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Österreichische Gesellschaftfür Orthopädie und

Orthopädische Chirurgie

ÖsterreichischeGesellschaft

für Rheumatologie

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und Mineralstoffwechsels

Member of the

Pharma-News

Journal für Mineralstoffwechsel &

Muskuloskelettale Erkrankungen

2011; 18 (1), 59-62

T h o m a s S t a u d i n g e r

M a u r i c e K i e n e l

ECMO

für die Kitteltasche

Copyright 2018

Thomas Staudinger - Herausgeber

2. Auflage

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Thomas Staudinger Maurice Kienel

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

J MINER STOFFWECHS 2011; 18 (1) 59

Biologika bei Spondylitis

ankylosans – „Treating AS:

AS soon AS possible“

Rom, EULAR 2010 – Im Schnitt verge-hen 5–7 Jahre nach Auftreten der erstenSymptome, ehe die Diagnose Spondyli-tis ankylosans (AS, Morbus Bechterew)gestellt wird, zitiert Univ.-Prof. Dr.Robert Landewé, Rheumatologe an derUniversität Maastricht, aus entsprechen-den Untersuchungen [1]. Denn die Symp-tome der Erkrankung sind komplex undkönnen axial, peripher oder kombiniertausgeprägt sein. Die typischen klinischenZeichen wie Rückenschmerzen und Mor-gensteifigkeit erfordern daher raschestmögliche Zuweisung an ein Spezialzen-trum zur weiteren Abklärung, so Landewé.Eine Magnetresonanzuntersuchung (MRI)der Wirbelsäule mit Nachweis einer Sa-croiliitis sei zumindest bei der häufigenaxialen Form neben Laborbefunden wieHLA-B27 und entsprechender Klinik dasdiagnostische Mittel der Wahl, um AS vonanderen, häufigeren entzündlichen Rücken-beschwerden zu unterscheiden.

Etanercept unterstützt Remission

Vorrangige Therapieziele in der Behand-lung des Morbus Bechterew sind das Er-reichen von Schmerzfreiheit, die Wahrungder Beweglichkeit und Verhinderungeiner Invalidisierung. Zu Beginn einerBehandlung können etwa nicht-steroidaleAntirheumatika (NSAR), andere Analge-tika und im Bedarfsfall lokale Glukokor-tikoidinfiltrationen verabreicht werdenin Kombination mit konsequenten phy-sikalischen, heilgymnastischen und bal-

neologischen Maßnahmen. Kann mit die-sen Maßnahmen die Krankheitsaktivitätnicht ausreichend vermindert werden,wird – nach Ausschluss von Kontraindi-kationen – der Einsatz von TNF-α-Blo-ckern empfohlen [2]. Mit herkömmlicherBasistherapie, etwa mit Sulfasalazin, ge-länge es nicht, die Entzündungsaktivitätim Achsenskelett zu unterbinden. So habeeine aktuelle Vergleichsstudie ergeben,dass nach 16 Therapiewochen mit demTNF-α-Blocker Etanercept (Enbrel®)33,3 % der Patienten in partieller Remis-sion (gemäß ASAS-Kriterien) seien, hin-gegen nur 15,5 % unter Sulfasalazin [3].Die Funktionseinschränkungen (im BAS-FI) verbesserten sich unter dem TNF-α-Blocker um 48 %, unter Sulfasalazin hin-gegen lediglich um 29 %.

Etanercept reduziert Entzündung

In einer weiteren Studie wurden Patientenmit positivem MRI-Befund je nach Ran-domisierung entweder mit Etanercept odermit Sulfasalazin behandelt [4]. Demnachkam es unter Therapie mit dem TNF-α-Blocker im Vergleich zu konventionellerTherapie zu einer hochsignifikanten (p <0,005) Reduktion der Entzündung an alleninflammatorischen Prädilektionsstellen,nämlich am Sakroiliakalgelenk, an derWirbelsäule [4] und hinsichtlich einerEnthesitis [5]. Auch die Ansprechraten imASAI 20/40 und BASDAI 20/50 betrugenunter Etanercept bis zu 80 % und warensignifikant höher als unter konventionel-ler Therapie. 50 % der Patienten unter Eta-nercept erreichten sogar eine partielle Re-mission gemäß den ASAS-Kriterien, hin-gegen nur 19 % unter Sulfasalazin.

