Monozentrische retrospektive Datenbankanalyse zum ...

Aus dem Department Innere Medizin

Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie

des Universitätsklinikums Freiburg im Breisgau

Monozentrische retrospektive Datenbankanalyse zum Stellenwert

von Cyclophosphamid in der Induktionstherapie sowie

Methotrexat in der remissionserhaltenden Therapie im Vergleich

zur Glukokortikoid-Monotherapie bei Patienten mit

Riesenzellarteriitis

INAUGURAL – DISSERTATION

zur

Erlangung des Medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät

der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

Vorgelegt 2019

von Alexandra Corinna Bruch

geboren in Pforzheim

Dekan: Prof. Dr. Norbert Südkamp

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Nils Venhoff

2. Gutachter: Prof. Dr. med. Thomas Neß

Jahr der Promotion: 2019

Meinen Eltern und meiner Schwester

in Liebe und Dankbarkeit

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 9

1.1 Definition, Ätiologie und Epidemiologie der Riesenzellarteriitis 9

1.2 Klinisches Bild und konventionelle Diagnostik 10

1.2.1 Klinik 10

1.2.2 Klassifikationskriterien („American College of Rheumatology“) 121.2.3 Laborparameter 12

1.2.4 Bildgebende Verfahren 131.2.5 Temporalarterienbiopsie 15

1.2.6 Prognose 16

1.3 Therapieansätze und Remissionsinduktion 17

2 Zielsetzung 23

3 Material und Methoden 24

3.1 Patientenkollektiv 24

3.2. Studiendesign und Datenerhebung 24

3.3 Krankheitsaktivität und Therapieansprechen 27

3.4 Statistische Analyse 27

4 Ergebnisse 28

4.1 Patientencharakteristika 28

4.1.1 Verteilung von Alter und Geschlecht 30

4.1.2 Zeitraum zwischen Erstmanifestation der Erkrankung und Diagnose 304.1.3 Visitenintervalle 32

4.2 Klinische Manifestationen 33

4.2.1 Klinische Beschwerden 334.2.2 Begleiterkrankungen 34

4.2.3 Augenärztlicher Befund 38

4.3 Laborparameter 39

4.3.1 Serologische Entzündungszeichen 39

4.3.2 Immunglobuline 444.3.3 Hämoglobin 47

4.4 Diagnostik 54

4.4.1 Magnetresonanztomographie und farbkodierte Duplexsonographie 544.4.2 Temporalarterienbiopsie 54

4.4.3 Verfahren im Vergleich 55

4.5 ACR-Klassifikationskriterien 57

4.6 Therapie unter GC-Monotherapie, Methotrexat und Cyclophosphamid 58

4.6.1 Patientencharakteristika 58

4.6.2 Klinische Manifestation 614.6.3 Laborparameter 62

4.6.4 Diagnostische Verfahren 72

4.7 Therapie 73

4.7.1 Allgemeiner Glukokortikoid-Bedarf im Verlauf 73

4.7.2 Kumulative Glukokortikoid-Dosis im 1. Jahr 764.7.3 Kumulative Glukokortikoid-Dosis im 2. Jahr 78

4.7.4 Kumulative Glukokortikoid-Dosis nach 2 Jahren 80

4.8 Rezidive 81

5 Diskussion 84

5.1 Manifestation und Beschwerdebild der Studienkohorte im Vergleich 84

5.2 Diagnostik der Erkrankung im Vergleich 86

5.2.1 Entzündungslabor und Hämoglobin 865.2.2 Immunglobuline 87

5.2.3 Bildgebende Diagnostik und Temporalarterienbiopsie 88

5.3 Ansprechen auf die Therapie der Riesenzellarteriitis und Vergleich von

Glukokortikoiden allein (GC-Mono) oder in Kombination mit einer

immunsuppressiven Therapie (MTX oder CYC) 89

5.3.1 Vor Beginn der Therapie 89 5.3.2 Krankheitsaktivität 91

5.3.3 Glukokortikoid-Bedarf 91 5.3.4 Rezidivverhalten 92

5.3.5 Unerwünschte Ereignisse 93

5.4 Stärken und Schwächen der Studie 93

5.5 Ausblick 94

6 Zusammenfassung 95

7 Literaturverzeichnis 96

8 Anhang 103

8.1 Abbildungsverzeichnis 103

8.2 Tabellenverzeichnis 105

8.3 Danksagung 107

Abkürzungsverzeichnis

A. Arteria

Aa. Arteriae

ACR American College of Rheumatology

AION Anteriore ischämische Optikusneuropathie

Angio-CT Angio-Computertomographie

ASS Acetylsalicylsäure

AZA Azathioprin

BMI Body-Mass-Index

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CRP C-reaktives Protein

CYC Cyclophosphamid

D Diagnose

EM Erstmanifestation

EULAR European League Against Rheumatism

FDG Fluor-18-Desoxylglukose

FDG-PET-CT Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Computertomographie

FKDS Farbkodierte Duplexsonographie

GC Glukokortikoid

Hb Hämoglobin

HLA Human leukocyte antigen (humanes Leukozyten-Antigen)

IFN-γ Interferon-γ

Ig Immunglobulin

IL Interleukin

IQR Interquartilenabstand

KG Körpergewicht

KIS Klinikinformationssystem

KM Kontrastmittel

KMRA Kontrastmittel-Magnetresonanz-Angiographie

MMF Mycophenolat-Mofetil

MMP Matrixmetalloproteasen

MRT Magnetresonanztomographie

MTX Methotrexat

NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drugs

PMR Polymyalgia rheumatica

PPI Protonenpumpen-Inhibitor

RR Blutdruck nach Riva-Rocci

RZA Riesenzellarteriitis

SD Standardabweichung (entspr. engl. Bezeichnung = Standard deviation)

TIA Transitorische ischämische Attacke

TNFα Tumornekrosefaktor α

Wo. Woche

9

1 Einleitung

1.1 Definition, Ätiologie und Epidemiologie der Riesenzellarteriitis

Die Riesenzellarteriitis (Arteriitis temporalis, Morbus Horton) zählt gemäß der revidierten

Chapel Hill Consensus Conference (CHCC)-Nomenklatur von 2012 zu den primären

Vaskulitiden der großen und mittleren Arterien (Large-Vessel-Vasculitis) [43]. Sie stellt die

häufigste Form einer systemischen Vaskulitis im höheren Lebensalter dar und befällt die Aorta

und deren große Arterienäste. Charakteristischerweise sind aber besonders Äste der A. carotis

externa, vorwiegend die der Arteria temporalis superficialis, sowie der A. vertebralis von den

entzündlichen Veränderungen betroffen [13, 58, 102]. Jedoch können auch kleinere Gefäße wie

die Ziliararterien betroffen sein, was zur gefürchteten Komplikation des irreversiblen

Visusverlustes führen kann [83, 84].

Erstmals beschrieben wurde die vermeintliche Autoimmunerkrankung von Sir Jonathan

Hutchinson (1890) als „Arteritis of the aged“ und über 40 Jahre später von Bayard T. Horton

mit den bezeichnenden histologischen Veränderungen charakterisiert [38, 41]. In den meisten

Fällen erkranken überwiegend ältere Frauen (75 %) ab dem 5. Dezennium mit einer Inzidenz

von insgesamt 0,5 bis 23,3 Fällen pro 100.000 Einwohner [81, 82, 84]. Ebenfalls konnten

geographische Unterschiede mit deutlichem Nord-Süd-Gefälle beobachtet werden, sodass sich

in Ländern mit kälterem Klima wie Skandinavien und Nordamerika eine Inzidenz von 15 bis

33/100.000 der über 50-jährigen Einwohner zeigte und in wärmeren Ländern wie Afrika und

Asien hingegen die Fallzahl pro Einwohner deutlich geringer ausfiel mit beispielsweise nur

1,47/100.000 Fällen in Japan [34, 72, 78, 101]. In Deutschland liegt die Inzidenz bei 9/100.000

Einwohnern über 50 Jahre und steigt auch noch jenseits des 80. Lebensjahres deutlich an [78].

Die Ätiologie der Erkrankung ist noch weitgehend unbekannt. Sie kann in Zusammenhang mit

endogenen Prädispositionen (Assoziation mit HLA-DR4) und exogenen Triggern durch virale

oder bakterielle Infektionen (Parainfluenzavirus, Parvovirus B19, Mykoplasmen, Chlamydien)

gebracht werden [20, 30, 72, 100]. Ebenfalls spielen sowohl immunologische als auch

hormonelle Faktoren eine wesentliche Rolle in der Krankheitsgenese, da sich die Funktion des

humanen Immunsystems im Alter zunehmend verschlechtert und Frauen wesentlich häufiger

an der Riesenzellarteriitis (RZA) erkranken als Männer.

10

In der Pathogenese selbst haben die in der Adventitia befindlichen dendritischen Zellen einen

entscheidenden Einfluss auf die granulomatöse Entzündung der Gefäße. Man geht im aktuellen

Krankheitsmodell davon aus, dass es in Folge eines Antigenkontaktes zu einer Aktivierung der

dendritischen Zellen über „toll-like“ Rezeptoren mit anschließender Rekrutierung der sich in

der Adventitia befindlichen CD4-positiven T-Lymphozyten kommt. Vermehrt sezerniertes

Interferon-γ führt zur Aktivierung und Differenzierung von Makrophagen, welche wiederum

eine zentrale Rolle in der Entzündung der Gefäßwand bei der RZA spielen [55, 72]. Die

Makrophagen bewirken über eine gesteigerte Ausschüttung der pro-inflammatorischen

Zytokine Interleukin-1 und -6 (IL-1, IL-6) die granulomatöse Entzündung und über eine

Ausschüttung von Matrixmetalloproteasen (MMP) sowie Sauerstoffradikalen einen

destruierenden Prozess mit strukturellen Gefäßwandveränderungen mit Verdickung der

Adventitia und Fragmentation der Lamina elastica interna zwischen Media und Intima [72, 103,

106]. Zusammenfassend kann es durch die transmurale Inflammation zu einer

Intimahyperplasie mit luminaler Stenosierung oder gar kompletter Obstruktion des Gefäßes mit

poststenotischer Ischämie und nekrotischen Gewebs- und Organschäden kommen.

1.2 Klinisches Bild und konventionelle Diagnostik

1.2.1 Klinik

Da sich die Erkrankung klinisch oft unklar und vielseitig manifestiert, ist es häufig schwierig

die Arteriitis temporalis von anderen entzündlich-degenerativen Erkrankungen zu

differenzieren. So können mögliche Veränderungen der Temporalarterie wie Verhärtung,

Schmerzhaftigkeit oder Pulslosigkeit nicht nur auf einer RZA beruhen, sondern ebenfalls

atherosklerotisch bedingt sein oder anderen entzündlichen Erkrankungen wie einer Panarteriitis

nodosa oder einer Thrombangiitis obliterans zugrunde liegen [27, 53, 62].

Der Beginn der Erkrankung kann entweder schlagartig oder aber schleichend über mehrere

Monate eintreten. Bei einem Großteil der Patienten kommt es zu unspezifischen

Allgemeinsymptomen wie Fieber, Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust,

Myalgien und gelegentlich auch psychiatrischen Symptomen wie Depressionen. Als Folge der

RZA selbst kann es aufgrund der Gefäßwandinflammation zu Gefäßlumeneinengungen mit

poststenotischen ischämischen Symptomen kommen. Abhängig von der Lokalisation des

betroffenen Gefäßabschnittes führt dies zu den charakteristischen klinischen Beschwerden.

Kennzeichnend sind die neu auftretenden und nicht selten extrem starken Kopfschmerzen,

11

verbunden mit Kauschmerzen oder Kämmschmerzen. Bei der klinischen Untersuchung tastet

sich die Schläfenarterie verhärtet, weniger pulsatil oder pulslos und druckdolent. Neben dieser

häufigen und initial namensgebenden kranialen Manifestationsformen der RZA weiß man

heutzutage, dass je nach Kohorte in bis zu 60 % der Fälle auch extrakranielle Arterien betroffen

sein können. Bei extrakranieller Beteiligung der großen Gefäße kann eine RZA neben einer

Aortitis in bis zu 18 % der Fälle auch zu Aortenaneurysmen oder -dissektionen führen [73, 74].

Ebenfalls sind transiente ischämische Attacken (TIA) bei Befall der zervikalen Arterien oder

eine Claudicatio intermittens, Parästhesien oder Raynaud-Phänomene bei entzündlicher

Infiltration der Arm- und Beinarterien beeinträchtigende Komplikationen [23]. In nur 20 % der

Fälle kommt es initial zu nur geringen oder sogar keinen systemischen Manifestationen [35].

Eine häufig mit der RZA vergesellschaftete Erkrankung ist die Polymyalgia rheumatica (PMR),

welche einhergeht mit Schultergürtelschmerzen, Fieber, CRP-Erhöhung und BSG-

Beschleunigung sowie Morgensteifigkeit bei Patienten jenseits des 50. Lebensjahres. Ungefähr

ein Fünftel aller PMR-Patienten entwickeln eine RZA [80]. Dagegen leiden etwa 40 bis 60 %

der RZA-Patienten unter polymyalgischen Beschwerden [79].

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen der RZA zählt die Beteiligung des Auges. Eine

entzündliche Infiltration der A. ophthalmica oder deren Äste kann bei etwa 10 bis 15 % aller

RZA-Patienten eine plötzlich eintretende schmerzlose Sehstörung bis hin zur kompletten

Erblindung mit sich bringen [5]. Sie kann als klinisches Initialsymptom oder sekundär innerhalb

der ersten 6 Wochen auftreten. Die häufigste Ursache einer plötzlichen Sehstörung ist die meist

irreversible anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION) durch Befall der posterioren

Ziliararterien oder seltener ein Zentralarterienverschluss. Ebenfalls selten sind andere

Augenbeteiligungen wie Augenmuskelparesen, ischämische Retinopathien oder posteriore

ischämische Optikusneuropathien. Das Erblindungsrisiko ist bei Patienten, bei welchen zephale

Symptome wie starke bitemporale oder okzipitale Kopfschmerzen, Kauschmerzen,

Kämmschmerzen oder veränderter Temporalarterie dominieren, deutlich erhöht [11].

12

1.2.2 Klassifikationskriterien („American College of Rheumatology“)

Die 1990 festgelegte 5-Kriterien-Klassifikation des „American College of Rheumatology“

(ACR-Kriterien) kann zur besseren Einteilung und Diagnosesicherung der RZA herangezogen

werden [39]. Sie beinhalten sowohl kennzeichnende anamnestische, klinische als auch

histologische Krankheitserscheinungen.

ACR-Kriterien:

1. Alter ≥ 50 Jahre bei Erkrankungsbeginn

2. Neu auftretende, lokalisierte Kopfschmerzen

3. Veränderungen der Temporalarterien (Verhärtung, reduzierte Pulsation, Schmerzhaftigkeit)

4. Histologisch veränderter Biopsiebefund der Temporalarterie

5. Blutsenkungsgeschwindigkeit > 50 mm/h (Methode nach Westergren)

Eine RZA kann mit einer Sensitivität von 93,5 % und einer Spezifität von 91,2 % diagnostiziert

werden, sobald mindestens 3 der 5 Kriterien zutreffen [39].

Dabei kommt dem histologischen Nachweis in der Diagnostik der RZA die entscheidende

Schlüsselrolle zu, selbst wenn alle anderen 4 Kriterien nicht erfüllt sind. Die Biopsie ist als

tragende Säule der Diagnostik anzusehen, jedoch kann auch bei fehlender histologischer

Veränderung der Temporalarterie (20 % der Fälle) eine RZA bestehen [84]. Dies kann durch

den segmentalen Befall der Arterien („skip lesions“) mit entzündungsfreien Zonen zwischen

den granulomatösen entzündlichen Gefäßwandveränderungen begründet sein, jedoch kann sich

die Erkrankung aber auch ausschließlich an nicht-kraniellen Gefäßen manifestieren. Aus diesen

Gründen spielen heutzutage nicht-invasive bildgebende Verfahren wie die farbkodierte

Duplexsonographie (FKDS), die Magnetresonanztomographie (MRT)-Angiographie, oder die

Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Computertomographie (FDG-PET-CT) eine

zentrale Rolle in der RZA-Diagnostik [18, 90]. Diese Methoden erzielen gleichermaßen eine

hohe Spezifität und Sensitivität in der Diagnostik [10].

1.2.3 Laborparameter

Früher galt als wichtigster Laborparameter für die Diagnostik der RZA die Blutkörperchen-

Senkungsgeschwindigkeit (BSG) als Indikator für Entzündungen. Die histologisch gesicherte

aktive RZA ist assoziiert mit einer erhöhten BSG [40, 75]. Zu beachten ist, dass die BSG auch

von anderen Faktoren wie dem Alter, Geschlecht, Infektionen, Anämien, Paraproteinen,

Malignomen oder Medikamenten beeinflusst werden kann. Eine weitere Limitation ist, dass in

13

4 bis 15 % der Fälle die BSG auch bei bioptisch gesicherter aktiver RZA normal sein kann

[52].

Als ergänzende und mittlerweile gut etablierte Diagnostik können heutzutage neben der BSG

auch erhöhte Akute-Phase-Proteine, wie besonders das C-reaktive Protein (CRP), einen

Hinweis auf eine aktive RZA liefern und als gute Verlaufsparameter dienen. Das CRP korreliert

eng mit der klinischen Symptomatik, steigt schon bedeutend früher als die BSG an und sollte

deshalb in der Routinediagnostik bestimmt werden. Fibrinogen, ein anderes Akute-Phase-

Protein, kann bei RZA-Patienten erhöht sein. Es ist jedoch keineswegs spezifisch für diese

Erkrankung und daher noch weniger sensitiv als das CRP und somit als Diagnose- oder

Verlaufsparameter nicht gebräuchlich [70].

In bis zu 4 % der Fälle kann eine RZA klinisch und labordiagnostisch stumm ablaufen und erst

durch eine plötzliche Sehstörung bei einer AION bemerkbar werden [47].

Theoretisch eignet sich auch die Bestimmung des proinflammatorischen Zytokins IL-6 als

Diagnostik- und Verlaufsparameter bei der RZA [105]. IL-6 ist sensitiver als die BSG zur

Beurteilung der Krankheitsaktivität sowohl bei unbehandelten als auch bei behandelten

Patienten [84]. Aufgrund der höheren Kosten, der relativ kurzen Halbwertszeit und der

schlechteren Verfügbarkeit ist die Bestimmung von IL-6 jedoch wesentlich weniger verbreitet

und auch nicht vorteilhaft gegenüber der CRP-Bestimmung.

Ebenso können zirkulierende Immunglobuline (IgG, IgM, IgA) und Komplementfaktoren (C3,

C4) im Serum von RZA-Patienten Rückschlüsse auf die Krankheitsaktivität zulassen und

stellen zusätzliche Laborparameter in Diagnostik und Verlauf dar [84]. Bei schlechter

Aussagekraft sind diese Parameter jedoch eher unüblich und zählen nicht zur

Standarddiagnostik.

Weitere Parameter die zur Verlaufskontrolle betrachtet werden sind Leukozyten, Erythrozyten,

Thrombozyten, Lymphozyten, Hämoglobin, alkalische Phosphatasen sowie das Ferritin.

1.2.4 Bildgebende Verfahren

Die Diagnostik der RZA wird heutzutage erweitert durch nicht-invasive moderne bildgebende

Verfahren wie die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS), die Kontrastmittel-

Magnetresonanz-Angiographie (KMRA) und die Angio-Computertomographie (Angio-CT)

sowie die FDG-Positronen-Emissions-Computertomographie (FDG-PET-CT). Jahrzehntelang

diente die konventionelle Angiographie mit digitaler Subtraktionsangiographie als

Goldstandard zur Erfassung dilatativer und stenosierender Gefäßerkrankungen. Sie kann jedoch

14

nicht zur Beurteilung der Gefäßwand selbst hilfreich sein. Dementsprechend werden modernere

Verfahren eingesetzt, um frühe, möglicherweise auch subklinisch verlaufende, entzündliche

Gefäßwandprozesse rechtzeitig detektieren zu können.

