium

+ Migräne


Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen


Migräne: Prophylaxe unt Therapie Schmerzempfinden des Gehirns

•  Gehirn selbst ist nicht schmerzempfindlich

•  schmerzempfindlich sind Wände von Blutgefäßen

•  Schmerzsignale werden über den Trigeminusnerv geleitet


Migräne: Prophylaxe und Therapie Ablauf einer Migräneattacke

11


Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes

Positronenemissionstomographie (PET)

Während der Migräneattacke gibt es im Hirnstamm und Mittelhirn eine Region mit gesteigerter Durchblutung: Migränegenerator


Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura

Komplex aus fokalen neurologischen Symptomen, der dem Migränekopfschmerz vorangeht

Skotome, Fortifikationen, Flimmerphänomene, Wahr-nehmung von Lichtblitzen; veränderte Farb-, Größen- und Bewegungswahrnehmung oder optische Halluzinationen.

Sensibilitätsstörungen im Bereich der Extremitäten, Sprachstörungen oder andere neuropsychologische Ausfälle.


Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura

Reiner Bartl, Osteoporose, Thieme 2001

„Cortical Spreading Depression“ (CSD)


Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes

Migränekopfschmerz

Erweiterung von Hirnhautgefäßen

Erhöhte Trigeminus-Aktivität

Aseptische Entzündungsreaktion

Substanz P, CGRP

Serotonin-Defizit



  Migräne





Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe

Empfehlung

Bei häufigen Migräneattacken ( > 3 pro Monat) sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine adäquate Migränetherapie Bei nicht tolerablen Nebenwirkungen der Akuttherapie Einnahme von Schmerz- und Migränemitteln an mehr als 10 Tagen pro Monat



Arzneistoffe der ersten Wahl (gute Evidenzlage) Betablocker Metoprolol 50 - 200 mg Propranolol 40 - 240 mg Bisoprolol 5 - 10 mg

Calciumkanalblocker Flunarizin 5 - 10 mg

Antiepileptika/Antikonvulsiva Topiramat 25 - 100 mg Valproinsäure 600 – 1800 mg



Arzneistoffe der zweiten Wahl (weniger gute Evidenzlage) Amitriptylin 50 – 150 mg Venlafaxin 75 – 150 mg Gabapentin bis 2400 mg Naproxen 500 – 1000 mg ASS 300 mg Pestwurz 150 mg Magnesium 600 mg Vitamin B2 400 mg Coenzym Q10 300 mg



Praxistipps

Schrittweises Aufdosieren um UAW zu vermeiden

Einnahme der AM am Abend (Müdigkeit!)

Aufklärung der Patienten (Compliance)


Migränetherapie Migräneprophylaxe

Nicht medikamentöse Prophylaxe

Kontrolle von Triggerfaktoren (Koffein, Stress, Rhythmus) Ausdauersport (Langlauf, Dauerlauf, Joggen, Radfahren und Schwimmen) Entspannungsverfahren (progressive Muskelrelaxa-tion nach Jacobson) Biofeedback-Therapie Stressbewältigungstraining Akupunktur



  Migräne





Migräne: Prophylaxe und Therapie Akuttherapie der Migräne

Analgetika (unspezifische Migränetherapie) ASS, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen Antiemetika (unspezifische Migränetherapie) Metoclopramid, Domperidon Mutterkornalkaloide (teilweise spezifsche Therapie) Ergotamintartrat Triptane (hochspezifische Migränetherapie) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan


Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Verordnungen 2008 (AVR 2009)

DDD % DDD-Kosten (€) (Mio)

Ascotop® Zomitriptan 3,1 -0,9 6,59 9 Produkte Sumatriptan 7,8 +28,9 3,00 Maxalt® Rizatriptan 2,8 +1,8 8,27 Allegro® Frovatriptan 1,6 +6,2 5,87 Naramig® Naratriptan 0,6 +0,6 8,17 Almogran® Almotriptan 0,6 -4,1 7,21 Relpax® Pfizer 0,4 -0,8 8,82

16,8 +12,3 5,26


Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie

Analgetika (unspezifische

•  ASS 1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Paracetamol 1000 mg KI: Leberschäden, Niereninsuffizienz

•  Ibuprofen 400-600 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Naproxen 500-1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

•  Diclofenac 50 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft

Mittel der ersten Wahl bei leicht- und mittelgradigen Migränekopfschmerzen


Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie

ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und Paracetamol sind Arzneistoffe der ersten Wahl

Kombination aus ASS, Paracetamol und Koffein wirksamer als Plazebo und ohne Koffein

Brausetabletten oder Kautabletten sind optimal

Paracetamol wird rektal besser resorbiert als nach oraler Gabe

Maximal 10 Tage/Monat

Maximal drei Tage hintereinander


Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie

Analgetika (unspezifische

•  Methoclopramid

10 - 20 mg

20 mg Supp.

10 mg i.m., i.v., s.c.