Etanercept

verringert

Uveitisrate

Sieper et al. ver-weisen in ihremReferat auch aufdie guteWirksam-keit von TNF-α-Blockern aufdie extra-artikulären Manifestationen derAS. Einer aktuellen Studie zufolge ge-lingt es mit Etanercept beispielsweise, dieUveitis-Wahrscheinlichkeit gegenüberPlacebo signifikant zu senken [6].

Literatur:1. Braun J, Sieper J (Hrsg). Spondylitis ankylosans. Uni-Med-Verlag, Bremen 2002.

2. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al.ASAS/EULAR recommendations for the management ofankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442–52.

3. Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, et al.Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasa-lazine in ankylosing spondylitis patients: A randomized,double-blind study (ASCEND Trial). Arth Rheum 2011;DOI: 10.1002/art.30223.

4. Song IH, Hermann KG, Haibel H, et al. Effects ofetanercept vs sulfasalazine on acute inflammatory lesionsas detected by whole body MRI in early axial sponylo-arthritis – A 48 week randomized controlled trial. AnnRheum Dis 2010; 69 (Suppl 3): 58.

5. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankyo-sing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factoralpha. N Engl J Med 2002; 346: 1349–56.

6. Sieper J, Koenig A, Baumgartner S, et al. Analysis ofuveitis rates across all etanercept ankylosing spondylitisclinical trials. Ann Rheum Dis 2010; 69: 226–9.

Weitere Informationen:Pfizer Corporation AustriaGesellschaft m.b.H.Mag. Maria HäuslmayerA-1210 WienFloridsdorfer Hauptstraße 1E-Mail: maria.haeuslmayer@pfizer.com

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60 J MINER STOFFWECHS 2011; 18 (1)

Pharma-News

Bei schwerer Osteoporose

frühzeitig an eine osteoana-

bole Therapie mit Forsteo®

denken!

Mit dem rekombinanten Parathormon-fragment (1–34) (Teriparatid/Forsteo®)steht ein therapeutisches Prinzip zur Ver-fügung, das sich in Klinik und Praxis beischwerer Osteoporose als hochwirksamerwiesen hat. Es stimuliert die Osteoblas-ten und fördert so auf direkte Weise dieNeubildung von Knochensubstanz. DerAufbau von neuem belastbaren Knochen-gewebe im Rahmen der postmenopausa-len Osteoporosetherapie ist für Teripara-tid anhand von Beckenkammbiopsien,jeweils bei denselben Patienten, vor undnach der osteoanabolen Behandlung nach-gewiesen (Abb. 1) [1].

Osteoanaboler Wirkmechanismus

von Forsteo®

Teriparatid stimuliert bei intermittieren-der Applikation geringer Dosen die Kno-chenneubildung (1× täglich 20 µg sub-kutan). Es startet Signalkaskaden, die zueiner Aktivierung von ruhenden Osteo-blasten und zu einer Hemmung der Apop-tose der Osteoblasten führen. Auch dieOsteoklastenaktivität wird geringfügigangeregt. Der stimulierte Remodeling-und Modelingprozess führt zu einer po-sitiven Nettobilanz und somit zum Kno-chenaufbau [2]. Durch die Zunahme dertrabekulären Dichte und Konnektivität(Vernetzung) im spongiösen Knochensowie durch eine Zunahme der Kortikalis-dicke wird neues, belastbares Knochen-gewebe aufgebaut. Damit wirkt Teripa-ratid grundlegend anders als alle Antire-sorptiva, die den weiteren Knochenabbaulediglich verhindern können.

24 Monate Therapie mit Forsteo®

Forsteo® ist zur Behandlung der Osteo-porose bei postmenopausalen Frauen und

bei Männern mit einem hohen Frakturri-siko sowie zur Behandlung der mit einersystemischen Langzeit-Glukokortikoid-therapie-assoziierten Osteoporose beiFrauen und Männern mit hohem Fraktur-risiko zugelassen.

Die Behandlung mit Teriparatid wurdeauf 24 Monate verlängert, da Studiengezeigt haben, dass Patienten gerade inden vergangenen 6 Monaten der Thera-pie von einem starken Anstieg der Kno-chenmineraldichte profitieren [3].