1.2.4.1 Farbkodierte Duplexsonographie

Die weit verbreitete, kostengünstige und hochauflösende Farbduplexsonographie kann zur

besseren Beurteilung der großen (z.B. Aa. axillares, Aa. subclaviae, Aa. carotideae) und

besonders auch kleineren oberflächlich gelegenen Gefäßen, wie der Arteriae temporales

superficialis oder der Aa. occipitales, genutzt werden [76]. Sie stellt im Rahmen der RZA-

Diagnostik, verglichen mit der Biopsie, mit einer Sensitivität von 69 % und einer Spezifität von

82 % sowie der unkomplizierten Handhabung, die erste Wahl in der Bildgebung dar [18, 46].

Bei positiver Klinik und auffälligem sonographischem Befund kann die Diagnose einer RZA

mit einer Sensitivität von 75 % und einer Spezifität von 83 % gestellt werden und

gegebenenfalls eine Arterienbiopsie entbehrlich machen [6].

In einer prospektiven Studie von 1997 wurde von Schmidt und Kraft das für die RZA typische

Zeichen eines duplexsonographisch darstellbaren sogenannten „Halo-Phänomens“

nachgewiesen [86]. Hierbei handelt es sich um ein segmentales, transmurales entzündliches

Wandödem. Es stellt sich mit einer konzentrischen echoarmen Verdickung der Wand dar und

ist unter Glukokortikoid-Therapie innerhalb von wenigen Tagen rückläufig. Neben dem Halo-

Zeichen können auch Stenosen und inflammatorische Gefäßverschlüsse weitere

sonographische Befunde einer aktiven RZA darstellen. Die Spezifität der FKDS bei der RZA-

Diagnostik lässt sich bei Vorliegen eines positiven Kompressionszeichens weiter erhöhen

[3, 4].

1.2.4.2 Hochauflösende Magnetresonanztomographie

Zur geschichteten oder mehrdimensionalen Darstellung von Anatomie, Struktur und Funktion

von Gefäßen dient die Magnetresonanztomographie. Sie ist ein weiteres empfindliches

Verfahren in der Diagnosestellung der RZA mit ebenfalls hoher Sensitivität und Spezifität.

Besonders die KMRA ist ein sehr wertvolles Instrument zur Detektion von Gefäßstenosen und

Aneurysmen mittelgroßer und großer Gefäße. Darüber hinaus ist es durch die Detektion von

Kontrastmittel in der Gefäßwand möglich auch die Gefäßwanddicke und die Inflammation

selbst zu beurteilen. In einer 2005 veröffentlichten Studie von Bley et al. wurden Patienten mit

akutem Verdacht auf eine RZA mittels hochauflösender MRT mit kontrastmittelverstärkter

T1-gewichteter Spinechosequenz untersucht. Dabei zeigte sich eine Übereinstimmung von

15

positivem MRT-Signal und positiver klinischer Symptomatik bei 95 %, sowie positivem MRT-

Signal und pathologischer Biopsie bei 94 % der Patienten [9]. Zu einer Rückbildung des Signals

in der MRT nach Kortison-Therapie kam es erst nach 8 Wochen [8], was die hohe Sensitivität

dieser Methode widerspiegelt.

1.2.4.3 CT-Angiographie, Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie

Ähnlich der MRT dient die Computertomographie mithilfe von Kontrastmittel (CT-

Angiographie) der guten Detektion entzündlicher Prozesse oder Veränderungen der

Gefäßwände wie Verdickungen, Stenosen oder Aneurysmata. Trotz der guten Darstellung

inflammatorischer Prozesse wird die CT-Angiographie auf Grund der hohen Strahlenbelastung

heutzutage nur als diagnostisches Mittel der zweiten Wahl eingesetzt [18, 67].

Ein weiteres Verfahren zur Darstellung einer Gefäßwandentzündung in großen Arterien stellt

die Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Computertomographie (FDG-PET-CT) dar.

Bei diesem nicht-invasiven Verfahren gelingt durch Verwendung von radioaktiv markierter

Fluor-18-Desoxylglukose (FDG) die Darstellung von Regionen mit erhöhtem Verbrauch von

Glukose, welche bei tumorösem oder entzündlichem Geschehen, wie auch im Rahmen der

RZA, auftreten können. Jedoch ist aufgrund von begrenzter Detailauflösung eine

Gefäßwanddicke von mindestens 4 mm erforderlich. Demnach ist die PET nur bedingt zur

Abbildung der Arteria temporalis superficialis geeignet, welche nur einem Durchmesser von

unter 2 mm aufweist [14, 87, 88]. Ebenfalls stellt die räumliche Nähe des stark glukose-

verbrauchenden Gehirns einen Störfaktor für eine sichere Diagnosestellung der RZA dar. Eine

Großgefäßbeteiligung hingegen, wie die der Aorta und deren abführender Äste, kann mittels

FDG-PET-CT mit einer Sensitivität von 80 bis 90 % und einer Spezifität von 90 bis 100 %

bestimmt werden [111]. Aktuelle Studien zeigten, dass trotz der oben genannten Störfaktoren

eine Detektion einer RZA im Bereich der Schläfenarterien mittels FDG-PET-CT möglich ist

[69].

1.2.5 Temporalarterienbiopsie

Als Goldstandard zur Diagnosesicherung gilt trotz der deutlich verbesserten Bildgebung die

Schläfenarterienbiopsie mit histologischem Nachweis einer RZA-typischen

Gefäßwandentzündung. Klassischerweise zeigt sich eine granulomatöse Entzündung der

Gefäßwand mit Lymphozyteninfiltration der Media und den namensgebenden, teils

mehrkernigen, Riesenzellen. Auch Intimahyperplasien und Läsionen der Lamina elastica

interna werden regelmäßig beschrieben [106]. Es werden aber auch Fälle einer diagnostizierten

16

RZA ohne Riesenzellen im histologischen Präparat geschildert. Diese ist assoziiert mit einer

schlechteren Prognose, da sie in der Literatur in Zusammenhang mit gravierenden, unter

anderem nekrotischen Komplikationen gebracht wird [63, 64]. Riesenzellen finden sich nicht

ausschließlich bei der RZA, sondern wurden auch bei anderen Erkrankungen wie der Takayasu-

Arteriitis oder der Thrombangiitis obliterans nachgewiesen [45, 98].

Die diagnostische Schläfenarterienbiopsie hat eine Sensitivität von 75 bis 90 %. Während ein

positiver Biopsiebefund beweisend ist, schließt ein negativer Befund eine RZA nicht sicher aus.

Falsch-negative Biopsieergebnisse werden in der Literatur mit einer Wahrscheinlichkeit von

5 bis 13 % der Fälle beschrieben [7, 32, 104]. Da es sich nur um eine segmentale Entzündung

der Gefäße mit den bereits beschriebenen variabel vorkommenden „skip lesions“ handelt, ist es

für die Diagnosestellung entscheidend, möglichst lange Arteriensegmente zu exzidieren.

Empfehlungen in der Literatur liegen bei einer Biopsielänge von 2 bis 3 cm [17]. Eine Biopsie

der Gegenseite ist bei eindeutiger Klinik und negativem Biopsieergebnis zu erwägen. Ferner ist

eine vorausgehende Duplexsonographie des zu biopsierenden Gefäßes oder eine MR-

Angiographie zur Detektion der entzündlich veränderten Gefäßabschnitte hilfreich. Zusätzlich

sollte vor der Entnahme eine hochgradige Stenose der A. carotis interna mit Kollateralisierung

über die Temporalarterie ausgeschlossen werden, um ischämische Komplikationen nach

Biopsieentnahme vorzubeugen.

Zu beachten ist, dass der Zeitpunkt zwischen Beginn der Kortison-Therapie und der Biopsie

möglichst gering gehalten wird, da das histologische Bild der RZA gegebenenfalls verändert

werden kann und zu falsch negativen Befunden führen könnte [67].

1.2.6 Prognose

Lebenslimitierende Faktoren stellen der entzündliche Befall der Koronararterien mit

Myokardinfarkt oder der zerebralen Arterien mit zerebralem Apoplex dar. Ebenfalls mit einer

erhöhten Mortalität assoziiert sind Aortenaneurysmata, die sich häufig bereits im ersten Jahr

nach Erkrankungsbeginn manifestieren und im weiteren Verlauf zu Komplikationen wie einer

Aortendissektion oder -ruptur führen können [24, 60, 73, 74]. Insbesondere diese

Komplikationen führen zu einer 2,6-fach erhöhten Mortalität im Gegensatz zur gleichaltrigen

Vergleichspopulation [48].

Patienten mit RZA entwickeln thorakale Aortenaneurysmen bis zu 17,3-mal häufiger und

abdominale Aneurysmen 2,4-mal häufiger als Vergleichspopulationen ohne RZA. Sie betreffen

somit 20 % der Patienten und zeigen sich im Median etwa 5,8 Jahre nach Erstdiagnose der

17

Erkrankung [24]. Stenosen der Vertebralgefäße oder der A. subclavia sowie Aortendissektionen

treten meist schon deutlich früher im Erkrankungsverlauf auf (Median 1 Jahr) [73].

In der Göteborg-Studie von Nordborg et al. zeigte sich eine deutlich erhöhte Mortalitätsrate bei

histologisch gesicherten RZA-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [71]. Von 284

RZA-Patienten starben 21 Patienten (7 %) in Folge einer Gefäßerkrankung. Von diesen 21

Patienten starben 17 sogar innerhalb von 4 Monaten nach Diagnosestellung. Die

Kontrollgruppe, welche die Allgemeinbevölkerung repräsentierte, wies im gleichen Zeitraum

nur 7 Todesfälle auf, was eine hoch signifikante Differenz von 14 Todesfällen darstellt.

Eine schlechte Prognose der RZA ist abhängig von Alter, vorausgegangenen ischämischen

Herzerkrankungen sowie einer inadäquaten Steroidtherapie. Somit ist eine frühe und

angemessene Behandlung essentiell zur Vorbeugung gravierender Komplikationen und

Langzeitschäden mit irreversiblen Organdefekten.

1.3 Therapieansätze und Remissionsinduktion

Die therapeutischen Ziele bei der RZA stellen besonders die Symptomreduktion und

Abwendung schwerwiegender Komplikationen wie irreversible vaskuläre Schädigungen der

Augen dar. Deshalb sollte bereits bei klinisch begründetem Verdacht einer RZA umgehend eine

körpergewichtsadaptierte Therapie mit Glukokortikoiden begonnen werden. Parallel sollte die

Sicherung der Diagnose mittels Bildgebung oder Biopsie erfolgen. Biopsiestudien unter

laufender Steroidtherapie haben gezeigt, dass die Aussagekraft der Biopsie innerhalb der ersten

10 Tage unter Therapie noch nicht wesentlich beeinflusst wird [110].

Glukokortikoide

Kortikosteroide sind das Medikament der ersten Wahl und bei frühzeitiger und hochdosierter

Therapie ein entscheidender prognostischer Parameter der Erkrankung. Sie hemmen die

Entzündungsreaktion und führen zur Regression des Gefäßwandödems der Arterien. Zu den

effektivsten und überwiegend eingesetzten Präparaten zählen Prednison, Prednisolon und

Methylprednisolon. Letzteres wird schwerpunktmäßig bei Hochdosistherapien angewandt. Die

Dosierung erfolgt nach individuellem Einnahmeschema und darf zu Beginn der Therapie

keinesfalls zu niedrig gewählt werden. Empfehlungen zur Einnahme wurden von der „European

League Against Rheumatism“ (EULAR) publiziert [39]. Bei einem Nicht-Ansprechen unter

Kortison innerhalb der ersten Tage, sollte die Diagnose erneut überprüft und gegebenenfalls

18

auf mögliche Differentialdiagnosen wie Tumorerkrankungen oder infektiöse Erkrankungen

untersucht werden.

Induktionstherapie und remissionserhaltende Therapie

Bei Patienten ohne Augenbeteiligung wird eine Akuttherapie mit 1 mg/kg Körpergewicht (KG)

Prednison (max. 60 mg/Tag) zur raschen Remissionsinduktion gewählt. Die Remission wird

definiert über ein klinisches und laborchemisches Ansprechen auf die Steroidtherapie. In der

Regel kann nach 1 bis 2 Wochen die Dosisreduktion begonnen und über einen Zeitraum von

mindestens 1 bis 3 Jahren bis zum kompletten Absetzen fortgeführt werden [66, 84].

Die Reduktion erfolgt in wöchentlichem Intervall um 5 bis 10 mg und ist abhängig von Klinik

und Entzündungswerten. Bei Erreichen von 10 mg/Tag wird monatlich um 1 mg reduziert.

Ambulante Kontrollen der Patienten sind einmal monatlich während der ersten 4 Monate,

danach alle 3 Monate vorgesehen. Als Verlaufsparameter zur Beurteilung des

Therapieansprechens und eines Rezidivs dienen die klinischen Symptome der RZA und die

laborchemischen Entzündungszeichen.

Zwischenzeitlich sollte zudem die regelmäßige Überwachung der Patienten anhand von

Laborparametern erfolgen. Während Veränderungen von BSG, Serum-CRP und

Differentialblutbild Indikatoren für ein mögliches Rezidiv oder eine Infektion unter

Glukokortikoid-Therapie darstellen, werden Blutzucker, Blutdruck und Augendruck

kontrolliert, um mögliche Kortison-Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Sollte bei der

Therapie zusätzlich Methotrexat als steroidsparendes Medikament verwendet werden, ist

darüber hinaus die Kontrolle der Leber- und Nierenparameter erforderlich. Diese Kontrollen

sollten anfangs ein- bis zweimal wöchentlich durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Augenbeteiligung oder anderen ischämischen Komplikationen ist initial eine

intravenöse hochdosierte Kortikosteroid-Pulstherapie mit 500 bis 1000 mg/Tag

Methylprednisolon für 3 bis 5 Tage empfohlen. Sie sollte stationär unter regelmäßigen

Blutzuckerspiegel- und Blutdruckkontrollen erfolgen. Im Anschluss wird die intravenöse

Therapie auf eine orale Therapie mit 1 mg/kg KG/Tag (max. 60 mg/Tag) umgestellt und

ebenfalls anschließend allmählich ausgeschlichen. Leider ist auch unter der hochdosierten

intravenösen Steroidtherapie der bereits manifeste Visusverlust nicht reversibel. Es konnte

jedoch gezeigt werden, dass durch dieses Vorgehen die anschließende orale Kortison-Therapie

rascher unter die Cushing-Schwelle (< 7,5 mg/Tag) gesenkt werden konnte [61]. Dies galt

ebenfalls für Patienten ohne Augenbeteiligung.

19

Kumulativdosis und Reduktionsgeschwindigkeit sind von der individuellen

Krankheitsmanifestation und dem Ausmaß der Entzündungsreaktion abhängig. So kann ein zu

schnelles Ausschleichen bzw. vorzeitiges Absetzen der Therapie zu einem frühen Rezidiv

führen [67, 83]. Unter einem Rezidiv versteht man ein erneutes Auftreten klinischer Symptome

sowie ein erneuter Anstieg der BSG und/oder des CRP um ≥ 30 % verglichen mit dem letzten

Wert innerhalb der letzten drei Wochen ohne Hinweis auf eine infektiöse Genese. In diesem

Fall sollte die Therapie entsprechend angepasst und die Prednison-Dosis wieder erhöht werden.

Die Rezidivraten liegen laut angegebener Literatur bei 50 bis 79 % in einem Zeitraum von 1 bis

5 Jahren nach Therapiebeginn. Insbesondere bei Frauen sowie Patienten mit bekanntem

Hypertonus oder Diabetes mellitus zeigten sich häufiger Rezidive [50], was möglicherweise

auf eine zu schnelle Reduktion oder ein vorzeitiges Absetzen der Steroide zurückzuführen war.

Da eine langfristige Kortison-Therapie mit zahlreichen unerwünschten Nebenwirkungen

assoziiert ist, sind verschiedene therapeutische Prophylaxen empfohlen, welche begleitend

eingenommen werden sollten. Calcium und Vitamin D dienen dem Schutz vor

Knochenmineraldichteverlust, Osteoporose und Frakturen. Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

schützen die Magenschleimhaut vor Entzündung und Ulkuserkrankungen. Des Weiteren sind

eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle und gegebenenfalls eine Diabetestherapie notwendig.

Neben Osteoporose und der Gefahr eines glukokortikoidinduzierten Diabetes mellitus oder

Hypertonus kann es unter Kortison-Therapie zu erhöhter Infektneigung infolge einer

sekundären Immundefizienz kommen [59]. Es kann zu einer T-Zell-Funktionsstörung und

sekundären Hypogammaglobulinämie kommen, welche ebenfalls regelmäßig kontrolliert

werden sollte. Am Auge kann eine Glukokortikoid-Therapie zu einem Katarakt oder Glaukom

führen.

Aminosalicylate wie ASS können möglichen ischämischen Ereignissen wie Gefäßverschlüssen

und damit auch ophthalmologischen Komplikationen vorbeugen und werden ebenfalls in

niedriger Dosierung von 100 mg/Tag von der EULAR begleitend empfohlen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Medikamente (NSAID) sowie Analgetika sollten bei

der medikamentösen Therapie der RZA möglichst vermieden werden, da sie die klinische

Symptomatik kaschieren könnten und darüber hinaus das Risiko für gastrointestinale

Nebenwirkungen der Glukokortikoide wie eine Gastritis oder ein Ulkus zusätzlich erhöhen

[19].

20

Andere Immunsuppressiva in der Therapie der Riesenzellarteriitis

Aufgrund der o.g. steroidinduzierten Nebenwirkungen, die insbesondere häufig bei dem

typischerweise alten Patientenkollektiv und der langen Therapiedauer auftreten, wurden andere

immunsuppressive Medikamente untersucht, um die kumulative Steroiddosis zu reduzieren.

Methotrexat (MTX)

MTX stellt ein immunsuppressives Präparat dar, welches häufig begleitend zur Kortison-

Therapie gegeben wird. Die Anwendung erfolgt einmal wöchentlich per os oder subkutan mit

Dosierungen zwischen 10 und 25 mg. Zur besseren Verträglichkeit der Therapie sollte 5 bis

10 mg Folsäure innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach MTX-Applikation eingenommen

werden. Unter Therapie sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Klinik und

Laborparametern empfohlen. Lebererkrankungen und Niereninsuffizienz stellen die

wichtigsten Kontraindikationen dar.

Insgesamt ist die Studienlage unzureichend, da die Patientenzahlen in den vorliegenden

klinischen Studien klein und die Ergebnisse widersprüchlich waren. In einer Studie konnte

durch die begleitende MTX-Therapie die kumulative Steroiddosis und die Rezidivrate reduziert

werden [44], was in zwei Folgestudien nicht bestätigt werden konnte. Eine Reduktion der

Krankheitsaktivität konnte durch die begleitende MTX-Therapie nicht erreicht werden [66, 94].

Eine Metaanalyse sämtlicher Patientendaten aus den drei existierenden MTX-Therapiestudien

konnte einen positiven Effekt durch die begleitende MTX-Therapie belegen, sodass diese

mittlerweile in die Therapieempfehlungen aufgenommen wurde [56].

Azathioprin (AZA)

Für AZA (2 – 3 mg/kg KG/Tag) konnte in wenigen und kleinen placebokontrollierten Studien

eine ähnliche kortisonsparende Wirkung, wie bei der Komedikation mit MTX, beobachtet

werden [12, 92]. Es stellt demnach bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegenüber

einer MTX-Therapie eine mögliche Behandlungsalternative dar. Sie bedarf ebenfalls eines

regelmäßigen begleitenden Therapiemonitorings.

Cyclophosphamid (Handelsname: Endoxan)

Cyclophosphamid (CYC) ist ein Antimetabolit und zählt zu den Chemotherapeutika. Bei der

RZA wurde es bislang nur in kleinen retrospektiven Fallserien untersucht und erbrachte zwar

im Gegensatz zur Kortison-Monotherapie keinen erkennbaren Zusatznutzen, zeigte jedoch –

vergleichbar mit dem Immunsuppressivum MTX – eine gute kortisoneinsparende Wirkung

[15]. Insbesondere bei begleitender Aortitis hat es sich als potentes Medikament zur raschen

21

Remissionsinduktion bewährt [22]. Prospektive placebokontrollierte randomisierte klinische

Studien zur Beurteilung der CYC-Therapie bei RZA liegen bisher nicht vor.