•  Domperidon

20 - 30 mg


Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie

Besserung der vegetativen Begleitsymptome

Steigerung der Peristaltik des GI-Traktes

MCP verfügt über analgetische Komponente

Überlegenheit fixer Kombinationen von Analgetika und Antiemetika bisher nicht gezeigt


Migräne: Prophylaxe und Therapie Mutterkornalkaloide in der Akutherapie

Ergotamintartrat 2 mg p.o

Wenig prospektive Studien

In allen Vergleichsstudien waren Triptane signifikant besser wirksam

Einsatz nur bei langen Migräneattacken bzw. bei mehrfacher Recurrence

Maximal 10 Tage/Monat

Maximal drei Tage hintereinander


Sumatriptan

(Imigran®)

(S)-Zolmitriptan

(AscoTop®)

Naratriptan

(Naramig®)

Migräne: Prophylaxe und Therapie Chemie der Triptane


Sub-Typ

Familie 5-HT-Rezeptoren

5-HT1B

Verengung cranialer

Blutgefäße

Hemmung neurogene Entzündung

5-HT1D 5-HTx

Funktionen: u.a. an glatter Gefäß- und anderer Muskulatur, Signalweiterleitung,

Blutdruckregulation, Blutgerinnung, Regulation von Darmaktivitäten oder Körpertemperatur etc.

Triptane wirken agonistisch an 5-HT1B/1D-Rezeptoren

5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7 Rezeptor-Typ 5-HT1

Migräne: Prophylaxe und Therapie Serotonin-Rezeptoren


Triptane führen zur Vasokonstriktion der während der Migräneattacke erweiterten Blutgefäße im Bereich der Dura.

Triptane hemmen die Freisetzung vasoaktiver Neuro-peptide wie z.B. Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP).

Triptane hemmen die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des Nervustrigeminus.

Migräne: Prophylaxe und Therapie Wirkungen der Triptane


Unterdrücken den Kopfschmerz und die vegetativen Begleiterscheinungen. Sie bessern die Lärm- und Lichtempfindlichkeit. Sie sind nicht in der Lage, den eigentlichen Krankheits-prozess der Migräneattacke zu durchbrechen (Migräne-generator bleibt wahrscheinlich unbeeinflusst). Triptane unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften und in der Ausprägung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen.

Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane


Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane im Vergleich

Einzeldosis [mg]

Bioverfügbarkeit (%)

tmax [h]

t1/2 [h]

Metabolisierung in der Leber

50-100 2,5-5 2,5 5-10 12,5 20,40 oder 80

14 40 60-70 40-45 70 50

1,5-2,5 2-3 2-3 1-1,5 1,5-3 1-1,5

2 3 6 2-3 3,5 4-5

ja ja ja (50%) ja ja (60%) ja


Migräne: Prophylaxe und Therapie Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich

Headache Response nach 2 Stunden, Therapeutischer Gewinn


Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Probleme

“Headache recurrence” (Secondary treatment failure)

Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von keinem Kopfschmerz oder leichten Kopfschmerzen auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme.


Migräne: Prophylaxe und Therapie Rückkehr der Kopfschmerzen

Menge (mg) % Patienten Sumatriptan 100 32 Zomitriptan 2.5 31 Zolmitriptan 5 28 Naratriptan 2.5 25 Rizatriptan 5 40 Rizatriptan 10 40 Eletriptan 40 31 Eletriptan 80 24


Migräne: Prophylaxe und Therapie Frovatriptan

Allegro® 2,5 mg Filmtabletten

Im Vergleich zu allen anderen Triptanen zeigt Frovatriptan die mit 17% niedrigste durchschnittliche Rate an Wiederkehrkopfschmerz Bioverfügbarkeit 20-30% Halbwertszeit 26 h Metabolismus Cytochrom P450 1A2


Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan

Naramig® 2,5 mg Filmtabletten, Formigran® 2,5 mg Filmtabletten

Verzögerter Wirkungseintritt Geringere Wirksamkeit Niedrige Recurrence-Rate Gute Verträglichkeit

Sumatriptan Naratriptan


Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik

Maximale Plasmakonzentration nach 2 - 3 Stunden

Orale Bioverfügbarkeit: 70 % (Sumatriptan: 14 %)

Plasmahalbwertszeit: 6 Stunden

Keine Metabolisierung über Monoaminooxidasen (wie bei

Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan)

Metabolismus über verschiedene CYP-Enzyme

60% unveränderte renale Elimination


Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik

Exkretion

Orale Aufnahme

CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP… MAO A/B Metabolismus

60 % Ausscheidung über die Niere

Gute Verteilung auf viele versch. Enzyme WW mit CYP-pflichtigen Substanzen unwahrscheinlich

Keine WW mit MAO Systemen


Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen

Herzinfarkt und Apoplex in der Vorgeschichte

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Koronare Vasospasmen

Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK)

Patienten nach Schlaganfall

Transiente ischämische Attacken (TIA)


Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Nicht behandelte Hypertonie

Schwangerschaft und Stillzeit

Mehrere vaskuläre Risikofaktoren



  Migräne





Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe bei Kindern

Flunarizin 5 mg gesichert

Topiramat 15 – 200 mg gesichert

Propranolol 80 mg gesichert


Migräne: Prophylaxe und Therapie Akutherapie bei Kindern

Ibuprofen 10 mg/kg gesichert

Paracetamol 15 mg/kg gesichert

Triptane > 12 a (Zulassungsstatus!)


Migräne: Prophylaxe und Therapie Volkswirtschaftliche Aspekte

Migräne ist ein volkswirtschaftliches Problem

Durch jeden Euro Behandlungskosten, der wirksam eingesetzt wird, können 13 EURO Folgekosten gespart werden.


Migräne: Prophylaxe und Therapie Internetadressen

Deutsche Gesellschaft für Neurologie http://www.dgn.org Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft http://www.dmkg.de

Migräne: Prophylaxe und Therapie -...

Documents

Transcript of Migräne: Prophylaxe und Therapie -...