Frakturschutz durch Knochen-

neuaufbau mit Forsteo®

Die klinische Wirksamkeit von Teripara-tid war Endpunkt einer multinationalen,prospektiven, randomisierten, doppel-blinden Frakturstudie mit 1637 Frauennach den Wechseljahren mit fortgeschrit-tener Osteoporose [4]. Die Patienten hat-ten einen durchschnittlichen „Bone Mi-neral Density“- (BMD-) T-Score von –2,6SD und bereits im Schnitt 2,3 vorbeste-hende Wirbelbrüche.

Sie erhielten täglich 20 µg bzw. 40 µgTeriparatid (diese Dosierung ist nichtzugelassen) oder Placebo und zusätzlicheine Basistherapie mit Kalzium (1000 mg/Tag) und Vitamin D

3 (400–1200 IE/Tag).

Die Ergebnisse der Studie belegen ein-drucksvoll die Frakturreduktion durchTeriparatid: Die prognostisch besondersungünstigen mittelschweren und schwe-ren vertebralen Frakturen traten bei denmit 20 µg Teriparatid (Zulassungsdosis)behandelten Frauen gegenüber Placeboum 90 % seltener auf.

Mit Forsteo® die Progression der

Osteoporose stoppen

Das Vorliegen bereits einer osteoporoti-schen Wirbelfraktur geht mit einem kli-nisch relevanten, signifikant erhöhtenRisiko für weitere osteoporotische Frak-turen einher. Mit zunehmender Anzahlvorbestehender Frakturen steigt das Risi-ko für Folgefrakturen wiederum erheb-lich. Dieser Aspekt ist klinisch außeror-dentlich relevant. Aber nicht nur dieAnzahl, sondern auch der Schweregradbereits eingetretener osteoporotischerWirbelfrakturen ist ein prognostisch au-ßerordentlich wichtiger Faktor für denweiteren Verlauf der Erkrankung.

Eine Subgruppenanalyse des „FracturePrevention Trial“ belegt, dass Teriparatiddie Progression der Erkrankung stoppenkann. Während Anzahl und Schweregradneuer Frakturen in der Placebogruppe mitder Anzahl und dem Schweregrad derprävalenten Frakturen deutlich zunah-men, war dies unter der Behandlung mitTeriparatid nicht der Fall. So wurde z. B.das relative Risiko, neue prognostischbesonders ungünstige mittelschwere oderschwere Wirbelkörperfrakturen zu erlei-den, unter der Therapie mit Teriparatidbei einer leichten vorbestehenden verte-bralen Fraktur um 62 % und bei einerschweren prävalenten Wirbelkörperfrak-tur um 95 % gesenkt. Auch bei Vorliegenvon ≥ 3 Frakturen reduzierte Teriparatiddas relative Risiko für eine neue mittel-schwere oder schwere Wirbelkörperfrak-tur um 92 % [5].

Nachhaltiger Therapieeffekt mit

Forsteo®

Der Schutz vor vertebralen Frakturen hältauch nach Beendigung der osteoanabolenTherapie an. Dies zeigte eine Nachbeob-achtung von 1262 Patienten der Zulas-sungsstudie. Bei den während der The-rapiephase mit Teriparatid behandeltenFrauen war das Risiko für mittelschwereund schwere Wirbelkörperfrakturen 18Monate nach Absetzen von Teriparatid um70 % gegenüber der ehemaligen Place-bo-Gruppe reduziert. Dieser nachhaltigeEffekt von Teriparatid kam unabhängigvon einer antiresorptiven FolgetherapieAbbildung 1: a: Vor der Therapie mit Forsteo®, b: nach 21 Monaten Therapie mit Forsteo®. © Eli Lilly Austria GmbH.

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Pharma-News

mit einem Bisphosphonat zum Tragen[6].

Literatur:1. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, et al. Recombinant humanparathyroid hormone (1–34) [teriparatide] improves bothcortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res2003; 18: 1932–41.

2. Dobnig H, Turner RT. The effects of programmedadministration of human parathyroid hormone fragment(1-34) on bone histomorphometry and serum chemistryin rats. Endocrinology 1997; 138: 4607–12.

3. Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV, et al.Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMDin postmenopausal women with severe osteoporosis withand without prior antiresorptive treatment. J Bone MinerRes 2008; 10: 1591–600.

4. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect ofparathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineraldensity in postmenopausal women with osteoporosis.N Engl J Med 2001; 344: 1434–41.

5. Gallagher JC, Genant, HK, Crans GG, et al. Teriparatidereduces the fracture risk associated with increasingnumber and severity of osteoporotic fractures. J ClinEndocrinol Metab 2005; 90: 1583–7.

6. Lindsay R, Scheele WH, Neer R, et al. Sustained ver-tebral fracture risk reduction after withdrawal of teripara-

tide in postmenopausal women with osteoporosis. ArchIntern Med 2004; 164: 2024–30. Lilly Data on fileForsteo® Fachinformation. Stand März 2010.

Weitere Informationen:Eli Lilly Austria GmbHMag. Ute GollentA-1030 WienKöblgasse 8–10E-Mail: gollent_ute@lilly.com A

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Pharma-News

RoACTEMRA® (Tocilizumab) –

Verbessert Krankheitsaktivi-

tät und Fatigue bei RA

Patienten profitieren von dem neuen IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab unabhän-gig von ihrer Vortherapie

Tocilizumab, seit Anfang 2009 in Europazur Behandlung der rheumatoiden Ar-thritis (RA) zugelassen, ist der erste undbislang einzige Vertreter der neuen anti-rheumatischen Substanzklasse der Inter-leukin- (IL-) 6-Rezeptor-Inhibitoren. DieSubstanz bindet spezifisch sowohl anlösliche als auch an membrangebundeneIL-6-Rezeptoren (sIL-6 und mIL-6). Diesführt zu einer Verringerung der proin-flammatorischen Wirkung von IL-6 undunterbricht die nachgeschaltete entzünd-liche Kaskade. Antirheumatische Wirk-samkeit und Sicherheit dieser neuenSubstanz wurden in den randomisierten,doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Zulassungsstudien eindrucksvoll do-kumentiert. Nun liegen erste Ergebnissevon Studien mit einem Design nahe derklinischen Praxis vor.

ACT-SURE [1] war eine offene Phase-IIIb-Studie, in der 1681 Patienten mit RA,die nicht adäquat auf DMARDs oderTNF-α-Blocker angesprochen hatten,6 Monate lang Tocilizumab (8 mg/kg/KG) alle 4 Wochen als Monotherapieoder in Kombination mit DMARDs er-hielten. Die Patienten wurden nicht nurin Spezialzentren, sondern auch in nicht-akademischen Zentren und im niederge-lassenen Bereich rekrutiert. Die durch-schnittliche Krankheitsdauer in diesemKollektiv betrug knapp 10 Jahre, dasDurchschnittsalter 54 Jahre. Der mittlereDAS28-Score war 6,0 zu Studienbeginn,die Entzündungsaktivität in diesem Kol-lektiv hoch (CRP 1,9 mg/dl). Zur Aus-wertung wurden ACR- und DAS28-Scoresherangezogen, wobei die Patienten ent-sprechend ihrer Vortherapie (DMARD-Versager bzw. TNF-α-Blocker-Versager)stratifiziert wurden.

Rasch und anhaltend wirksam

Die Ergebnisse bestätigen die rasche undnachhaltige Wirksamkeit von Tocilizu-

mab sowohl in Monotherapie als auch inKombination mit DMARDs, und zwarunabhängig von der Vortherapie. 40,9 %der Patienten, die auf DMARDs in derVortherapie nicht angesprochen hatten,erreichten bereits nach 4 Wochen, alsonach nur einer Infusion, eine ACR20-Re-sponse, ebenso 32,4 % der Patienten, dieunmittelbar zuvor noch TNF-α-Blockererhalten hatten. Nach 24 Therapiewochenzeigte Tocilizumab bei 31,8 % derDMARD-Versager eine klinisch rele-vante Wirksamkeit (ACR70-Response),ebenso wie bei knapp 20 % jener Patien-ten mit TNF-α-Blocker-Vorbehandlung.