CYC kann, parallel zur Standardtherapie mit Glukokortikoiden, als Dauertherapie mit einer

Dosis von 2 mg/kg KG/Tag („FAUCI-Schema“) oder als intravenöse Bolustherapie mit 15 bis

20 mg/kg KG/Tag („AUSTIN-Schema“) als Infusion verabreicht werden. Der Abstand

zwischen zwei CYC-Boli beträgt in aller Regel 4 Wochen. Die intravenöse Stoßtherapie sollte

stationär erfolgen und von reichlicher Flüssigkeitsgabe und Zystitis-Prophylaxe mittels

2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (Mesna, Uromitexan®) begleitet werden. Zwischen den

Boli sollten regelmäßige Blutbildkontrollen, insbesondere zur Überprüfung der

Leukozytenzahl, erfolgen, um ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen. Der Wirkeintritt einer

CYC-Bolustherapie beträgt durchschnittlich 2 bis 3 Boli. In der Regel werden 6 Boli

verabreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder höherem Lebensalter sollte die CYC-

Dosis reduziert werden.

Biologika in der Therapie der Riesenzellarteriitis

TNFα-Blockade

In Arterienbiopsien von RZA-Patienten konnten erhöhte Konzentrationen von

Tumornekrosefaktor α (TNFα) nachgewiesen werden. Dies war die Rationale für den

therapeutischen Einsatz von TNFα-Inhibitoren wie den monoklonalen Antikörpern Infliximab

oder Adalimumab sowie dem künstlichen TNFα-Rezeptor Etanercept in der Therapie der RZA.

Leider zeigten die klinischen Studien mit Infliximab und mit Etanercept keine ausreichenden

therapeutischen Effekte, um für die Behandlung der RZA eine entscheidende Rolle zu spielen

[37]. Auch zeigt sich die Aussagekraft mancher Studien bezüglich der Medikamente auf Grund

der geringen Patientenzahlen eingeschränkt [29].

IL-6-Rezeptor-Blockade

In Arterienbiopsien von RZA-Patienten konnte eine erhöhte intramurale IL-6-Produktion

nachgewiesen werden [72]. Zudem korrelierte die Serum-IL-6-Konzentration bei Patienten mit

dem Serum-CRP und der Krankheitsaktivität [89]. Der IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab

konnte in vielen Fallserien eine sehr gute Wirksamkeit bei der Remissionsinduktion und der

Erhaltungstherapie zeigen [99]. Eine große internationale multizentrische Studie (GIACTA) hat

eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Standardtherapie mit Glukokortikoiden gezeigt,

was zur Zulassung von Tocilizumab (RoActemra®) für die Behandlung der RZA im Jahr 2017

führte [96]. Eine nicht unwesentliche Einschränkung bei der IL-6-Rezeptor-Blockade mit

22

Tocilizumab stellt die Inhibition der CRP-Synthese dar. Dies kann dazu führen, dass auch

Infektionen (z.B. Pneumonien) übersehen werden, was insbesondere bei älteren multimorbiden

RZA-Patienten zu verheerenden Folgen führen kann. Bei Patienten mit Divertikulitis besteht

ein erhöhtes Risiko für eine potentiell tödliche Darmperforation. Auch nach Zulassung von

Tocilizumab für die Behandlung der RZA ist weiterhin unklar wie lange die Therapie erfolgen

soll, wie unter der Behandlung die Krankheitsaktivität am besten beurteilt wird und bei welchen

Patienten ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht.

23

2 Zielsetzung

Die vorliegende Dissertation umfasst eine monozentrische retrospektive Datenbankanalyse mit

dem Ziel den Stellenwert von Cyclophosphamid in der Induktionstherapie sowie den

Stellenwert von Methotrexat in der remissionserhaltenden Therapie im Vergleich zur

Glukokortikoid-Monotherapie bei Patienten mit Riesenzellarteriitis zu beurteilen.

Ein Nebenwirkungsprofil, unter anderem bezüglich Klinik und Rezidivhäufigkeit in Bezug auf

die unterschiedlich angewandten medikamentösen Therapieformen, wird evaluiert. Auch die

histologische und bildgebende Diagnostik wird beleuchtet.

Zusätzlich kann anhand der erstellten Datenbank ein Überblick über Geschlecht, Alter,

Begleiterkrankungen, Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Diagnose sowie der erfüllten

ACR-Kriterien des Patientenkollektivs gewonnen werden.

24

3 Material und Methoden

3.1 Patientenkollektiv

Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine Datenbank erstellt mit Einschluss von Patienten mit

Verdacht auf eine RZA, welche im Jahre 2002 bis 2015 in der Klinik für Rheumatologie und

klinische Immunologie des Universitätsklinikums Freiburg behandelt wurden. Davon in die

Analyse einbezogen wurden 92 Patienten, bei denen die Diagnose der RZA gesichert werden

konnte. Dazu diente die histologische Sicherung mittels Biopsie der A. temporalis superficialis

oder die Erfüllung von mindestens 3 der 5 Kriterien des American College of Rheumatology

1990 [39]. Die ACR-Kriterien wurden in dieser Studie dem entsprechenden Arztbrief

entnommen. Bei den restlichen Patienten, bei denen die ACR-Kriterien unerfüllt verblieben

bzw. keine histologische Sicherung erfolgte, konnte die Diagnosestellung aufgrund von

typischen duplexsonographischen Befunden der Gefäße der oberen oder unteren Extremitäten

in Kombination mit auffälliger laborchemischer Entzündungskonstellation (CRP-Erhöhung

oder BSG-Beschleuignung) und schnellem Ansprechen auf die Therapie mit Kortikosteroiden

erfolgen.

Bei etwa zwei Drittel der gesicherten RZA-Patienten konnte mithilfe von vollständigen Erst-

und Folgevisiten ein Beobachtungszeitraum von 2 Jahren festgehalten werden. Darin

eingeschlossen waren körperliche Untersuchungen, Dosis- und Zeiterfassungen der

eingenommenen Medikamente sowie Symptom- und Laborkontrollen.

Ein positives Votum der Ethikkommission der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg zur

Durchführung der Studie lag vor (Nr. 191/11; 46/04). Voraussetzung für den Einschluss war

die Aufklärung und schriftliche Einwilligung in die Speicherung und Verarbeitung von

Patientendaten für die Forschung, welche entsprechend der Deklaration von Helsinki (1964) in

Form des „informed consent“ (informierte Einwilligung) erfolgte.

3.2. Studiendesign und Datenerhebung

Bei dieser Studie handelt es sich um eine monozentrische retrospektive Datenbankanalyse

mithilfe von Patientendaten aus dem Klinikinformationssystem (KIS) des

Universitätsklinikums Freiburg (Medoc 2014). Es wurden Daten über einen Zeitraum von 13

Jahren und 9 Monaten (01/2002 – 10/2015) mithilfe von Einschluss- und Folgevisiten erfasst.

25

Diese Visiten erfolgten durch Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie oder durch

Assistenzärzte in der Facharztweiterbildung unter Supervision. Dabei erfolgte bei jedem Patient

während Erst- und Folgevisite eine standardisierte Untersuchung mit ausführlicher Anamnese

und körperlicher Untersuchung inklusive Blutdruckmessung an beiden Armen. Des Weiteren

wurde eine Bestimmung der Routinelaborparameter (Blutbild, CRP, BSG) sowie regelmäßige

Kontrollen der quantitativen Immunglobuline im Serum durchgeführt. Der Referenzbereich der

BSG im Alter von über 50 Jahren liegt bei Frauen bei ≤ 30 mm/h n. W. und bei Männern bei

≤ 20 mm/h n. W.. Von einer beschleunigten BSG spricht man bei Werten über dem

Referenzbereich bei den jeweiligen Geschlechtern. Das CRP hat einen definierten Normbereich

von ≤ 5mg/l im Labor des Universitätsklinikums Freiburg. Die Bestimmung der verschiedenen

Immunglobulin-Konzentrationen im Serum erfolgte nephelometrisch mit den

Referenzbereichen: IgG 7 – 16 g/L; IgM 0,4 – 2,3 g/L; IgA 0,7 – 4 g/L; IgE 10 – 100 IU/mL.

Zur Generierung einer einheitlichen Struktur der Datengewinnung wurde eine Datenbank mit

dem Programm Microsoft Access 2010 erstellt, in der die erhobenen Parameter bei Einschluss-

und Folgevisite übersichtlich erfasst und gespeichert wurden (siehe Tabelle 1). Die

Dokumentation der Therapie mit Glukokortikoiden, MTX und CYC wurde mithilfe einer

Tabelle mittels Kalenderdaten erfasst. Dadurch war eine exakte Eingabe von Dosis pro Tag und

Einnahmezeitraum zur Erfassung des Reduktionsschemas möglich.

Mit Microsoft Excel 2010 und GraphPad Prism Version 7.05 erfolgte die statistische und

grafische Auswertung der Daten.

26

Tabelle 1: Erhobene Patientendaten bei Einschluss- und Folgevisiten

Erhobene Patientendaten bei Einschluss- und FolgevisitePatientencharakteristika Alter, Geschlecht, Datum Erstmanifestation, Datum der Diagnose,

Alter bei Diagnose, Körpergewicht, Größe, BMI, Blutdruck beidseits,Lost of follow up

Klinische Beschwerden Kopfschmerzen, Kauschmerzen, Kämmschmerzen, Sehstörung,Schulterschmerzen, Beckengürtelschmerzen, Morgensteifigkeit,Myalgien, Gewichtsverlust, Fieber (Temperatur > 38,5 °C),Nachtschweiß, Ischämiesymptomatik

KardiovaskuläreRisikofaktoren (CVRF)

Rauchen, Diabetes mellitus, Adipositas, arterielle Hypertonie

Begleiterkrankungen Osteoporose, positive Familienanamnese bezüglich Erkrankungen desrheumatischen Formenkreises

ACR-Kriterien 1. Alter ≥ 50 Jahre bei Erkrankungsbeginn2. Neu aufgetretene, lokalisierte Kopfschmerzen3. Veränderungen der Temporalarterien4. Histologisch verändertere Temporalarterie5. BSG > 50 mm/h (Methode nach Westergren)

Labor BSG, CRP, Hb, Leukozyten, Thrombozyten, NeutrophileGranulozyten, Lymphozyten, Fibrinogen, Ferritin, Procalcitonin,Serum-Kreatinin, GFR, Glukose i. S., Kreatinkinase

Quantitative Immunglobuline (IgG, IgM, IgA, IgE),Komplementfaktoren (C3, C4, C3d), Autoimmunantikörper (ANA,RF, ANCA, Antiphospholipid-Antikörper)

Quantiferontest, Hepatitis B, Hepatitis C, HIV

Diagnostik HistologieFKDS (Schädel, Rumpf)MRT (Schädel, Rumpf)CT/PET

Augenärztlicher Befund AION (partiell, komplett rechts/links/beidseits), Gesichtsfelddefekt,Papillenödem

Therapie Glukokortikoide (Tagesdosis, Kumulativdosis)

Cyclophosphamid (CYC)

Methotrexat (MTX)

Zusatzmedikation Weitere Immunsuppressiva: Azathioprin (AZA), Leflunomid,TNFα-Blocker, Tocilizumab, Mycophenolat-Mofetil (MMF)

Prophylaxe: Aspirin (ASS), Vitamin D3, Calcium, Bisphosphonate,Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Zusätzlich bei Einschluss erhobene Parameter

Begleitende Autoimmunerkrankungen

Malignome

27

3.3 Krankheitsaktivität und Therapieansprechen

Die Beurteilung von Ansprechen und Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie der RZA

bedarf einer exakten Definition von Krankheitsaktivität, Remission und Rezidiv. Die RZA gilt

als aktiv bei Erhöhung der Entzündungsparameter im Blut und/oder Vorliegen typischer

klinischer Symptomatik. Die Krankheitsremission wurde definiert als Fehlen klinischer

Beschwerden und Abwesenheit von erhöhten Entzündungsparametern. Persistierende

Krankheitsaktivität bzw. eine therapierefraktäre RZA lag vor bei fortbestehender klinischer

Symptomatik und persistierend erhöhten Entzündungsparametern. Andere

Differentialdiagnosen, die ein ähnliches Beschwerdebild und erhöhte Entzündungsparameter

aufweisen, sollten ausgeschlossen sein. Ein Krankheitsrezidiv lag vor, wenn nach vorheriger

kompletter Remission erneut klinische Beschwerden und/oder ein Wiederanstieg der zuvor

normalisierten Entzündungsparameter um mindestens 30 % zu beobachten war.

3.4 Statistische Analyse

Die Ergebnisse der Patienten- und Untersuchungsdaten wurden verglichen per Wilcoxon-

Mann-Whitney-Test. Ebenfalls diente der Chi-Quadrat-Test zur Signifikanztestung bei

Gegenüberstellungen von Patienteneigenschaften und -charakteristika. Mittels abhängigem

t-Test (engl. paired t-test) wurde bei zwei verbundenen (abhängigen) Stichproben überprüft, ob

sich die mittlere Differenz der Messwerte unterscheidet. Zum Einsatz kam die Software

GraphPad Prism 7.05. Als statistisch signifikant wurde ein p-Wert von < 0,05 gewertet. Die

Ergebnisse wurden als Median im Interquartilenabstand (Median; IQR) angegeben.

28

4 Ergebnisse

4.1 Patientencharakteristika

Die Analyse erfasst die Daten von insgesamt 92 Patienten bei denen die Diagnose RZA gemäß

der ACR-Klassifikationskriterien gestellt wurde. Neben der histologischen Sicherung waren

auch bildgebende Verfahren wie die FKDS und die MR-Angiographie entscheidend für die

Diagnosesicherung. Bei eindeutiger Klinik und laborchemischer Entzündungskonstellation

sowie charakteristischen Befunden in der bildgebenden Diagnostik konnte auch ohne oder

gar histologisch unauffälliger Schläfenarterienbiopsie die Diagnose einer RZA gestellt werden.

Bei 61 Patienten lag ein protokollierter Behandlungszeitraum im Zentrum über mindestens

2 Jahre vor. Tabelle 2 zeigt die Hauptcharakteristika der 92 Patienten bei Erstvisite.

Bei 69 der 92 Patienten wurde in der Einschlussvisite die Diagnose der RZA gestellt. Bei den

restlichen 23 Patienten wurde die Diagnose bereits vor der Erstvisite in einem anderen

Krankenhaus oder erst im weiteren Verlauf gestellt.

29

Tabelle 2: Charakteristika zum Zeitpunkt der Erstvisite der Gesamtkohorte (Gesamt)n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

EINSCHLUSS Gesamt(n = 92)

PatientencharakteristikaAnzahl weibl./männl. Patienten, n (%) 73 (79) / 19 (21)Medianes Alter bei Diagnose, Jahre (IQR) 73,5 (68 – 79)Medianes Intervall (Wo.) zw. EM u. D (IQR) 2 (0 – 8)Medianer BMI (IQR) 24,4 (22,7 – 27,0)Anzahl Raucher, n (%) 20 (21)Diabetes mellitus, n (%) 24 (26)Art. Hypertonie, n (%) 55 (60)Medianer RR(IQR)

Systolisch (mmHg) 145 (130 – 160)Diastolisch (mmHg) 80 (76 – 95)

Klinische BeschwerdenKopfsymptomatik, n (%) 82 (89)

Kopfschmerzen, n (%) 70 (76)Kauschmerzen, n (%) 45 (49)Kämmschmerzen, n (%) 13 (14)Sehstörung, n (%) 59 (64)

Schulterschmerzen, n (%) 42 (46)Beckengürtelschmerzen, n (%) 17 (18)Myalgien, n (%) 9 (10)Morgensteifigkeit, n (%) 6 (7)

B-Symptomatik, n (%)

Fieber (> 38,5 C°) 9 (10)Nachtschweiß 29 (32)Gewichtsverlust 39 (42)

Aortitis, n (%) 16 (17)Labor

Mediane BSG mm n. W. (IQR) 50 (22 – 77,8)Medianes CRP mg/L (IQR) 24 (7,5 – 86,8)Medianes IgG g/L (IQR) 9,86 (8,3 – 13)Medianes Hb g/dl (IQR) 12,3 (11,4 – 13,5)

Diagnosesicherung und VerlaufACR-Kriterien Median (IQR) 3 (3 – 4)

ACR-Kriterien,n (%)

Alter ≥ 50 Jahre 92 (100)Neu aufg. Kopfschmerzen 73 (79)Veränderte Temporalarterie 35 (38)Pathologische Histologie 46 (50)BSG ≥ 50 mm/h n. W. 50 (54)

weitere path.Diagnostik,n (%)

FKDS (Schädel) 36 (39)FKDS (Rumpf) 1 (1)MRT (Schädel) 50 (54)MRT (Rumpf) 3 (3)

AugenärztlicherBefund, n (%)

AION einseitig 27 (29)AION beidseitig 5 (5)Gesichtsfelddefekt 3 (3)

Mediane Visitenanzahl (IQR) 6 (4 – 7,75)

30

4.1.1 Verteilung von Alter und Geschlecht

79 % der erkrankten Patienten in der Kohorte waren weiblich und 21 % männlich (siehe

Tabelle 2). Das durchschnittliche Patientenalter bei Diagnosestellung lag bei 72,9 Jahren. Der

jüngste Patient war 54 Jahre alt, der älteste Patient 93 Jahre alt. Das mediane Alter zum

Diagnosezeitpunkt lag bei 73,5 Jahren (IQR, 68 – 79 Jahre). Bei den männlichen Patienten

betrug es 73 Jahre (IQR, 70 – 76 Jahre) und bei den weiblichen Patienten 74 Jahre (IQR,

67,5 – 79 Jahre). Siehe Abbildung 1. Die Altersverteilung bei Diagnosestellung zeigte sich

bezüglich des Geschlechts nicht statistisch signifikant (p = 0,7792).

Abbildung 1: Vergleich der Altersverteilung von Frauen und Männern bei Diagnosestellung

der Riesenzellarteriitis

4.1.2 Zeitraum zwischen Erstmanifestation der Erkrankung und Diagnose

Bei der Erstmanifestation der RZA zeigten sich in der Gesamtkohorte am häufigsten die

klinischen Symptome einer Kopfsymptomatik (89 %), polymyalgische Beschwerden im

Schulterbereich (46 %) und Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Leistungsknick und

Gewichtsverlust (42 %).

Die mediane Dauer zwischen Auftreten der ersten klinischen Symptome bis zur

Diagnosestellung betrug bei 91 der 92 Patienten der Gesamtkohorte 2 Wochen (IQR,

0 – 8 Wochen). Bei einem Patienten war der genaue Zeitraum zwischen Erstmanifestation und

Diagnosestellung unklar.

31

Die Latenz bis zur Diagnose war abhängig von der individuellen Symptomatik der Patienten.

Bei einer Augenbeteiligung begaben sich die Patienten entweder schon am gleichen Tag oder

nach wenigen Tagen in die Klinik und die RZA-Diagnose konnte zeitnah gestellt werden. Bei

Patienten mit einer AION betrug die mediane Dauer bis zur Diagnosestellung 6 Tage (IQR,

0 – 37 Tage) und bei Patienten ohne Augenbeteiligung im Median 30 Tage (IQR, 0 – 68 Tage).

Letztere zeigten weniger gravierende und weniger spezifische klinische Beschwerden wie

Kopfschmerzen, Myalgien oder B-Symptomatik, sodass sogar eine Diagnosestellung aufgrund

der verspäteten Einweisung in ein Krankenhaus bis zu 108 Wochen andauerte. Zu vermuten ist

außerdem, dass bei diesen Patienten lange Zeit eine PMR bestand und sich erst später das

Krankheitsbild einer RZA manifestierte.

38,5 % der Patienten erhielten ihre Diagnosestellung innerhalb der ersten 6 Tage nach

Erstmanifestation. Darunter befanden sich 39 % der Männer und 38 % der Frauen der

Gesamtkohorte. Von den Patienten, bei denen innerhalb der ersten 6 Tage eine RZA

diagnostiziert wurde, litten 69 % unter Sehstörungen wie Visusverlust, Doppelbilder oder

Gesichtsfelddefekte. Die häufigste Ursache für Sehstörungen in dieser Gruppe war mit 49 %

eine durch einen Ophthalmologen gesicherte AION.

Unterteilt man die Gesamtkohorte in zwei Gruppen mit einer frühen Diagnosestellung innerhalb

der ersten 4 Wochen (n = 61, 67 % der Patienten) und einer späten Diagnosestellung mehr als

4 Wochen nach Symptombeginn (n = 30, 33 % der Patienten), so fällt auf, dass Patienten mit

früher Diagnose, älter waren (Median, 74 Jahre; IQR, 71 – 79 Jahre) als Patienten mit

verzögerter Diagnosestellung (Median, 71 Jahre; IQR, 62 – 75 Jahre; p = 0,0031). In Bezug auf

die klinische Symptomatik zeigte sich, dass 69 % der Patienten mit einer frühen Diagnose unter

Sehstörungen (davon 60 % unter einer AION) litten. In der Gruppe mit einer verzögerten RZA-

Diagnose hatten dagegen nur 53 % der Patienten Sehstörungen (davon 63 % mit einer AION)

mit einer statistischen Signifikanz von p = 0,0204. Am häufigsten fanden sich klinische

Beschwerden im Kopfbereich. Diesbezüglich zeigte sich mit 90 % vs. 87 % kein signifikanter

Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,5061).

Hinsichtlich der extrakraniellen Manifestation ließen sich dagegen deutliche Unterscheide

zwischen den zwei Gruppen feststellen. Die RZA-Patienten mit frühzeitiger Diagnosestellung

litten zu 18 % unter einer PMR. Es kam zu Schulterschmerzen in 38 % und

Beckengürtelschmerzen in 8 % der Fälle. Im Vergleich dazu hatten 43 % der Patienten mit

verzögerter Diagnose eine PMR, wobei es zu Schultergürtelschmerzen in 63 % und

Beckengürtelschmerzen in 40 % der Fälle (jeweils p < 0,001) kam. Auch eine Aortitis konnte

32

statistisch signifikant häufiger bei den Patienten mit verzögerter Diagnose (30 %) als bei

Patienten mit früher Diagnose (11 %) festgestellt werden (p = 0,0009).

Bezüglich der Labordiagnostik zeigte sich in der Einschlussvisite sowohl beim CRP als auch

bei der BSG der beiden Gruppen kein wesentlicher Unterschied (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Patienten mit frühzeitiger Diagnosestellung (Woche 0 – 4 nach Symptombeginn)

im Vergleich zu Patienten mit verzögerter Diagnosestellung (> 4 Wochen nach

Symptombeginn) bezüglich Patientencharakteristika, Symptomatik und LaborPatientenzahl n = 91, davon Frauen mit n = 73 und Männer mit n = 18; Anteil in Prozent in Klammern

Frühe Diagnose0 – 4 Wochen

(n = 61)

Späte Diagnose> 4 Wochen

(n = 30)p-Wert

Medianes Alter bei Diagnose in Jahren (IQR) 74 (71 – 79) 71 (62 – 75) 0,0031Geschlechterverteilung,n (%)

Frauen 48 (79) 25 (83) 0,4709Männer 13 (21) 5 (17) 0,4709

Kopfsymptomatik, n (%) 55 (90) 26 (87) 0,5061Sehstörungen, n (%) 42 (69) 16 (53) 0,0204AION, n (%) 24 (39) 8 (27) 0,0711

Extrakran.Manifestation,n (%)

PMR 11 (18) 13 (43) 0,0012Schulterschmerzen 23 (38) 19 (63) 0,0001Beckengürtelschmerzen 5 (8) 12 (40) < 0,0001Aortitis 7 (11) 9 (30) 0,0009

LaborwerteMedianes CRP mg/L (IQR) 23,5 (7,4 – 88,3) 40 (6,2 – 73,0) 0,8562Mediane BSG mm/h n. W. (IQR) 50,5 (26,3 – 76,3) 52 (9,5 – 83,8) 0,6635

4.1.3 Visitenintervalle

Bei den insgesamt 92 RZA-Patienten wurden zwischen 2002 und 2015 insgesamt 549 Visiten

dokumentiert. Dies ergibt einen Mittelwert von 6 Visiten pro RZA-Patient. Es konnten 61

(51 Frauen und 10 Männer) dieser 92 Patienten über 2 Jahre beobachtet und dokumentiert

werden. Dabei ergab sich im Zeitraum von 2003 bis 2015 eine Visitenanzahl von 437 Visiten

mit einem Mittelwert von 7 Visiten pro RZA-Patient (Median, 6 Visiten; IQR, 5 – 9 Visiten).

33

4.2 Klinische Manifestationen

4.2.1 Klinische Beschwerden

Die klinische Symptomatik der RZA-Patienten der Gesamtkohorte (n = 92) bei

Erstmanifestation ist in Tabelle 4 dargestellt:

Tabelle 4: Klinische Beschwerdenn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt n = 92 (100 %), davon Frauen n = 73 (79 %) und Männer

n = 19 (21 %)

n (%) Kopfschmerzen Kauschmerzen Kämmschmerzen Sehstörung

Insgesamt(n = 92) 70 (76) 45 (49) 13 (14) 59 (64)

Frauen(n = 73) 60 (82)

p <0,0001

37 (51)p =

0,2020

10 (14)p =

0,6921

47 (64)p =

0,8832Männer(n = 19) 10 (53) 8 (42) 3 (16) 12 (63)

n (%) Schulterschmerzen Beckengürtel-schmerzen Myalgien Aortitis

Insgesamt(n = 92) 42 (46) 17 (18) 9 (10) 16 (17)

Frauen(n = 73) 35 (48)

p =0,1156

14 (19)p =

0,5766

9 (12)p =

0,0004

12 (16)p =

0,3625Männer(n = 19) 7 (37) 3 (16) 0 (0) 4 (21)

n (%) Fieber Nachtschweiß Gewichtsverlust Morgensteifigkeit

Insgesamt(n = 92) 9 (10) 29 (32) 39 (42) 6 (7)

Frauen(n = 73) 8 (11)

p =0,1179

21 (29)p =

0,0547

30 (41)p =

0,3927

6 (8)p =

0,0039Männer(n = 19) 1 (5) 8 (42) 9 (47) 0 (0)

Insgesamt litten 82 von 92 Patienten (89 %) unter klinischer Symptomatik im Kopfbereich

(siehe Tabelle 2). Frauen (n = 67; 92 %) hatten signifikant häufiger eine Kopfsymptomatik als

männliche Patienten (n = 15; 79 %; p = 0,0090).

Nur 10 RZA-Patienten (6 Frauen und 4 Männer) hatten keine Kopfsymptomatik. 7 von diesen

10 Pateinten hatten die RZA-Diagnose schon lange vor ihrer Einschlussvisite an der Uniklinik

Freiburg erhalten und befanden sich schon längere Zeit unter Therapie.

Betrachtet man RZA-Patienten mit intrakraniellen Manifestationen wie Kauschmerzen, so fällt

34

auf, dass diese Patienten signifikant häufiger (p < 0,0001) an visuellen Symptomen erkrankten

(61 %) als ohne Kauschmerzen (27 %).

Morgensteifigkeit wurde ausschließlich von weiblichen Patienten (n = 6, 8 %, p = 0,0039)

berichtet. Bezüglich der extrakraniellen Symptomatik (Schulterschmerzen,

Beckengürtelschmerzen und Aortitis) und der Allgemeinsymptome (Fieber, Nachtschweiß,

Gewichtsverlust) zeigte sich kein geschlechtsspezifischer Unterschied.

4.2.2 Begleiterkrankungen

Da sich die RZA vornehmlich bei älteren Patienten manifestiert, wurden auch wichtige

Begleiterkrankungen, die in Zusammenhang mit der Glukokortikoid-Therapie relevant sind,

erfasst. Das Auftreten dieser Begleiterkrankungen stellt sich in der Gesamtkohorte (n = 92) wie

folgt zusammen (siehe Tabelle 5):

Tabelle 5: Begleiterkrankungenn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt n = 92 (100 %), davon Frauen n = 73 (79 %) und Männer

n = 19 (21 %); Positive Familienanamnese = familiäre Belastung im rheumatischen Formenkreis;

Hepatitis B/C = Aktive oder chronische Hepatitis-Erkrankung

n (%) art. Hypertonie Diabetesmellitus Adipositas Osteoporose

Insgesamt(n = 92) 55 (60) 24 (26) 9 (10) 14 (15)

Frauen(n = 73) 41 (56)

p =0,0076

18 (25)p =

0,2729

6 (8)p =

0,0817

14 (19)p <

0,0001Männer(n = 19) 14 (74) 6 (32) 3 (16) 0 (0)

n (%) Rauchen Pos.Familienanamnese Hepatitis (B/C)

Insgesamt(n = 92) 20 (22) 9 (10) 4 (13)

Frauen(n = 73) 12 (16)

p <0,0001

8 (11)p =

0,1179

4 (5)p =

0,0235Männer(n = 19) 8 (42) 1 (5) 0 (0)

n (%) PMR RheumatoideArthritis

Hashimoto-Thyreoiditis

Insgesamt(n = 92) 24 (26) 2 (2) 4 (4)

Frauen(n = 73) 23 (32) p <

0,0001

2 (3) p =0,0810

3 (4) p =0,7330Männer

(n = 19) 1 (5) 0 (0) 1 (5)

35

Signifikant mehr männliche als weibliche RZA-Patienten hatten eine bekannte arterielle

Hypertonie (p = 0,0076). Dagegen war eine gesicherte Osteoporose und eine begleitende PMR

signifikant häufiger bei Frauen als bei Männern (jeweils p < 0,0001). Bezüglich eines Diabetes

mellitus (p = 0,2729), einer Adipositas (p = 0,0817) oder positiven Familienanamnese

hinsichtlich Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (p = 0,1179) zeigten sich keine

statistisch signifikanten Unterschiede. Unter den Rauchern befanden sich mehr männliche als

weibliche Patienten (p < 0,0001).

Bei insgesamt 28 der 92 Patienten (30 %) wurde eine serologische Hepatitisdiagnostik

durchgeführt. Dabei wurden bezüglich einer aktiven oder chronischen Erkrankung 3 der

Patienten auf Hepatitis B und ein Patient auf Hepatitis C positiv getestet (insgesamt 13 %). Die

restlichen 24 getesteten Patienten (87 %) waren serologisch negativ.

26 % der RZA-Patienten hatten eine begleitende PMR, 4 % eine gesicherte Hashimoto-

Thyreoiditis und 2 % eine rheumatoide Arthritis.

Bei 86 der 92 Patienten konnte der Body-Mass-Index in kg/m² berechnet werden. Übergewicht

ist definiert mit einem BMI ≥ 25 kg/m² und Adipositas mit einem BMI ≥ 30 kg/m². Tabelle 6

gibt einen Überblick über den BMI der RZA-Patienten bei Diagnosestellung.

Zu beachten ist, dass sich unter den Patienten mit Übergewicht (n = 35) sowohl die präadipösen

(BMI 25,0 – < 30 kg/m²) als auch die adipösen (BMI ≥ 30 kg/m²) Patienten befinden.

Tabelle 6: BMI bei Einschlussn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt n = 86 (100 %), davon Frauen 69 (80 %) und Männer

17 (20 %); Untergewicht ist definiert mit BMI < 18,5 (n = 1), Normalgewicht mit

BMI 18, – < 25 (n = 50), Übergewicht mit BMI ≥ 25 (n = 35) und Adipositas mit BMI ≥ 30, (n = 9)

n (%) Unter-gewicht

Normal-gewicht

Über-gewicht

davonAdipo-

sitas

MittelwertBMI

(+/-SD)Median (IQR)

Insgesamt(n = 86) 1 (1) 50 (58) 35 (41) 9 (10) 25,10

(+/- 3,87)24,38

(22,7 – 27,0)Frauen(n = 69) 1 (2) 41 (59) 27 (39) 6 (9) 24,89

(+/- 3,75)24,17

(22,6 – 26,8)Männer(n = 17) 0 (0) 9 (53) 8 (47) 3 (18) 25,94

(+/- 4,21)24,57

(23,4 – 27,9)p-WertFrauen vs. Männer 0,1552 0,3927 0,2532 0,0626 0,2575

36

Bereits vor Beginn der Steroidtherapie lag der mittlere BMI knapp über 25 (Übergewicht). 41 %

der RZA-Patienten (39 % der Frauen und 47 % der Männer (p = 0,2532)) waren übergewichtig.

Im Median betrug der Wert 24,38 kg/m² (IQR, 22,7 – 27,0 kg/m²).

Bei 61 Patienten konnte der BMI-Verlauf über 2 Jahre beobachtet werden. Dabei nahm unter

Kortison-Behandlung der Anteil an übergewichtigen Patienten sowohl bei den Frauen als auch

bei den Männern im Vergleich zum Ausgangswert signifikant zu (p = 0,0043 für Frauen und

p < 0,0001 für Männer, siehe Tabelle 7). Nach einem Jahr Kortison-Therapie waren 51 % und

nach dem zweiten Therapiejahr 60 % der Patienten übergewichtig (siehe Tabelle 7).

In der Verlaufsbeobachtung der übergewichtigen RZA-Patienten zeigten Männer häufiger als

Frauen eine weitere Gewichtszunahme unter fortgesetzter Glukokortikoid-Therapie sowohl

nach dem ersten Jahr (p = 0,0010), als auch nach dem zweiten Jahr (p < 0,0001) (siehe

Abbildung 2). Abbildung 3 zeigt den BMI bei Frauen und Männern im Verlauf nach 12 und

24 Monaten. Tabelle 7 veranschaulicht den BMI-Verlauf der RZA-Patienten bei Einschluss,

nach 1 Jahr und nach 2 Jahren unter fortgeführter Glukokortikoid-Behandlung.

Tabelle 7: BMI bei Einschluss (E), nach 1 Jahr (1 J) und 2 Jahren (2 J) unter Kortison-

Therapien = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt n = 61 (100 %), davon Frauen 51 (84 %) und Männer

10 (16 %); Übergewicht ist definiert mit BMI ≥ 25

n (%) Übergewicht Median (IQR) p-WertBMI ≥ 25 E vs. 2JE 1 J 2 J E 1 J 2 J

Insgesamt 22(36)

29(51)

34(60)

24,09(22,71 – 26,37)

25,29(23,05 – 26,85)

25,39(23,39 – 27,71) 0,0007

Frauen 17(33)

22(47)

25(53)

23,88(22,48 – 26,12)

24,91(22,86 – 26,81)

25,16(23,18 – 26,77) 0,0043

Männer 5(50)

7(70)

9(90)

25,35(23,41 – 28,11)

26,41(24,39 – 29,65)

27,19(26,19 – 29,90) < 0,0001

p-WertFrauen vs.Männer

0,0147 0,0010 < 0,0001 0,1706 0,1245 0,0190

37

Abbildung 2: Prozentualer Anteil bei Frauen und Männern mit Übergewicht im Verlauf* = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001

p-Werte: Frauen und Männer im Vergleich bei Einschluss p = 0,0147, nach 1 Jahr p = 0,0010 und nach

2 Jahren p < 0,0001

Abbildung 3: BMI bei Frauen und Männern im Verlauf

Kurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, BMI 25 ≙ Grenze zu Übergewicht

38

4.2.3 Augenärztlicher Befund

4.2.3.1 Augenbeteiligung

Bei 32 RZA-Patienten (34,8 %) wurde durch einen Facharzt für Ophthalmologie eine anteriore

ischämische Optikusneuropathie (AION) als Ursache der Sehstörungen diagnostiziert (siehe

Abbildung 4). 27 Patienten (29,4 %) hatten eine einseitige AION, bei 5 Patienten (5,4 %) waren

beide Augen betroffen. In den meisten Fällen zeigte sich die AION als Erstmanifestation der

Erkrankung. Bei der einseitigen Augenbeteiligung zeigte sich keine bevorzugte Seitenlokalität

der Erkrankung (52 % links, 48 % rechts). Bei 3 Patienten (3 %) wurden Gesichtsfelddefekte

ohne AION festgestellt.

Abbildung 4: Augenärztlicher Befundn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt n = 92 (100 %)

39

4.2.3.2 Geschlechterverteilung

Tabelle 8: Augenbeteiligung der Gesamtkohorte mit Bezug auf das Geschlecht

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

AUGENBETEILIGUNG Gesamt(n = 92)

AION einseitig(%)

Insgesamt 27 (29)Frauen 22 (30)Männer 5 (26)

AION beidseitig(%)


Gesichtsfelddefektohne AION (%)


KeineAugenbeteiligung(%)


Tabelle 8 zeigt, dass insgesamt 27 (37 %) der Frauen und 5 (26 %) der Männer der

Gesamtkohorte eine AION erlitten. Ein geschlechtsspezifisches Risiko für eine AION konnte

nicht festgestellt werden (p = 0,0940).

4.3 Laborparameter

4.3.1 Serologische Entzündungszeichen

4.3.1.1 Bei Einschluss

Bei der Einschlussvisite wurden das CRP von 87 und die BSG von 62 Patienten dokumentiert.

Bei 80 % (n = 70) war der CRP-Wert im Serum erhöht auf im Median 24 mg/L (IQR,

7,5 – 86,8 mg/L). 69 % (n = 43) hatten eine beschleunigte BSG von im Median 50,5 mm n. W.

(IQR, 22 – 80 mm n. W.). Beide Laborparameter zeigten sich bei 67 % der Patienten erhöht.

23 der 92 Patienten befanden sich bereits bei der Einschlussvisite unter einer Kortison-

Therapie. Tabelle 9 gibt einen weiteren Überblick.

40

Tabelle 9: CRP und BSG bei EinschlussNormwerte: BSG (über 50 Jahre) ♀: ≤ 30mm/h n. W., ♂: ≤ 20mm/h n. W. und CRP ≤ 5 mg/l;

↑ ≙ pathologische Laborwerterhöhung, n = Anzahl an pathologischen Werten, (n) = Anzahl an

gemessenen Werten, % = Angabe der pathologischen Werte in Prozent

CRP ↑ BSG ↑ CRP& BSG ↑

CRP & BSGunauffällig

isoliertCRP ↑

isoliertBSG ↑

Insgesamt 70 (87)80 %

43 (62)69 %

40 (60)67 %

13 (60)22 %

5 (60)8 %

2 (60)3 %

Frauen 56 (72)78 %

35 (52)67 %

33 (52)63 %

12 (52)23 %

5 (52)10 %

2 (52)4 %

Männer 14 (15)93 %

8 (10)80 %

7 (8)88 %

1 (8)13 %

0 (8)0 %

0 (8)0 %

p-Wert 0,0026 0,0373 < 0,0001 0,0657 0,0012 0,0434

Der Anteil an Männern mit erhöhtem CRP-Wert war höher als der Anteil an Frauen mit

erhöhtem CRP-Wert (p = 0,0026). Gleiches gilt für den Anteil an Patienten mit erhöhtem

BSG-Wert (p = 0,0373). Die mediane CRP-Serumkonzentration lag bei 44 mg/L (IQR,

10,3 – 87 mg/L) bei den Männern und bei 21,45 mg/L (IQR, 7,13 – 86,1 mg/L) bei den Frauen

(p = nicht signifikant. Siehe Abbildung 5).

Abbildung 5: CRP bei Frauen und MännernAngabe des CRP in mg/L mittels Range, Median (IQR)

41

Bei 65 der 69 Patienten, welche bei Einschluss noch keine Kortison-Therapie hatten, lagen CRP

und BSG-Werte vor (siehe Tabelle 10). Diese betrugen für das CRP im Median 47 mg/L (IQR

10,3 – 95,5 mg/L) und für die BSG 58,5 mm/h n. W. (IQR 38,3 – 82,3 mm/h n. W.).