Bereits 8 Wochen nach Therapiebeginnmit Tocilizumab erzielten 38,3 % derPatienten, die bislang mit DMARDs be-handelt worden waren, eine DAS28-Re-mission, ebenso wie jeder 4. Patient, beidem eine TNF-α-Therapie zuvor wir-kungslos geblieben war. Beeindruckendwar auch die Nachhaltigkeit der Tocili-zumab-Therapie: Nach 24 Wochen wa-ren 61,6 % der DMARD-Versager unddie Hälfte der TNF-α-Versager in einerDAS28-Remission, die Wirksamkeit derTocilizumab-Therapie nahm demnachüber die Zeit sogar noch zu.

Praxisnahe Studie aus Deutsch-

land

Ebenso ermutigend sind die finalen Er-gebnisse der praxisnahen Phase-IIIb-TAMARA-Studie [2], an der sich 70 Zen-tren aus ganz Deutschland beteiligten.Das Studiendesign war mit ACT-SUREvergleichbar, knapp 300 RA-Patienten(DAS28 > 3,2) mit inadäquatem Anspre-chen auf konventionelle DMARDs und/oder klassische TNF-α-Blocker erhieltenüber einen Zeitraum von bis zu 24 Wo-chen Tocilizumab (8 mg/kg/KG), wobeiin TAMARA-Biologika vor Studienbe-ginn auszuwaschen waren. Den primärenEndpunkt DAS28 ≤ 3,2 (LDAS) in Wo-che 24 erreichten 50,4 % der Patientenmit TNF-α-Blockern als Vortherapie und63,2 % jener, die zuvor vergeblich mitDMARDs behandelt worden waren.Diese Ergebnisse untermauern die Wirk-samkeit einer Tocilizumab-Therapie imklinischen Alltag, unabhängig von derArt der Vortherapie.

Weniger Fatigue, mehr Lebens-

qualität

Eine vor Kurzem bei der Jahrestagung der„Deutschen Gesellschaft für Rheumato-logie“ präsentierte Subgruppenanalyse [3]von TAMARA beleuchtet zudem einen fürPatienten wesentlichen Aspekt: Fatigueund Lebensqualität unter Therapie mitTocilizumab. Als Referenzparameter wur-den Veränderungen im FACIT-F („Func-tional Assessment of Chronic IllnessTherapy“-Fatigue) und HAQ-DI („HealthAssessment Questionnaire-Disease-In-dex“) und gewählt. Das Ergebnis: Nach24 Therapiewochen mit Tocilizumab wareine Verbesserung des FACIT-F-Scorevon 30,2 auf 38,6 Punkte und des HAQ-DI von 1,33 auf 0,84 Punkte zu beobach-ten (Gruppe der DMARDs-Versager).Auch jene Patienten, die zuvor vergeb-lich TNF-α-Blocker erhalten hatten, pro-fitierten von der Therapie mit Tocili-zumab in Bezug auf Lebensqualität undFatigue: Der mittlere HAQ-DI konnte indieser Gruppe von 1,67 auf 1,20 reduziert,der FACIT-F von 26,9 auf 36,2 angeho-ben werden. In allen Gruppen konntebereits nach 4 Wochen eine signifikanteVerbesserung dieser Parameter und somitder Fatigue sowie der Lebensqualitätdokumentiert werden.

Literatur:1. Bykerk VP, Alvaro-Gracia J, Ivorra JAR, et al. Tocili-zuma treatment in patients with rheumatoid arthritis andan iInadequate response to DMARDs and/or TNF inhibi-tors: ACT-SURE preliminary results., Poster Nr. 1840,ACR 2010, Atlanta, USA.

2. Feist E, Rubbert-Roth A, Braun J, et al. Tocilizumaband DMARDs: achievements in rheumatoid arthritis.Abstract Nr. 1788m ACR 2010, Atlanta, USA.

3. Rubbert-Roth A, Feist E, Kellner H, et al.Wirksamkeitund Sicherheit des IL-6-Rezeptor-Antagonisten Tocili-zumab (TCZ) bei Patienten mit aktiver rheumatoider Ar-thritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren oder DMARDs – Ergebnisse einer Subgrup-penanalyse aus der TAMARA-Studie. Poster Nr. RA 1.03,DGRh 2010, Hamburg.

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