Tabelle 10: CRP und BSG bei Einschluss ohne Kortison-EinflussNormwerte: BSG (über 50 Jahre) ♀: ≤ 30 mm/h n. W., ♂: ≤ 2 0 mm/h n. W. und CRP ≤ 5mg/l;

↑ ≙ pathologische Laborwerterhöhung, n = Anzahl an pathologischen Werten, (n) = Anzahl an

gemessenen Werten, % = Angabe der pathologischen Werten in Prozent

CRP ↑ BSG ↑ CRP& BSG ↑

CRP & BSGunauffällig

isoliertCRP ↑

isoliertBSG ↑

Insgesamt 58 (65) 89 % 36 (44) 82 % 33 (42) 79 % 4 (42) 10 % 3 (42) 7 % 2 (42) 5 %Frauen 48 (55) 87 % 31 (38) 82 % 29 (38) 76 % 4 (38) 11 % 3 (38) 8 % 2 (38) 5 %Männer 10 (10) 100 % 5 (6) 83 % 4 (4) 100 % 0 (4) 0 % 0 (4) 0 % 0 (4) 0 %

Abbildung 6 veranschaulicht mittels Median (IQR, Range) den Unterschied des CRP bei den

RZA-Patienten mit und ohne Glukokortikoid-Einfluss bei Einschluss. Unter Kortison-Einfluss

zeigte sich das CRP statistisch signifikant niedriger mit p = 0,0008.

Abbildung 6: Vergleich der CRP-Werte der RZA-Patienten bei Einschluss ohne vorherige

Kortison-Therapie (n = 65) mit RZA-Patienten mit vorheriger Kortison-Therapie (n = 22)Angabe von CRP in mg/L mittels Range, Median (IQR)

42

4.3.1.2 Im Verlauf unter Therapie

Abbildungen 7 und 8 sowie Tabelle 11 veranschaulichen den Verlauf von CRP und BSG über

einen Zeitraum von 2 Jahren unter dem Einfluss von Glukokortikoiden in der Gesamtkohorte

(n = 61). Dabei ist erkennbar, dass es innerhalb des ersten Jahres nach Kortison-Therapie zu

einem deutlichen CRP-Abfall ohne erneuten laborchemisch relevanten Anstieg im zweiten Jahr

kam (siehe Abbildung 7, jeweils p < 0,0001 zum Einschluss). Der BSG-Verlauf zeigte hingegen

zunächst einen deutlichen Abfall innerhalb des ersten Therapie-Jahres (jeweils p < 0,0001 zum

Einschluss) mit einem erneuten Anstieg im Verlauf des zweiten Jahres (siehe Abbildung 8,

p = 0,0465 bei 9 Monaten vs. 24 Monate)

Abbildung 7: CRP in mg/L im Verlauf über 2 Jahre

Range, Median (IQR) mit Einschluss (n = 59), 3 Monate (n = 46), 6 Monate (n = 41),

9 Monate (n = 31), 12 Monate (n = 50), 18 Monate (n = 49), 24 Monate (n = 49)

43

Abbildung 8: BSG in mm/h n.W. im Verlauf über 2 JahreRange, Median (IQR) mit Einschluss (n = 44), 3 Monate (n = 40), 6 Monate (n = 38),

9 Monate (n = 27), 12 Monate (n = 43), 18 Monate (n = 44), 24 Monate (n = 40)

Einsch

luss3 M

onate6 M

onate

9 Monate

12 M

onate18

Mon

ate24

Monate

Tabelle 11: Median (IQR) von CRP und BSG im Verlauf über 2 Jahre in der

Gesamtkohorte (n = 61)

CRPin mg/L

Gesamtkohorte(n = 61)

Einschluss 45,5 (10,6 – 93)6 Monate 4 (3,2 – 12,8)12 Monate 3,5 (3,2 – 5)24 Monate 5,1 (3,5 – 10,9)

BSGin mm/h n.W.


Einschluss 50 (22 – 78,8)6 Monate 15,5 (10 – 24)12 Monate 13 (9 – 23)24 Monate 18 (9,5 – 30)

44

4.3.2 Immunglobuline


Die mediane Serumkonzentration der Immunglobuline lag bei der ersten Visite für IgG, IgA

und IgM im Normbereich (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Serum-Immunglobulinkonzentration bei EinschlussNormwerte: IgG 7 – 16 g/L; IgM ♀: 0,4 – 2,8 g/L, ♂: 0,4 – 2,3 g/L; IgA 0,7 – 4,0 g/L


Median IgG in g/L (IQR) 9,86 (8,3 – 13)Median IgM in g/L (IQR) 0,82 (0,54 – 1,27)Median IgA in g/L (IQR) 2,31 (1,83 – 3,26)

Es zeigte sich bei 52 der 62 RZA-Patienten eine normale Serum-IgG-Konzentration.

10 Patienten (16 %) lagen unter dem Normwert von 7 g/L, jedoch befand sich keiner unter der

kritischen Grenze von 5 g/L.

7 der 62 Patienten (11 %) hatten eine erniedrigte Serum-IgM-Konzentration unter 0,4 g/L und

ein Patient (2 %) hatte ein erniedrigtes Serum-IgA unter 0,7 g/L. Alle Patienten mit IgG-

Werterniedrigung unter den Normbereich zeigten normale IgM-Werte. Lediglich der Patient

mit IgA-Erniedrigung zeigte ebenfalls eine Erniedrigung des IgG unter die Norm mit jedoch

normalem IgM-Wert.


Im Verlauf zeigte sich ein deutliches Absinken der Serumkonzentration von IgG, IgM und IgA

nach einjähriger Therapie (Tabelle 13 und Abbildung 9 und 10). Eingeschlossen wurden in

diese Analyse nur Patienten, die bei Einschluss noch nicht unter Therapie standen. Hierbei

zeigten bereits zu Einschluss 11 % der RZA-Patienten (n = 3 von 28) eine

Hypogammaglobulinämie. Nach einem Jahr unter Therapie zeigten 46 % der RZA-Patienten

(n = 18 von 39) eine Hypogammaglobulinämie. Auch nach 2 Jahren unter Therapie zeigten sich

die Ig-Werte im Serum persistierend niedrig mit Nachweis einer Hypogammaglobulinämie bei

weiterhin 39 % der Patienten (n = 13 von 33). Tabelle 13 gibt einen zusätzlichen Überblick

über den Verlauf.

45

Abbildung 9: IgG-Serumkonzentration im Verlauf (bei Einschluss, nach 1 Jahr, nach

2 Jahren) unter Therapie

Range, Median (IQR) mit Einschluss (n = 28), 12 Monate (n = 39), 24 Monate (n = 33)

Einschluss 1 Jahr 2 Jahre0

5

10

15

20

IgG-Serumkonzentration

p<0,0001

p=0,006

Tabelle 13: Immunglobulin-Serumkonzentrationen im Verlauf (bei Einschluss, nach 1 Jahr,

nach 2 Jahren) unter Therapie bei IgG, IgM und IgA; n = Anzahl an gemessenen Werten

Normwerte: IgG 7 – 16 g/L; IgM ♀: 0,4 – 2,8 g/L, ♂: 0,4 – 2,3 g/L; IgA 0,7 – 4,0 g/L

Median (IQR) in g/L IgG IgM IgAEinschluss (n = 28) 9,28 (8,41 – 12,20) 0,82 (0,55 – 1,25) 2,02 (1,50 – 2,56)1 Jahr (n = 39) 7,13 (5,69 – 8,54) 0,67 (0,43 – 0,85) 1,34 (0,93 – 1,78)2 Jahre (n = 33) 7,72 (5,97 – 10,25) 0,66 (0,46 – 0,99) 1,84 (1,00 – 2,22)

46

Abbildung 10: Ig-Serumkonzentration (IgG, IgA, IgM) der Gesamtkohorte (n = 39) im 1. und

2. Jahr nach Einschluss

Kurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung; Einschluss (n = 28), 12 Monate (n = 39),

24 Monate (n = 33)

Hypogammaglobulinämie (IgG), Nadir

Von 60 Patienten lagen IgG-Serumkonzentrationsbestimmungen im Verlauf vor, sodass bei

diesen eine Beurteilung des Einflusses der Therapie auf die Immunglobulinproduktion möglich

war. Insgesamt entwickelten 41 Patienten (68 %) innerhalb von 2 Jahren nach

Therapieeinleitung eine IgG-Hypogammaglobulinämie. Die Dauer bis zur Entwicklung der

Hypogammaglobulinämie lag im Median bei 3 Monaten (IQR, 1 – 5 Monate) (siehe

Tabelle 14). Die mediane IgG-Serumkonzentration lag bei 5,86 g/L (IQR, 5,26 – 6,41 g/L). Die

tiefste IgG-Konzentration (Nadir) bei diesen 41 Patienten wurde im Median nach 5 Monaten

(IQR, 3,5 – 9,5 Monate) erreicht und entsprach einer medianen IgG-Serumkonzentration von

5,32 g/L (IQR, 4,50 – 6,03 g/L). Einer dieser Patienten erreichte einen Minimalwert von

3,02 g/L nach sechsmonatiger Therapie.

Der Nadir aller 60 Patienten, unabhängig von einer Hypogammaglobulinämie, stellte sich im

Median nach 5 Monaten (IQR, 3 – 12 Monate) ein mit einer medianen IgG-Serumkonzentration

von 5,9 g/L (IQR, 4,86 – 7,44 g/L).

47

Tabelle 14: Hypogammaglobulinämie und NadirSerumkonzentration von IgG in g/L im Median (IQR) und Zeitpunkt des Auftretens in Monaten bei

Patienten, welche im Verlauf der Betrachtung eine Hypogammaglobulinämie entwickelten (n = 41)

Median (IQR)in g/L

Median (IQR)in Monaten

Erster Zeitpunkt einer Hypogammaglobulinämie 5,86 (5,23 – 6,41) 3 (1 – 5)Nadir 5,32 (4,50 – 6,03) 5 (3,5 – 9,5)

4.3.3 Hämoglobin


Bei Einschluss zeigte sich bei der Gesamtkohorte eine mediane Hämoglobin(Hb)konzentration

im Blut von 12,3 g/dl (IQR, 11,4 – 13,5 g/dl) mit einem Median bei Frauen von 12,4 g/dl (IQR,

11,5 – 13,5 g/dl) und bei Männern von 12,0 g/dl (IQR, 10,6 – 13,5 g/dl). Eine Anämie

(Definition: Frauen Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl) wiesen 35 (40 %) von 88 laborchemisch

untersuchten RZA-Patienten auf. Unter den 88 Patienten befanden sich 72 Frauen (82 %) und

16 Männer (18 %) mit einem durchschnittlichen Alter von 72,9 Jahren (Frauen: 72,9 Jahre;

Männer: 72,9 Jahre). Unter den Patienten hatten 26 (36 %) von 72 Frauen und 9 (56 %) von 16

Männern bei der Einschlussvisite eine Anämie und damit litten signifikant mehr Männer an

einer Anämie als Frauen (p = 0,0045). Die weiblichen Patienten mit Anämie waren

durchschnittlich 70,6 Jahre und die männlichen Patienten 73,2 Jahre alt (p = 0,6220).

Die Erstdiagnose der RZA-Erkrankung bei der Einschlussvisite erhielten 69 der 88 Patienten

mit dokumentierter Hb-Wert-Bestimmung. Davon litten 27 (39 %) der RZA-Patienten, darunter

21 Frauen und 6 Männer, unter einer Anämie bei Erstmanifestation der Erkrankung.

Ein Rezidiv bei der Einschlussvisite hatten 10 von 88 der untersuchten Patienten (8 Frauen und

2 Männer) wovon 4 (40 %) unter einer Anämie während des Rezidivs litten (2 Frauen und 2

Männer).


Bei 61 RZA-Patienten erlaubte der Datensatz eine longitudinale Beobachtung des Hb-Wertes

über mindestens 2 Jahre nach Therapieeinleitung (siehe Tabelle 15 und Abbildung 11).

48

Tabelle 15: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 JahrenGesamtkohorte n = 61; Prozentzahlen: Anteil an Patienten mit Anämie (Frauen Hb < 12 g/dl, Männer

Hb < 13 g/dl); Median (IQR) in g/dl, Einschluss (n = 58), 12 Monate (n = 59), 24 Monate (n = 58)

Gesamt(n = 61)

EinschlussAnämie

in % 38 %

Medianes Hb(IQR) in g/dl 12,3 (11,5 – 13,3)

1 JahrAnämie

in % 19 %


2 JahreAnämie

in % 21 %


Es zeigte sich in der Gesamtkohorte im Verlauf innerhalb des ersten Jahres unter Therapie ein

deutlicher Anstieg der Hämoglobinwerte und ein signifikant geringerer Anteil an Patienten mit

einer Anämie (p = 0,0029).

Abbildung 11: Hämoglobinkonzentration aller RZA-Patienten im Verlauf (n = 61)

Range, Median (IQR), Einschluss (n = 58), 12 Monate (n = 59), 24 Monate (n = 58)

49

Tabelle 16 veranschaulicht das Auftreten von Anämien im Verlauf über einen Zeitraum von

2 Jahren bei der Gesamtkohorte. Dabei wurde unter anderem darauf geachtet und zusätzlich

separiert, ob eine Anämie beispielsweise ausschließlich zu Beginn, ausschließlich im Verlauf,

durchgehend oder wiederkehrend auftrat.

Tabelle 16: Verteilungsmuster der Anämien unter den Patientengruppenn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; „Anämie zu Beginn“ = Kann ebenfalls Patienten enthalten, welche

später im Verlauf eine erneute Anämie erlitten; „Anämie im Verlauf“ = Kann ebenfalls Patienten

enthalten, welche zu Beginn ggf. an einer Anämie litten welche sich wieder erholte und im Verlauf ggf.

unter Medikamenteneinnahme wieder begann. Die hellgrau hinterlegten Felder der rechten Spalte

ergeben die Gesamtzahl der Kohorte (n = 61, 100 %)

Gesamt(n = 61)

Anämie zu Beginn 17 (28 %)

Anämie ausschließlichzu Beginn 11 (18 %)

Anämie im Verlauf 15 (25 %)

Anämie ausschließlichim Verlauf 9 (15 %)

Anämie zu Beginn und späterim Verlauf 6 (10 %)

Durchgehende Anämie 5 (8 %)

Keine Anämie 30 (49 %)

Somit ist anhand der Tabelle erkennbar, dass ca. die Hälfte der RZA-Patienten im

Beobachtungszeitraum unter einer Anämie litten. Dabei zeigten 28 % Patienten bereits eine

Anämie bei Einschluss. Im Verlauf und unter Therapie litten 25 % der Patienten unter einem

pathologischen Hb-Abfall.

Um eine Korrelation der Anämie mit den Entzündungsparametern zu erörtern dient Tabelle 17

und 18. Betrachtet man das CRP bei Patienten ohne Anämie in der Einschlussvisite (n = 39),

so ergibt sich bei 78 % der Patienten ein erhöhtes CRP. Im Median beträgt das CRP dieser

Patienten ohne Anämie 40,0 mg/L (IQR, 7,0 – 75,5 mg/L). Die BSG zeigte sich bei 61 % der

Patienten ohne Anämie im Einschluss beschleunigt mit einem Median von 46 mm/h n. W. (IQR,

13 – 80 mm/h n. W.). Bei Patienten mit einer Anämie bei Einschluss zeigte sich das CRP bei

95 % erhöht mit einem Median von 52,0 mg/L (IQR, 20,0 – 128 mg/L) und damit signifikant

50

höher als bei Patienten ohne Anämie (p = 0,0004). Die BSG zeigte sich ebenfalls signifikant

höher (p = 0,0001) und bei 85 % der Patienten beschleunigt mit einem Median von

51 mm/h n. W. (IQR, 28 – 80 mm/h n. W.).

Tabelle 17: Patienten mit und ohne Anämie in Zusammenhang mit der

Entzündungskonstellation (CRP, BSG) zu Beginn, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren(n = x) = Anzahl an insgesamt gemessenen Werten, n = Anzahl an Patienten mit pathologischer

Laborwerterhöhung, (n) = Anzahl an gemessenen Werten in Abhängigkeit des Hämoglobinwertes

(Anämie vs. ohne Anämie), n % = Prozentzahl an Patienten mit pathologischer Laborwerterhöhung;

Median (IQR) in mg/L für das CRP und in mm/h n. W. für die BSG

CRPin mg/L CRP bei Anämie CRP ohne Anämie p-Wert

Einschluss(n = 59)

21 (22) 95 % 52,0 (20,0 – 128,0) 29 (37) 78 % 40,0 (7,0 – 75,5) 0,0004

12 Monate(n = 58) 4 (12) 33 % 3,4 (3,1 – 17,0) 13 (46) 28 % 3,5 (3,3 – 5,9) 0,4425

24 Monate(n = 58)

7 (12) 58 % 6,1 (3,5 – 40,3) 22 (46) 48 % 4,9 (3,5 – 7,4) 0,1566

BSGin mm/h n.W. BSG bei Anämie BSG ohne Anämie p-Wert

Einschluss(n = 44) 11 (13) 85 % 51,0 (28,0 – 80,0) 19 (31) 61 % 46 (13,0 – 80,0) 0,0001

12 Monate(n = 48)

1 (8) 13 % 21,5 (16,0 – 24,5) 3 (40) 8 % 11,5 (8,5 – 18,8) 0,2488

24 Monate(n = 46) 6 (8) 75 % 45,5 (18,8 – 61,5) 5 (38) 13 % 15,5 (9,0 – 22,5) <

0,0001

Abbildungen 12 und 13 veranschaulichen den CRP- und BSG-Verlauf bei Patienten mit und

ohne Anämie.

Bei RZA-Patienten mit und ohne Anämie zeigte sich innerhalb des ersten Jahres (jeweils

p < 0,0001) und des zweiten Jahres (jeweils p < 0,001) ein deutlich signifikanter Unterschied

bezüglich der CRP-Werte (siehe Abbildung 12).

Bei der BSG hingegen zeigte sich bei Patienten mit Anämie ein statistisch signifikanter Abfall

der BSG im ersten Jahr (p = 0,0036), jedoch ein erneuter Anstieg der BSG nach 2 Jahren ohne

statistische Signifikanz im Vergleich zum BSG-Wert bei Einschluss (p = 0,5002). Bei den

Patienten ohne Anämie zeigte sich sowohl im ersten Jahr (p < 0,0001) als auch zum zweiten

Jahr (p = 0,0005) ein signifikanter Abfall der BSG. Siehe Abbildung 13.

51

Abbildung 12: CRP-Verlauf mit und ohne AnämieKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

Abbildung 13: BSG-Verlauf mit und ohne AnämieKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

52

Betrachtet man den Hb-Wert der RZA-Patienten mit einer CRP-Wert-Erhöhung bzw. BSG-

Beschleunigung im Vergleich zum Hb-Wert der Patienten ohne Erhöhung dieser Laborwerte

(Tabelle 18), so zeigte sich, dass der Hb-Wert sowohl bei einer CRP-Erhöhung (p = 0,0044) als

auch einer BSG-Beschleunigung (p < 0,0001) statistisch signifikant geringer als bei Patienten

ohne Entzündungslabor ausfiel. Beim CRP zeigte sich im Verlauf nach 1 und 2 Jahren kein

signifikanter Unterschied mehr (Tabelle 18, Abbildung 14). Bei der BSG jedoch blieb ein

signifikanter Unterschied bzgl. BSG-Beschleunigung und Hb-Wert-Abfall bestehen (jeweils

p < 0,0001) (Tabelle 18, Abbildung 15).

Tabelle 18: Patienten mit und ohne Laborwerterhöhung (CRP, BSG) in Zusammenhang mit

dem Hämoglobin-Wert zu Beginn, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren

(n = x) = Anzahl an insgesamt gemessenen Werten, n = Anzahl an Hämoglobin-Werten unterhalb des

Normbereichs, (n) = Anzahl an gemessenen Werten in Abhängigkeit des CRP-Wertes (↑ vs. ↔),

n % = Prozentzahl an Patienten mit Anämie; Median (IQR) in g/dl für das Hämoglobin bei CRP und

BSG-Erhöhung sowie CRP und BSG-Normwertigkeit

Hbin g/dl Hb bei CRP ↑ Hb bei CRP ↔ p-Wert

Einschluss(n = 85)

29 (68) 43 % 12,2 (11,1 – 13,0) 4 (17) 24 % 13,6 (12,2 – 14,8) 0,0044

12 Monate(n = 58) 4 (17) 24 % 13,2 (12,2 – 14,3) 8 (41) 20 % 13,4 (12,3 – 14,2) 0,4947

24 Monate(n = 58)

7 (29) 24 % 13,2 (11,9 – 13,9) 5 (29) 17 % 13,1 (12,4 – 13,8) 0,2202

Hbin g/dl Hb bei BSG ↑ Hb bei BSG ↔ p-Wert

Einschluss(n = 59) 17 (42) 40 % 12,2 (11,4 – 13,4) 2 (17) 12 % 13,3 (12,5 – 14,7) < 0,0001

12 Monate(n = 49) 2 (5) 40 % 12,7 (11.8 – 13,5) 6 (44) 14 % 13,6 (12,6 – 14,3) < 0,0001

24 Monate(n = 46) 6 (12) 50 % 12,4 (11,2 – 13,5) 2 (34) 6 % 13,3 (13,0 – 14,1) < 0,0001

53

Abbildung 14: Hämoglobin-Wert mit und ohne CRP-Werterhöhung bei Einschluss, nach 1

Jahr und nach 2 Jahren

Kurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

Abbildung 15: Hämoglobin-Wert mit und ohne BSG-Beschleunigung bei Einschluss, nach

1 Jahr und nach 2 JahrenKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

Hb

in g

/dl

54

4.4 Diagnostik

4.4.1 Magnetresonanztomographie und farbkodierte Duplexsonographie

Insgesamt zeigten sich 82 % der 61 durchgeführten Magnetresonanztomographien des Schädels

(MRT Schädel) bei den RZA-Patienten positiv (siehe Tabelle 19). Dabei zeigte sich kein

signifikanter Unterschied zwischen Frauen und Männern (p > 0,9999). In der

Duplexsonographie des Schädels (FKDS Schädel) zeigten sich 69 % der 52 durchgeführten

Untersuchungen auffällig. Insgesamt war die Diagnostik mittels FKDS bei Männern häufiger

positiv als bei Frauen (p = 0,0037).

Tabelle 19: Durchgeführte Magnetresonanztomographien (= MRT) und farbkodierte

Duplexsonographie (= FKDS) von Schädel und Rumpfn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

n (%) MRT Schädel MRT Rumpf FKDS Schädel FKDS Rumpf Insgesamt 61 10 52 9 Positiv 50 (82) 3 (30) 36 (69) 1 (11)

Frauen 41 (82) 2 (25) 26 (65) 1 (14)Männer 9 (82) 1 (50) 10 (83) 0 (0)

Negativ 11 (18) 7 (70) 16 (31) 8 (89)Frauen 9 (18) 6 (75) 14 (35) 6 (86)Männer 2 (18) 1 (50) 2 (17) 2 (100)

4.4.2 Temporalarterienbiopsie

Insgesamt wurde bei 59 von 92 Patienten eine Schläfenarterienbiopsie durchgeführt. Davon

waren 78 % der Biopsien positiv und 22 % negativ (siehe Tabelle 20). Bei weiblichen RZA-

Patienten zeigte sich die Schläfenarterienbiopsie häufiger pathologisch als bei männlichen

Patienten (p = 0,0006).

Tabelle 20: Durchgeführte Temporalarterienbiopsien (n = 59)n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

n (%) Biopsien insgesamt Positive Biopsie Negative BiopsieInsgesamt 59 (100) 46 (78) 13 (22)Männer 10 (17) 6 (60) 4 (40)Frauen 49 (83) 40 (82) 9 (18)

55

Es zeigte sich außerdem statistisch hoch signifikant, dass Biopsien fast ausschließlich (97%)

bei Patienten mit einer positiven Kopfsymptomatik durchgeführt wurden, während nur 76 %

der Patienten ohne durchgeführte Biopsie eine positiver Kopfsymptomatik aufwiesen

(p < 0,0001). Nur bei zwei Biopsien hatten die Patienten keine Kopfsymptomatik. Davon war

eine Biopsie positiv und eine Biopsie negativ.

4.4.3 Verfahren im Vergleich

Bei den 46 RZA-Patienten mit positiver Biopsie zeigte sich bei 28 Patienten (61 %) ebenfalls

ein pathologisches Schädel-MRT und bei 16 (35 %) dieser 46 Patienten ebenfalls ein

pathologischer Befund der FKDS des Schädels (siehe Tabelle 21). Betrachtet man die 50 RZA-

Patienten mit positivem MRT des Schädels, so zeigte sich bei 28 (56 %) dieser 50 Patienten

eine positive Biopsie und bei 17 (34 %) eine auffällige FKDS des Schädels. Bei Betrachtung

der 36 Patienten mit positiver farbkodierter Schädel-Duplexsonographie hatten 16 (44 %) der

RZA-Patienten eine pathologische Biopsie und 17 (47 %) ein pathologisches Schädel-MRT.

Alle drei Verfahren zeigten sich bei 8 RZA-Patienten (6 Frauen, 2 Männer) positiv.

Betrachtet man die Bildgebung zusammengefasst (MRT Schädel und/oder FKDS Schädel) im

Vergleich zur Biopsie, bei denen in beiden Kohorten Ergebnisse vorlagen (n = 55), so zeigte

sich, dass bei einer positiven Bildgebung (n = 43) ebenfalls zu 84 % ein positives

Biopsieergebnis vorlag. Auch RZA-Patienten mit unauffälliger Schläfenarterienhistologie

(n = 12) hatten in 83 % der Fälle Auffälligkeiten in der bildgebenden Diagnostik (siehe

Tabelle 22, p = 0,8489). Tabelle 21, 22 und 23 geben einen Überblick über die durchgeführte

Diagnostik und Geschlechterverteilung im Vergleich.

Tabelle 21: Positive Temporalarterienbiopsie (n = 46), positives Schädel-MRT (n = 50) und

positive farbkodierte Schädel-Duplexsonographie (n = 36) im Vergleich

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; positiv ≙ pathologischer Befund vereinbar mit einer RZA;

Erläuterung siehe Text 4.4.3 Verfahren im Vergleich

n (%) Biopsie MRT Schädel FKDS SchädelBiopsie positiv (46 von 57) 46 (100) 28 (56) 16 (44)MRT positiv (50 von 61) 28 (61) 50 (100) 17 (47)FKDS positiv (36 von 52) 16 (35) 17 (34) 36 (100)

56

Tabelle 22: Temporalarterienbiospie und Bildgebung (Schädel-MRT und/oder farbkodierte

Schädel-Duplexsonographie) im Vergleich (n = 55)

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; positiv ≙ pathologischer Befund vereinbar mit einer RZA

n (%) Positive Biopsie (n = 43) Negative Biopsie (n = 12)Bildgebung positiv 36 (84) 10 (83)Bildgebung negativ 7 (16) 2 (17)

Tabelle 23: Übersicht Temporalarterienbiopsie, MRT und farbkodierte Duplexsonographie

und dessen Geschlechterverteilungn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl, p-Wert in Bezug auf positive Diagnostik bei Frauen vs. Männer

Biopsie MRTSchädel

MRTRumpf

FKDSSchädel

FKDSRumpf

Insgesamtdurchgeführt 59 (64) 61 (67) 10 (11) 52 (57) 9 (10)

Frauen 49 (67) 50 (82) 8 (80) 40 (78) 7 (78)Männer 10 (53) 11 (18) 2 (20) 12 (22) 2 (22)

Davon Positiv 46 (78) 50 (82) 3 (30) 36 (69) 1 (11)Frauen 40 (82) 41 (82) 2 (25) 26 (65) 1 (14)Männer 6 (60) 9 (82) 1 (50) 10 (83) 0 (0)

Davon Negativ 13 (22) 11 (18) 7 (70) 16 (31) 8 (89)Frauen 9 (18) 9 (18) 6 (75) 14 (35) 6 (86)Männer 4 (40) 2 (18) 1 (50) 2 (17) 2 (100)

p-WertFrauen vs. Männer 0,0006 > 0,9999 0,0003 0,0037 0,0001

57

4.5 ACR-Klassifikationskriterien

Nach Aktenlage wurden bei insgesamt 92 Patienten die ACR-Klassifikationskriterien

bestimmt. 71 Patienten (77 %) konnten mindestens 3 der 5 ACR-Klassifikationskriterien

erfüllen [39] (siehe Tabelle 24). Bei den restlichen 21 Patienten (23 %) mit ≤ 2 erfüllten

Kriterien, konnte die Diagnose mittels positiver Biopsie (n = 1) und/oder mithilfe bildgebender

Verfahren wie der farbkodierten Duplexsonographie oder der hochauflösenden

Magnetresonanztomographie mit ebenfalls passender Klinik gesichert werden (n = 14), oder

zeigte sich laut Datenlage unklar (n = 7). Bei diesen 7 Patienten erfolgte die Diagnosestellung

extern. Im Median zeigten sich 3 Kriterien (IQR, 3 – 4 Kriterien) erfüllt.

Tabelle 24: Zusammenhang zwischen ACR-Klassifikationskriterien und positiver

Arterienbiopsie, pathologischer Bildgebung, initial erhöhtem CRP-Wert, allgemeine

Sehstörungen sowie darunter befindlicher AION und Aortitisn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

ACR-Kriterien

Path.Biopsie(n = 46)

Path.Bildgebung

(n = 72)

CRP ↑(n = 62)

Seh-störung(n = 56)

AION(n = 32)

Aortitis(n = 16)

1 (n = 7) 0 (0) 2 (29) 1 (14) 4 (57) 2 (29) 2 (29) 2 (n = 14) 1 (7) 12 (85) 9 (64) 7 (50) 3 (21) 4 (29) 3 (n = 35) 17 (49) 26 (74) 21 (60) 17 (49) 10 (29) 6 (17) 4 (n = 24) 16 (67) 22 (92) 13 (54) 20 (83) 12 (50) 2 (8) 5 (n = 12) 12 (100) 10 (83) 12 (100) 8 (67) 5 (42) 2 (17)

Bei den 7 Patienten von 92, die laut Aktenlage nur 1 ACR-Kriterium erfüllten, konnte eine

bildgebende Diagnostik bei 2 der 7 Patienten zur Diagnose führen. Bei den restlichen

5 Patienten führte der ophthalmologische Befund (n = 4), die CRP-Erhöhung (n = 1) oder eine

Aortitis (n = 2) zur Diagnose der RZA

58

4.6 Therapie unter GC-Monotherapie, Methotrexat und Cyclophosphamid

Die 92 RZA-Patienten der Gesamtkohorte konnten in 3 Patientengruppen (MTX, CYC und

GC-Mono) mit unterschiedlichen medikamentösen Therapieschemata unterteilt werden und

somit bezüglich Patientencharakteristika, klinischen Beschwerden, Labor- sowie bildgebender

Diagnostik im Hinblick auf die durchgeführte Therapie gesondert betrachtet werden.

4.6.1 Patientencharakteristika

48 der 92 RZA-Patienten erhielten zusätzlich zu einer Kortison-Therapie einmal wöchentlich

eine remissionserhaltende Therapie mittels Methotrexat (MTX). Davon wurden 36 der MTX-

Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren erfasst. Der Einsatz von MTX diente in den meisten

Fällen der Einsparung von Kortikosteroiden bei beeinträchtigenden Steroidnebenwirkungen.

Ebenfalls kamen sie nach Eintreten von Rezidiven oder bei therapierefraktären Verläufen unter

alleiniger Steroidtherapie zum Einsatz. Frühzeitig beendet wurde die MTX-Therapie bei

4 Patienten (6 Tage bis 1 Monat nach Therapieeinleitung) aufgrund von therapieassoziierten

Nebenwirkungen (u.a. Pneumonitis, GI-Beschwerden, Stomatitis, Herpes zoster, Cheilitis).

Zwei Patienten mit nur einer Einmaleinnahme von MTX wurden aus der Auswertung des

Beobachtungszeitraumes über 2 Jahre ausgeschlossen.

14 der 92 RZA-Patienten erhielten zusätzlich zur Kortison-Therapie eine Induktionstherapie

mit Cyclophosphamid (CYC). Diese wurde als Bolus-Therapie verabreicht und erfolgte mit

meist 3 bis 6 Wiederholungen. Begonnen wurde in den meisten Fällen mit 750 mg pro Bolus

und je nach Ansprechen entweder auf 1000 mg erhöht oder gar bei Nebenwirkungen oder

Begleiterkrankungen, wie einem prärenalen Nierenversagen, auf 500 mg reduziert. Unter der

Therapie wurden die Entzündungszeichen und der MRT-Verlauf betrachtet. Bei 10 dieser

14 Patienten ermöglicht die Datenlage einen Beobachtungszeitraum von über 2 Jahren.

80 % dieser Patienten erhielten den Endoxan-Bolus bei florider Großgefäßvaskulitis (z. B.

Aortitis). Von diesen 10 CYC-Patienten erhielten 7 vor oder nach den Boli zusätzlich eine

mildere immunsuppressive Therapie mit MTX oder AZA. 3 der 10 Patienten erhielten

ausschließlich CYC.

Aus den verbliebenen 37 RZA-Patienten bildete sich die dritte Patienten-Gruppe, die

ausschließlich Glukokortikoide erhalten hatte (GC-Mono). Diese Gruppe stellte sich aus

Patienten zusammen, die weder MTX noch CYC eingenommen hatten. Ebenfalls entfallen

Patienten, die begleitend zur Kortison-Therapie AZA erhalten hatten (n = 1). Es konnten 19

dieser 37 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren dokumentiert werden.

59

Tabelle 25: Charakteristika zum Zeitpunkt der Erstvisite bei Patienten unter Therapie mit

Methotrexat (MTX); Cyclophosphamid (CYC); Prednisolon-Monotherapie (GC-Mono)

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

EINSCHLUSS MTX(n = 48)

CYC(n = 14)

GC-Mono(n = 37)

PatientencharakteristikaAnzahl weibl./männl. Patienten, n (%) 39 (81) / 9 (19) 12 (86) / 2 (14) 27 (73) / 10 (27)Medianes Alter bei Diagnose (IQR) 74 (69 – 78) 73 (67 – 76) 73 (68 – 80)Medianes Intervall (Wo.) EM u. D (IQR) 2 (0 – 9) 4,5 (0,75 – 10) 1 (0 – 4)Medianer BMI (IQR) 24,6 (22,4 – 29,0) 24,7 (22,7 – 26,9) 23,9 (22,8 – 26,4)Anzahl Raucher, n (%) 10 (21) 3 (21) 8 (22)Diabetes mellitus, n (%) 10 (21) 4 (29) 13 (35)Art. Hypertonie, n (%) 25 (52) 10 (71) 24 (65)MedianerRR (IQR)

Systolisch (mmHg) 140 (128 – 160) 143 (138 – 158) 140 (130 – 157)Diastolisch (mmHg) 80 (76 – 90) 80 (80 – 98) 80 (71 – 90)

Klinische BeschwerdenKopfsymptomatik, n (%) 42 (88) 12 (86) 34 (92)

Kopfschmerzen, n (%) 38 (79) 10 (71) 27 (73)Kauschmerzen, n (%) 28 (58) 6 (42) 14 (38)Kämmschmerzen, n (%) 10 (21) 2 (14) 3 (8)Sehstörung, n (%) 31 (65) 5 (36) 23 (62)

Schulterschmerzen, n (%) 23 (48) 6 (42) 15 (41)Beckengürtelschmerzen, n (%) 10 (21) 3 (21) 4 (11)Myalgien, n (%) 4 (8) 2 (14) 3 (8)Morgensteifigkeit, n (%) 4 (8) 2 (14) 1 (3)B-Sympto-matik,n (%)

Fieber (> 38,5 C°) 4 (8) 2 (14) 4 (11)Nachtschweiß 16 (33) 5 (36) 10 (27)Gewichtsverlust 22 (46) 6 (42) 13 (35)

Aortitis, n (%) 10 (21) 11 (79) 1 (3)Labor

Mediane BSG mm n. W. (IQR) 50 (25,5 – 68,8) 100 (57 – 106) 56,5 (22 – 87,3)Medianes CRP mg/L (IQR) 48 (13,3 – 96,8) 52,5 (17,0 – 89,9) 10,5 (4,0 – 47,4)Medianes IgG g/L (IQR) 9,33 (8,1 – 12,8) 13,25 (9,1 – 15,2) 9,86 (8,1 – 13,2)Medianes Hb g/dl (IQR) 12,3 (11,1 – 13,2) 11,4 (9,8 – 13,1) 12,4 (11,8 – 13,9)

Diagnosesicherung und VerlaufACR-Kriterien Median (IQR) 3,5 (3 – 4) 3 (2 – 3) 3 (3 – 4)

ACR-Kriterien,n (%)

Alter ≥ 50 Jahre 48 (100) 14 (100) 37 (100)Neu aufg. Kopfschmerzen 38 (79) 9 (64) 31 (84)Veränderte Temporalarterie 23 (48) 5 (36) 11 (30)Pathologische Histologie 26 (54) 3 (21) 20 (54)BSG ≥ 50 mm/h n. W. 28 (58) 7 (50) 19 (51)

weiterepath.Diagnostik,n (%)

FKDS Schädel 22 (46) 5 (36) 13 (35)FKDS Rumpf 0 (0) 1 (7) 0 (0)MRT Schädel 29 (60) 11 (79) 15 (41)MRT Rumpf 2 (4) 2 (14) 0 (0)

AugenärztlicherBefund, n (%)

AION einseitig 16 (33) 2 (14) 9 (24)AION beidseitig 1 (2) 0 (0) 4 (11)Gesichtsfelddefekt 0 (0) 1 (7) 2 (5)

Mediane Visitenanzahl (IQR) 8 (4 – 7,75) 10 (7,5 – 13,25) 5 (2 – 6)

60

Tabelle 25 zeigt die Hauptcharakteristika der drei Kohorten (MTX, CYC und GC-Mono) im

Vergleich.

4.6.1.1 Verteilung von Alter und Geschlecht

Bezüglich der einzelnen Gruppen zeigte sich besonders bei den Patienten, die CYC erhielten,

ein signifikant höherer Frauenanteil mit 86 % im Vergleich zum Frauenanteil bei der GC-

Mono-Gruppe mit nur 73 % (p = 0,0228).

Hinsichtlich des Alters bei Diagnosestellung in den einzelnen Medikamenten-Gruppen ergab

sich kein signifikanter Unterschied (siehe Tabelle 25).

4.6.1.2 Zeitraum zwischen Erstmanifestation der Erkrankung und Diagnose

Die CYC-Gruppe zeigte ein deutlich höheres Intervall zwischen Erstmanifestation und

Diagnosestellung von 4,5 Wochen (IQR, 0,75 – 10 Wochen) im Vergleich zur GC-Mono-

Gruppe mit 1 Woche (IQR, 0 – 4 Wochen). Die MTX-Gruppe zeigte keinen wesentlichen

Unterschied zur Gesamtkohorte.

4.6.1.3 Visitenintervalle

Die meisten Visiten fielen, aufgrund der Bolus-Therapie bei Endoxan, auf die CYC-Gruppe mit

einem Median von 11,5 Visiten (IQR, 9 -14 Visiten). Würde man die in der Regel 5 bis 6

durchgeführten Bolus-Therapie bedingten Visiten pro Patient abziehen, würde eine

vergleichbare Visitenzahl wie bei den anderen Medikamenten-Gruppen resultieren. Tabelle 26

gibt einen kurzen Überblick über die Verteilung der Visitenanzahl bei den einzelnen

Patientengruppen im Beobachtungszeitraum von mindestens 2 Jahren.

Tabelle 26: Mediane Visitenzahl bei einem Beobachtungszeitraum über 2 Jahre

MTX(n = 38)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 19)

Mediane Visitenanzahl(IQR) 6 (5 – 9) 11,5 (9 – 14) 6 (5 – 8)

61

4.6.2 Klinische Manifestation

4.6.2.1 Augenärztlicher Befund

Während Patienten mit Augenbeteiligung vorwiegend mit Glukokortikoiden mit oder ohne

begleitende MTX-Therapie behandelt wurden, führte insbesondere das Vorhandensein einer

Aortitis zur Therapie mit CYC in Kombination mit Glukokortikoiden (jeweils p < 0,03).

Tabelle 27 und Abbildung 16 geben in Bezug auf den augenärztlichen Befund und die jeweilige

Therapiegruppe einen Überblick.

Tabelle 27: Augenbeteiligung in Bezug auf Geschlecht und Therapien = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl

AUGENBETEILIGUNG MTX(n = 48)

CYC(n = 14)

GC-Mono(n = 37)

AION einseitig(%)

Insgesamt 16 (33) 2 (14) 9 (24)Frauen 13 (33) 2 (17) 7 (26)Männer 3 (33) 0 (0) 2 (20)

AION beidseitig(%)

Insgesamt 1 (2) 0 (0) 4 (11)Frauen 1 (3) 0 (0) 4 (15)Männer 0 0 (0) 0 (0)

Gesichtsfelddefektohne AION (%)


KeineAugenbeteiligung(%)


62

Abbildung 16: Anteil an RZA-Patienten mit Augenbeteiligung bei MTX-, CYC- und

GC-Monotherapie

Gesichtsfelddefekt ≙ unabhängig von einer AION

4.6.3 Laborparameter

4.6.3.1 Serologische Entzündungszeichen

Initial vor Therapiebeginn zeigte sich ein höheres Entzündungslabor (CRP) bei den

Immunsuppressiva-Gruppen (MTX, CYC) im Vergleich zur GC-Mono-Gruppe (siehe

Tabelle 25, MTX vs. GC-Mono: p = 0,0105; CYC vs. GC-Mono: p = 0,0459).

Tabelle 28 sowie Abbildungen 17 und 18 veranschaulichen den Verlauf vom CRP und der BSG

über einen Zeitraum von 2 Jahren unter dem alleinigen Einfluss von Glukokortikoiden

(GC-Mono) oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder Cyclophosphamid (CYC).

Dabei ist ebenfalls, wie bereits bei der Gesamtkohorte (siehe 4.3.1.2) erkennbar, dass es

innerhalb des ersten Jahres nach Kortison-Therapie zu einem deutlichen Abfall des CRP ohne

erneuten laborchemisch relevanten Anstieg im zweiten Jahr kam (siehe Abbildung 17, jeweils

p < 0,0001 zum Einschluss). Jedoch war auffällig, dass die gemessenen CRP-Werte im Verlauf

bei der CYC-Gruppe deutlich höher ausfielen als bei den anderen Gruppen. Es zeigte sich

mittels „paired t-test“ eine statistisch signifikante Differenz im Kurvenverlauf von der

GC-Mono-Gruppe im Vergleich zur CYC-Gruppe (p = 0,0256). Dagegen zeigte sich der CRP-

Verlauf der GC-Mono-Gruppe im Vergleich zur MTX-Gruppe statistisch nicht signifikant

63

verschieden (p = 0,1097). Bei der BSG zeigte sich innerhalb der Gruppen kein signifikanter

Unterschied (siehe Abbildung 18; GC-Mono vs. MTX: p = 0,8917; GC-Mono vs. CYC:

p = 0,3961; MTX vs. CYC: p = 0,4055).

Tabelle 28: Median (IQR) von CRP und BSG im Verlauf über 2 Jahre der

MTX-Gruppe (n = 36), CYC-Gruppe (n = 10) und GC-Mono-Gruppe (n = 19)

CRPin mg/L

MTX(n = 36)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 19)

Einschluss 45,5 (13,2 – 96,8) 55,5 (38,1 – 93,9) 14 (5,1 – 85,5)6 Monate 3,7 (3,0 – 13,4) 9,2 (3,2 – 37,6) 3,4 (3,2 – 7,1)12 Monate 3,4 (3,1 – 6,0) 3,4 (3,0 – 15,0) 3,5 (3,3 – 3,8)24 Monate 6,7 (4,2 – 14,0) 8 (3,4 – 22,7) 3,7 (3,5 – 8,2)

BSGin mm/h n.W.

MTX(n = 36)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 19)

Einschluss 50 (28,5 – 61,8) 83 (45,5 – 100,5) 53 (20,0 – 90,0)6 Monate 12,5 (7,5 – 29,5) 10,5 (6,6 – 20,8) 17 (15,0 – 32,0)12 Monate 16,5 (9,3 – 26,3) 16,5 (9,3 – 29,8) 13 (10,0 – 23,0)24 Monate 19 (13,5 – 35,5) 17 (12,0 – 32,0) 15 (8,0 – 26,5)

Abbildung 17: CRP im Verlauf bei GC-Mono und MTX über 2 JahreKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

0 3 6 9 12 15 18 21 24

0

20

40

60

80

100

120

140

CRP-VerlaufGC-Mono, MTX und CYC

Zeit (Monate)

GC-MonoMTXCYC

64

Abbildung 18: BSG im Verlauf bei GC-Mono, MTX und CYC über 2 JahreKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

4.6.3.2 Immunglobuline

Die mediane Serumkonzentration der Immunglobuline zeigte sich unter den RZA-Patienten bei

der Einschlussvisite bei jeder der drei Patientengruppen (MTX-, CYC- und GC-Mono-Gruppe)

im Normbereich (siehe Tabelle 29).

Tabelle 29: Serum-Immunglobulinkonzentration bei Einschluss

Normwerte: IgG 7 – 16 g/L; IgM ♀: 0,4 – 2,8 g/L, ♂: 0,4 – 2,3 g/L; IgA 0,7 – 4,0 g/L

MTX(n = 35)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 23)

Median IgG in g/L (IQR) 9,3 (8,11 – 12,8) 13,25 (10,96 – 15,73) 10,2 (8,39 – 13,4)Median IgM in g/L (IQR) 0,84 (0,55 – 1,56) 1,05 (0,73 – 1,56) 0,74 (0,57 – 1,06)Median IgA in g/L (IQR) 2,26 (1,68 – 3,16) 2,55 (1,9 – 3,37) 2,28 (1,84 – 3,47)

Wie bereits in Kapitel 4.3.2.1 erwähnt, befanden sich 10 der 62 gemessenen RZA-Patienten der

Gesamtkohorte (16%) unter dem Normwert von 7 g/L. Dabei handelte es sich um 4 Patienten

der GC-Mono-Gruppe, 4 Patienten der MTX-Gruppe und um 2 Patienten, welche aufgrund von

anderen Therapiemaßnahmen keiner der Gruppen zuzuordnen waren.

65

Bei allen drei Gruppen konnte man einen deutlichen Abfall der IgG-Serumkonzentration

besonders im ersten Jahr nach Therapiebeginn feststellen. Im zweiten Jahr unter Therapie zeigte

sich bei den IgG-Werten im Serum keine signifikante Erholung (siehe Abbildung 19 und

Tabelle 30). Trotz eines deutlichen Abfalls der Serumkonzentration bei der CYC-Gruppe nach

einem Jahr mit einem Median von 6,26 g/L (IQR, 5,54 – 7,15 g/L) bestand kein signifikanter

Unterschied zwischen den einzelnen Medikamentengruppen (GC-Mono vs. MTX: p = 0,0878;

GC-Mono vs. CYC: p = 0,5885; MTX vs. CYC: p = 0,0724).

Abbildung 19: IgG-Serumkonzentration von MTX-, CYC- und GC-Mono-Gruppe im 1. und

2. Jahr nach EinschlussKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung

66

Tabelle 30: IgG-Serumkonzentration im Median (IQR) in g/L bei GC-Mono-, MTX- und

CYC-Gruppe bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren sowie p-Werte innerhalb der

einzelnen Gruppen bzgl. E (Einschluss), 12M (12 Monate) und 24M (24 Monate)

MTX CYC GC-Mono

Einschluss 9,45 (8,61 – 12,7) 10,33 (8,07 – 12,73) 8,85 (7,57 – 12,45)12 Monate 7,19 (6,13 – 8,61) 6,26 (5,54 – 7,15) 6,83 (5,29 – 9,00)24 Monate 7,8 (6,59 – 10,5) 7,55 (6,22 – 8,03) 6,04 (5,5 – 9,43)

p-Wert E vs. 12M < 0,0001 0,0095 0,0368p-Wert E vs. 24M 0,0107 0,0317 0,1518p-Wert 12M vs. 24M 0,1636 0,0823 0,8201

Betrachtet man die IgG-Serumkonzentrationen bei den einzelnen Patientengruppen (siehe

Tabelle 30, Abbildung 20 – 22), so zeigte sich besonders bei den Immunsuppressiva-Gruppen

ein statistisch hoch signifikanter Unterschied mit einem deutlichen Abfall der

Serumkonzentration von Einschluss im Vergleich zur Messung nach einem Jahr oder nach zwei

Jahren. Lediglich bei der GC-Mono-Gruppe war der Abfall der Konzentration zwischen

Einschluss und dem ersten Jahr leicht signifikant (p = 0,0368) und zum zweiten Jahr jedoch

nicht mehr signifikant (p = 0,1518).

Abbildung 20: IgG-Serumkonzentration bei MTXRange, Median (IQR)

67

Abbildung 21: IgG-Serumkonzentration bei CYCRange, Median (IQR)

Einschluss 1 Jahr 2 Jahre

0

5

10

15

20

IgG-Serumkonzentration(CYC)

p=0,0095

p=0,0317

p=0,0823

Abbildung 22: IgG-Serumkonzentration bei GC-MonoRange, Median (IQR)

68

Es zeigte sich unter der sekundären Hypogammaglobulinämie eine erhöhte Infektneigung. Bei

den CYC-Patienten litten 70 % (n = 7 von 10), bei den MTX-Patienten 53 % (n = 19 von 36)

und bei den GC-Mono-Patienten 42 % (n = 8 von 19) unter einer oder mehreren Infektionen

während des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren (CYC vs. GC-Mono p < 0,0001, CYC vs.

MTX p = 0,0135, MTX vs. GC-Mono p = 0,1193). Darunter fielen Erkrankungen wie

respiratorische Infekte mit u.a. Sinusitiden oder Bronchitiden (n = 14), Zystitiden (n = 5),

Herpes-Infektionen (n = 6) oder GI-Infektionen (n = 4), vaginale Infektionen (n = 2) sowie

Erkrankungen mit unklarem Infektfokus (n = 3). Zu erwähnen ist, dass manche RZA-Patienten

im Verlauf mehrere teilweise unterschiedliche Infektionen aufwiesen.

Eine, diesen Infekten direkt vorausgegangene Hypogammaglobulinämie, konnte bei 86 % der

CYC-Patienten, bei 68 % der MTX-Patienten (p = 0,0025) sowie bei 38 % der GC-Mono-

Patienten (jeweils p < 0,0001) beobachtet werden.

4.6.3.3 Hämoglobin

4.6.3.3.1 Bei Einschluss

Bei der Einschlussvisite zeigte sich bei 47% der Patienten, die zwar noch nicht zwingend zu

Beginn, jedoch aber im Verlauf MTX erhielten (n = 48), eine Anämie (Definition: Frauen

Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl). Bei Patienten, die im Verlauf CYC erhielten (n = 14),

zeigte sich bei sogar 56 % eine Anämie in der Einschlussvisite. Bei den Patienten mit einer

Glukokortikoid-Monotherapie (n = 37) hatten lediglich 22 % bei der Einschlussvisite eine

Anämie. Somit zeigten RZA-Patienten, die im Verlauf aufgrund ihres erhöhten

Rezidivverhaltens und schlechteren Glukokortikoid-Ansprechens oder gar zu Beginn oder im

Verlauf eine Großgefäßvaskulitis (z.B. Aortitis) erlitten und eine zusätzliche Therapie mit

Immunsuppressiva erhielten (MTX, CYC), signifikant häufiger eine Anämie bereits bei der

Einschlussvisite als Patienten in der GC-Mono-Gruppe (jeweils p < 0,001).

4.6.3.3.2 Im Verlauf unter Therapie

Bei 36 MTX-Patienten, 10 CYC-Patienten und 19 GC-Mono-Patienten erlaubte der Datensatz

eine longitudinale Beobachtung des Hb-Wertes über mindestens 2 Jahre nach

Therapieeinleitung (siehe Tabelle 31).

69

Tabelle 31: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 JahrenMTX n = 36, CYC n = 10, GC-Mono n = 19; Prozentzahlen: Anteil an Patienten mit Anämie

(Frauen Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl); Median (IQR) in g/dl

MTX(n = 36)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 19)

EinschlussAnämie

in % 51 % 56 % 24 %

Medianes Hb(IQR) in g/dl 12,0 (11,1 – 13,1) 11,0 (9,8 – 13,1) 12,7 (11,9 – 14,0)

1 JahrAnämie

in % 24 % 30 % 11 %


2 JahreAnämie

in % 24 % 40 % 11 %


Jede der drei Patientengruppen zeigte im Verlauf innerhalb des ersten Jahres unter Therapie

einen deutlichen Anstieg der Hämoglobinwerte und insgesamt einen signifikant geringeren

Anteil an Patienten mit Anämie (MTX-Gruppe p < 0,0001; CYC-Gruppe p = 0,0002;

GC-Mono-Gruppe p = 0,0156).

Beim Vergleich der MTX- mit der CYC-Gruppe ergab sich sowohl bei Einschluss (p = 0,4784)

als auch nach dem ersten Jahr (p = 0,3393) kein signifikanter Unterschied bezüglich der

Anämie-Rate unter den RZA-Patienten. Im Gegensatz dazu gab es in der GC-Mono-Gruppe

signifikant weniger häufig eine Anämie als in der MTX-Gruppe (bei Einschluss: p < 0,0001;

nach 1 Jahr: p = 0,0156) und in der CYC-Gruppe (bei Einschluss: p < 0,0001; nach 1 Jahr:

p = 0,0009).

Bei separater Betrachtung der einzelnen Patientengruppen fiel auf, dass sich der Hb-Wert bei

der GC-Mono-Gruppe im Verlauf nicht signifikant veränderte (Abbildung 25). Bei der CYC-

Gruppe zeigte sich im ersten Jahr unter Therapie ein signifikanter Unterschied mit Anstieg des

Hb-Wertes (Abbildung 24), jedoch nicht mehr nach 2 Jahren. Bei der MTX-Gruppe dagegen

zeigte sich sowohl im Vergleich von Einschluss zum ersten Jahr als auch zum zweiten Jahr ein

signifikanter Anstieg des Hb-Wertes unter Therapie (Abbildung 23). Jedoch zeigte sich bei

keiner der Gruppen ein signifikanter Unterschied des Hb-Wertes zwischen dem ersten und

zweiten Jahr unter Therapie.

70

Abbildung 23: Hämoglobin der MTX-Gruppen im VerlaufRange, Median (IQR)

Abbildung 24: Hämoglobin der CYC-Gruppe im VerlaufRange, Median (IQR)

71

Abbildung 25: Hämoglobin der GC-Mono-Gruppe im VerlaufRange, Median (IQR)

Einschluss 1 Jahr 2 Jahre

6

8

10

12

14

16

18

Hämoglobin im Verlauf(GC-Mono)

p=0,1354

p=0,2015

p=0,5779

Tabelle 32: Verteilungsmuster der Anämien unter den Patientengruppen

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; „Anämie zu Beginn“ = Kann ebenfalls Patienten enthalten, welche

später im Verlauf eine erneute Anämie erlitten; „Anämie im Verlauf“ = Kann ebenfalls Patienten

enthalten, welche zu Beginn ggf. an einer Anämie litten welche sich wieder erholte und im Verlauf ggf.

unter Medikamenteneinnahme wieder begann;

Zu beachten ist, dass 7 der 10 CYC Patienten auch MTX erhalten haben und sich demnach ebenfalls in

der MTX-Gruppe befinden.

MTX(n = 36)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 19)

Anämie zu Beginn 12 (33 %) 4 (40 %) 4 (21 %)

Anämie ausschließlich zuBeginn 8 (22 %) 1 (10 %) 3 (16 %)

Anämie im Verlauf 10 (28 %) 4 (40 %) 4 (21 %)

Anämie ausschließlich imVerlauf 6 (17 %) 1 (10 %) 3 (16 %)

Anämie zu Beginn undspäter im Verlauf 4 (11 %) 3 (30 %) 1 (5 %)

Durchgehende Anämie 4 (11 %) 1 (10 %) 0 (0 %)

Keine Anämie 14 (39 %) 4 (40 %) 12 (63 %)

72

Tabelle 32 veranschaulicht das Auftreten von Anämien im Verlauf und unter der jeweiligen

Therapie. Bei der GC-Mono-Gruppe traten im Verlauf von 2 Jahren signifikant weniger

Anämien auf als unter MTX-Therapie (p = 0,0007) oder CYC-Therapie (p = 0,0009).

4.6.4 Diagnostische Verfahren

Bei Betrachtung der einzelnen Patientengruppen und der diagnostischen Verfahren gibt bereits

Tabelle 23 einen Überblick bezüglich pathologischer Histologie und bildgebender Verfahren.

Hierbei wurden alle positiven Ergebnisse mit der Gesamtzahl der einzelnen Kohorten

prozentual berechnet, unabhängig davon, ob bei jedem einzelnen überhaupt eine Diagnostik

durchgeführt wurde. Um diesen Sachverhalt genauer zu betrachten und nur die überhaupt

durchgeführten Diagnostiken zu bewerten, dient Tabelle 33.

Bezüglich der histologischen Untersuchung zeigte sich ein signifikanter Unterschied unter allen

3 Patientengruppen, wobei die GC-Mono-Gruppe mit 87 % häufiger ein pathologisches

Biopsie-Ergebnis aufzeigte, als die MTX-Gruppe mit 74 % und die CYC-Gruppe mit nur 57 %

(MTX vs. GC-Mono mit p = 0,0203; CYC vs. GC-Mono mit p < 0,0001 und MTX vs. CYC

mit p = 0,0114). Bei Betrachtung der bildgebenden Diagnostik zeigte sich unter den Patienten-

Gruppen bei der FKDS (Schädel) kein signifikanter Unterschied (p = 0,3631 für MTX/CYC vs.

GC-Mono). Bei der MRT zeigte sich dagegen ein deutlicher Unterschied mit einer signifikant

höheren Rate an pathologischen Befunden bei den beiden Immunsuppressiva-Gruppen mit

85 % bei der MTX-Gruppe und 92 % bei der CYC-Gruppe im Vergleich zur GC-Mono-Gruppe

mit 71 % (MTX vs. GC-Mono mit p = 0,0169 und CYC vs. GC-Mono mit p = 0,0001).

73

Tabelle 33: Histologie und Bildgebende Diagnostik in den einzelnen Patienten-Gruppen

n = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; Insgesamt ≙ Anzahl an durchgeführter Diagnostik;

davon positiv ≙ Anzahl und prozentueller Anteil in Klammern an pathologischen Befunden vereinbar

mit einer RZA vom Anteil an durchgeführter Diagnostik; davon negativ ≙ Anzahl und prozentueller

Anteil in Klammern an unauffälligen Befunden vom Anteil an durchgeführter Diagnostik

Biopsie MRTSchädel

MRTRumpf

FKDSSchädel

FKDSRumpf

MTX(n = 48)

Insgesamt 35 (73) 34 (71) 5 (10) 31 (65) 3 (6)Davon Positiv 26 (74) 29 (85) 2 (40) 22 (71) 0 (0)Davon Negativ 9 (26) 5 (15) 3 (60) 9 (29) 3 (100)

CYC(n = 14)


GC-Mono

(n = 37)


4.7 Therapie

4.7.1 Allgemeiner Glukokortikoid-Bedarf im Verlauf

Bei 54 von 61 Patienten, welche in einem Zeitraum von 2 Jahren beobachtet werden konnten,

war die Einnahme der genauen Glukokortikoid-Dosis exakt dokumentiert. Diese 54 Patienten

wurden für die folgenden Abfragen eingeschlossen. Dabei handelte es sich u.a. um 14 Patienten

der GC-Mono-Gruppe, 34 Patienten der MTX-Gruppe und 10 Patienten der CYC-Gruppe. In

die Abfrage für die Gesamtkohorte (n = 54) wurden zusätzlich Patienten eingeschlossen, welche

ebenfalls andere Medikamente wie AZA (n = 5) erhielten, oder diverse Medikamente wie MTX

nur einmalig einnahmen (n = 2). Die AZA-Patienten wurden demnach aus der GC-Mono-

Gruppe ausgeschlossen und die Patienten mit einer Einmaleinnahme von MTX nicht zur MTX-

Gruppe gezählt, jedoch allesamt in die Gesamtkohorte miteingeschlossen.

Abbildung 26 und 27 zeigen den Verlauf der Glukokortikoid-Dosis über 2 Jahre in der

Gesamtkohorte (Abbildung 26) und bei Frauen und Männern im Vergleich (Abbildung 27). Es

zeigte sich ein statistisch hoch signifikanter Unterschied (p < 0,0001) zur GC-Dosis bei

Einschluss hinsichtlich der GC-Dosis nach 3 Monaten, 6 Monaten oder 24 Monaten. Kein

signifikanter Unterschied zeigte sich bei Frauen und Männern im Vergleich. Die zeitliche

Dosisreduktion war bei beiden Geschlechtern ähnlich. Auffällig war jedoch, dass die Cushing-

74

Schwelle im Mittel bei Frauen nach 18 Monaten und bei Männern erst nach 24 Monaten

unterschritten werden konnte.

Abbildung 26: Glukokortikoid-Dosis der Gesamtkohorte über 2 JahreKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d

75

Abbildung 27: Glukokortikoidverbrauch bei Frauen und Männern im VergleichKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d

Eine Dosierung unterhalb der Cushing-Schwelle (7,5 mg/d) wurde in der Gesamtkohorte im

Durchschnitt nach 18 Monaten unter Therapie erreicht. Bei Patienten mit GC-Monotherapie

wurde sie im Mittel bereits nach 12 Monaten erreicht, während Patienten mit MTX- oder CYC-

Therapie die Cushing-Schwelle erst im Mittel nach 18 Monaten erreichten (Abbildung 28).

Zu Beginn lag die mediane Glukokortikoid-Dosis bei der Gesamtkohorte bei 60 mg/d (IQR,

60 – 70 mg/d). Nach 12 Monaten konnte sie im Median auf 8 mg/d (IQR, 6 – 12 mg/d) und

nach 24 Monaten unter die Cushing-Schwelle gesenkt werden (Median, 5 mg/d; IQR,

0,75 – 10 mg/d). Im Vergleich zu den einzelnen Medikamenten-Gruppen sind die medianen

Glukokortikoid-Dosen in Tabelle 34 aufgeführt. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter

Unterschied zwischen den einzelnen Patientengruppen und der GC-Dosis über 2 Jahre (siehe

Abbildung 28). Hinsichtlich der GC-Tagesdosis nach 3 Monaten, 6 Monaten oder 24 Monaten

zeigte jede der Gruppen ein statistisch hoch signifikanten Unterschied (p < 0,0001) im

Vergleich zur GC-Tagesdosis bei Einschluss.

76

Abbildung 28: Glukokortikoid-Dosis über 2 Jahre bei GC-Mono-, MTX- und CYC-GruppeKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d

Tabelle 34: Mediane Glukokortikoid-Dosis und IQR im Vergleich

Median (IQR)in mg/d

Gesamt(n = 54)

MTX(n = 34)

CYC(n = 10)

GC-Mono(n = 14)

Einschluss 60 (60 – 70) 60 (50 – 70) 55 (47,5 – 70) 60 (60 – 70)1 Jahr 8 (6 – 12) 8,5 (7 – 12,13) 11 (7,4 – 20,5) 6,5 (4,8 – 9,3)2 Jahre 5 (0,75 – 10) 5 (0 – 11,3) 4,5 (2,5 – 11) 5 (0,75 – 10)

4.7.2 Kumulative Glukokortikoid-Dosis im 1. Jahr

Die mediane kumulative Glukokortikoid-Dosis lag in den ersten 12 Monaten nach

Therapiebeginn in der GC-Mono-Gruppe bei 6811 mg (IQR, 6197 – 9642 mg). In der MTX-

Gruppe lag sie ähnlich der GC-Gruppe bei 7180 mg (IQR, 6270 – 8446 mg) ohne statistisch

signifikanten Unterschied (p = 0,8842). Verglichen mit den Werten bei der CYC-Gruppe mit

8643 mg (IQR, 6694 – 9389 mg) zeigte sich der Unterschied ebenfalls nicht statistisch

signifikant (p = 0,4366 und p = 0,1984, siehe Abbildung 29).

77

Die Anzahl der Tage, an denen Prednisolon in einer Tagesdosis von > 7,5 mg eingenommen

wurde, lag im Median bei der GC-Mono-Gruppe um ca. 1,5 Monate unter der Anzahl der Tage

der MTX- und CYC-Gruppe (GC-Mono: Median 315 Tage, IQR 264 – 365 Tage;

MTX: Median 356 Tage, IQR 335 – 365 Tage; CYC: Median 365 Tage, IQR 356 – 365 Tage).

Die Differenz zeigte sich statistisch signifikant (GC-Mono vs. MTX: p = 0,0366 und GC-Mono

vs. CYC: p = 0,0113, siehe Abbildung 30). Auffällig ist, dass im ersten Jahr in allen Gruppen

ein relativ hoher Glukokortikoid-Bedarf bestand und bei den Immunsuppressiva-Gruppen

prinzipiell an fast jedem Tag des ersten Jahres > 7,5 mg Prednisolon eingenommen wurde. Bei

einer normalen Reduktion der Kortison-Dosis nach Reduktionsschema des

Universitätsklinikums Freiburg sollte sich nach 45 Wochen (315 Tage) die tägliche Dosis des

Kortisons unterhalb der Cushing-Schwelle befinden.

Abbildung 29: Vergleich der kumulativen Glukokortikoid-Dosis im 1. Jahr nach

TherapiebeginnRange, Median (IQR)

78

Abbildung 30: Vergleich der medianen Anzahl an Tagen mit einer Glukokortikoid-Tagesdosis

von > 7,5 mg im 1. Jahr nach Therapiebeginn

Range, Median (IQR)

Anz

ahl T

age

4.7.3 Kumulative Glukokortikoid-Dosis im 2. Jahr

Im zweiten Jahr nach Therapiebeginn erhielten die GC-Mono-Patienten im Median 2247 mg

Glukokortikoide (IQR, 812 - 3936 mg), die MTX-Patienten 2432 mg (IQR, 1769 – 4330 mg)

und die CYC-Patienten 3520 mg (IQR, 2014 – 4641 mg). Siehe Abbildung 31.

Im zweiten Therapiejahr lag die mediane Einnahmedauer mit einer Prednisolon-Tagesdosis von

> 7,5 mg in der GC-Gruppe bei 3 Monaten, in der MTX-Gruppe bei 4,5 Monaten und in der

CYC-Gruppe bei 7,5 Monaten. (GC-Mono: Median 92 Tage, IQR 6 – 274 Tage;

MTX: Median 134 Tage, IQR 69 – 224 Tage; CYC: Median 222 Tage, IQR 82 – 297 Tage).

Die Differenz zeigte sich jedoch als nicht statistisch signifikant (GC-Mono vs. MTX:

p = 0,6244; GC-Mono vs. CYC: p = 0,1674; MTX vs. CYC: p = 0,1526, siehe Abbildung 32).

In allen drei Gruppen zeigte sich der Bedarf an Glukokortikoiden im zweiten Jahr nach

Therapiebeginn wesentlich geringer als im ersten Jahr.

79


Therapiebeginn

Range, Median (IQR)


von > 7,5 mg im zweiten Jahr nach Therapiebeginn

Range, Median (IQR)

80

4.7.4 Kumulative Glukokortikoid-Dosis nach 2 Jahren

Betrachtet man die kumulative GC-Dosis über insgesamt zwei Jahre ergibt sich zwischen den

Gruppen kein signifikanter Unterschied (siehe Abbildung 33). Für die GC-Mono-Gruppe zeigte

sich im Median eine Kumulativdosis von 9385 mg (IQR 7626 – 12150 mg), für die MTX im

Median von 9999 mg (IQR, 7932 – 11598 mg) und für die CYC-Gruppe eine Dosis im Median

von 11478 mg (IQR, 9361 – 14295 mg).

Abbildung 33: Vergleich der kumulativen Glukokortikoid-Dosis nach 2 JahrenRange, Median (IQR)

Bei den männlichen und weiblichen Patienten ergab sich in den jeweiligen Gruppen kein

statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der kumulativen Dosis an Glukokortikoiden

nach 2 Jahren unter Therapie (p = 0,6124).

Die Kumulativdosis an Methotrexat in der MTX-Gruppe (n = 34) lag nach 2 Jahren im Mittel

bei 862 mg (Median, 858 mg; IQR, 270 – 1369 mg). Bei Männern lag sie im Mittel bei 660 mg

(Median, 579 mg; IQR, 192 – 1090 mg) und bei Frauen bei 904 mg (Median, 875mg; IQR,

433 – 1397 mg) mit p = 0,4242.

Die mittlere kumulative Cyclophosphamid-Dosis in der CYC-Gruppe (n = 10) lag nach 2 Jahren

bei 5938 mg (Median, 3750 mg; IQR, 2063 – 6250 mg). Bei Männern lag die mittlere

Kumulativdosis bei 7625 mg und bei Frauen bei 4250 mg (p = 0,1818).

81

4.8 Rezidive

61 Patienten (51 Frauen und 10 Männer) konnten bezüglich ihres Rezidivverhaltens über einen

Zeitraum von 2 Jahren beobachtet und deren Daten ausgewertet werden. Insgesamt

entwickelten 38 Patienten (62 %) ein oder mehrere Rezidive und 23 Patienten (38 %) kein

Rezidiv innerhalb dieser zwei Jahre.

Dabei erlitten unter den Frauen 33 Patientinnen ≥ 1 Rezidiv (65 %) und 18 Patientinnen kein

Rezidiv im Verlauf. Unter den Männern erlitten 5 Patienten ein Rezidiv (50 %) und 5 Patienten

kein Rezidiv (siehe Tabelle 35). Die Rezidivrate war bei den Frauen höher als bei den Männern

(p = 0,0319).

Tabelle 35: Rezidive im Beobachtungszeitraum von 2 Jahren in der Gesamtkohorte (n = 61)

Rezidive (%) 0 Rezidive 1 Rezidiv 2 Rezidive 3 RezidiveFrauen (n = 51) 18 (35) 25 (49) 7 (14) 1 (2)Männer (n = 10) 5 (50) 5 (50) 0 (0) 0 (0)

Betrachtet man die Rezidivrate bei Patienten mit arterieller Hypertonie (n = 36) und Diabetes

mellitus (n = 11) oder gar beiden Erkrankungen gleichzeitig (n = 10) im Vergleich zu Patienten

ohne diese Komorbiditäten (n = 24), ergibt sich kein erhöhtes Rezidivrisiko durch die

Begleiterkrankungen (60 – 64 %, n = 22 von 36; 7 von 11 und 6 von 10) als bei Patienten ohne

diese Begleiterkrankungen (63 %, n = 15 von 24).

In Bezug auf die Rezidivrate in den einzelnen Medikamentengruppen zeigte sich die

Rezidivhäufigkeit unter MTX oder nach CYC-Gabe signifikant geringer als unter einer

GC-Monotherapie (siehe Abbildung 34).

(GC-Mono vs. MTX: p = 0,0103; GC-Mono vs. CYC: p < 0,0001; MTX vs. CYC: p = 0,0175).

Unter einer Therapie mit GC-Mono erlitten 53 % (n = 10 von 19) der Patienten ≥ 1 Rezidiv

innerhalb des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren. Bei den CYC-Patienten erlitten nur 20 %

(n = 2 von 10) unter oder nach Therapie mit Cyclophosphamid ein Rezidiv innerhalb des

Beobachtungszeitraumes. Bei den MTX-Patienten erlitten 35 % (n = 12 von 34) unter

MTX-Gabe ein Rezidiv. Somit war insbesondere nach einer Therapie mit CYC die

Rezidivhäufigkeit wesentlich geringer als in den beiden anderen Therapie-Gruppen.

82

Abbildung 34: Rezidivfreies Überleben in den ersten zwei Jahren nach Induktion bei

GC-Mono, MTX und CYC im Vergleich

In der GC-Mono-Gruppe erlitten 10 der 19 Patienten (16 Frauen und 3 Männer) über einen

Beobachtungszeitraum von 2 Jahren ein Rezidiv (siehe Abbildung 34). Darunter befanden sich

8 Frauen und 2 Männer. Zwei dieser Rezidivpatienten erlitten ≥ 1 Rezidiv im

Beobachtungszeitraum. Im Mittel ereigneten sich die Rezidive nach 12 Monaten. Jedoch

zeigten sich im ersten Jahr nach Einschluss genauso viel Rezidive wie im zweiten Jahr nach

Einschluss mit einer letztendlich gleichmäßigen Verteilung über den gesamten

Beobachtungszeitraum. Die Glukokortikoid-Dosis vor Eintritt der Rezidive lag im Mittel bei

7,9 mg (SD 5,6 mg). Bei 50 % dieser Patienten (n = 5) lag die GC-Dosis unterhalb der Cushing-

Schwelle.

Unter den MTX-Patienten erlitten 12 von 34 Patienten in einem Beobachtungszeitraum von

insgesamt 27 Monaten unter der Therapie mit MTX ein Rezidiv. Bei einem dieser Patienten

ereigneten sich 2 Rezidive. Im Mittel ereigneten sich die Rezidive eher zu Beginn der Therapie

mit MTX innerhalb von 5 Monaten (Median, 2 Monate; IQR, 1,5 – 7 Monate).

11 von 34 Patienten erlitten im gesamten dokumentierten Beobachtungszeitraum kein Rezidiv.

Die restlichen 11 der 34 Patienten erlitten entweder vor (n = 5) oder zwischen 4 bis 9 Monaten

nach der MTX-Gabe (n = 6) ein oder mehrere Rezidive, welche demnach nicht zu einem

Rezidiv unter MTX-Therapie gezählt wurden.

83

Die GC-Dosis vor Eintritt der Rezidive lag im Mittel bei 18,5 mg (SD 12,5 mg). Nur 25 % der

MTX-Patienten (n = 3) lagen dabei unterhalb der Cushing-Schwelle.

Die Einnahmedauer von MTX lag im gesamten Beobachtungszeitraum zwischen 1 bis 27

Monaten. Die mittlere Einnahmedauer von MTX betrug 14,4 Monate (Median, 16 Monate;

IQR, 5 – 24 Monate, Min. 1 Monat, Max. 27 Monate).

Unter den CYC-Patienten erlitten im gesamten dokumentierten Beobachtungszeitraum 8 von

10 Patienten ein Rezidiv. Davon erlitten 7 Patienten bereits schon vor Therapiebeginn

≥ 1 Rezidiv und 2 Patienten nach oder unter CYC-Therapie 1 Rezidiv. Einer dieser Patienten

erlitt sowohl vor als auch nach der CYC-Therapie ein Rezidiv. Das erste Rezidiv ereignete sich

16 Monate und das zweite 23 Monate nach Therapiebeginn mit CYC. Hierbei war die mittlere

Glukokortikoid-Dosis bei 10 mg (jeweils 2 mg und 20 mg). Im weiteren Verlauf und einem

Beobachtungszeitraum von insgesamt 3 Jahren zeigte sich kein weiteres Rezidiv unter den

RZA-Patienten.

Im Median erhielten die Patienten 5 Boli (IQR, 3 – 7,5 Boli) mit einer Anzahl zwischen 1 bis 12

Boli. Die Dosierung der CYC-Boli belief sich zwischen 500 bis 1000 mg pro Bolus. Die

mediane CYC-Kumulativdosis betrug 3750 mg (IQR, 2063 – 6250 mg). Der Zeitraum der

Bolus-Gabe belief sich im Median auf 4 Monate (IQR, 2 – 8 Monate).

84

5 Diskussion

Die begleitende immunsuppressive Therapie mit Cyclophosphamid oder Methotrexat wurde

bereits in mehreren Fallserien als effektive Therapieoption in der Remissionsinduktion und als

remissionserhaltende Therapie bei Patienten mit RZA beschrieben [15, 22, 36, 44, 57, 77].

Diese Arbeit hat den Einfluss verschiedenster Patientencharakteristika auf den Verlauf, das

Therapieansprechen und das Nebenwirkungsspektrum bei Patienten mit gesicherter RZA

untersucht.

5.1 Manifestation und Beschwerdebild der Studienkohorte im Vergleich

Die hier untersuchte RZA-Kohorte zeigte die typischen Charakteristika, die auch in anderen

RZA-Kohorten beschrieben wurden. Dies trifft auf die klinische Manifestation, die

laborchemischen Veränderungen, die Alters- und Geschlechterverteilung sowie diagnostische

Auffälligkeiten zu (siehe Tabelle 2). So lässt sich das durchschnittliche Alter in anderen

Übersichtsarbeiten mit 73 Jahren und das Geschlechterverhältnis mit einem Frauenanteil von

79 % und einem Männeranteil von 21 % in übereinstimmender Ausprägung wiederfinden

[80, 81]. Die Studie bestätigt demnach, dass die RZA vor allem bei älteren Menschen auftritt

und Frauen etwa vier bis fünf Mal häufiger betrifft als Männer.

Die mittlere Dauer von Symptombeginn bis zur Diagnosesicherung lag bei einer Studie mit

65 Patienten von Ezeonyeji et al. (2011) bei 35 Tagen, während in der hier vorliegenden

Kohortenanalyse aus Freiburg die mittlere Dauer bei 50 Tagen lag (Median 15 Tage; IQR

0 – 61 Tage) [25]. Bei Ausschluss eines Patienten mit besonders langer Latenz bis zur

Diagnosesicherung (108 Tage), bleibt eine mittlere Dauer bis zur Diagnosesicherung nach

Symptombeginn von 42 Tagen. In anderen retrospektiven Analysen betrug die Dauer von

Erstmanifestation bis zur Diagnose sogar durchschnittlich 9 Wochen [109].

Klinische Symptome wie Kopfschmerzen lagen bei Ezeonyeji ähnlich zu dieser Kohorte bei

83 % und Kauschmerzen bei 48 % vor. Wie auch in der hier vorliegenden Arbeit waren

Kopfschmerzen mit einem Anteil von 82 % bei weiblichen Patienten häufiger als bei

männlichen Patienten mit nur 53 % (p < 0,0001). Eine PMR zeigte sich bei Ezeonyeji mit 27 %

und Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust mit 32 %. Die hier

vorliegende Kohorte zeigte ebenfalls ein Auftreten einer PMR im Patientenkollektiv mit 26 %

(Frauen 32 %, Männer 5 %), jedoch einen deutlich höheren Anteil an Allgemeinsymptomen

85

mit bis zu 57 %. Eine Studie von Labarca et al. (2016) mit insgesamt 286 RZA-Patienten zeigte

ähnliche Ergebnisse bezüglich Patientenalter und Geschlechterverteilung sowie klinischer

Manifestation [50]. Korrespondierend mit der hier vorliegenden Studie aus Freiburg wurde bei

Labarca et al. zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei knapp 13,2 % der Patienten eine

Adipositas festgestellt. Ein Diabetes mellitus war bei Labarca et al. bei 8,8 % bereits vor Beginn

der Steroidtherapie diagnostiziert. In der hier vorliegen Freiburg-Kohorte dagegen war der

Anteil von RZA-Patienten mit Diabetes mellitus mit 26 % auffallend hoch.

Mehrere Studien von K. Jakobsson und P. Ungprasert haben gezeigt, dass ein niedriger BMI

die Wahrscheinlichkeit erhöht, an einer RZA zu erkranken [42, 97]. Der

Bundesgesundheitsbericht aus dem Jahre 2017 beschreibt bei der deutschen weiblichen und

männlichen Bevölkerung jenseits des 55. Lebensjahres einen durchschnittlichen BMI von

26,88 kg/m² [95]. Der mittlere BMI der hier ausgewerteten RZA-Kohorte lag bei 25,24 kg/m²

und somit um 1,6 BMI-Punkte unter dem bundesweiten Durchschnitt für diese Altersgruppe.

Dies zeigte ebenfalls wie bei P. Ungprasert eine Korrelation eines niedrigen BMI mit einer

erhöhten Erkrankungswahrscheinlichkeit.

Unter Therapie mit Glukokortikoiden kam es, ebenso wie in anderen RZA-Studien, zur

Gewichtszunahme als bekannte Nebenwirkung einer längerfristigen Glukokortikoid-

Behandlung [16]. 60 % der RZA-Patienten in der hier vorliegenden Studie aus Freiburg zeigten

nach einem Beobachtungszeitraum von 2 Jahren einen BMI ≥ 25. Auffällig war zudem, dass

es, im Vergleich zu weiblichen RZA-Patienten, bei Männern zu einer stärkeren

Gewichtszunahme kam.

Der Anteil männlicher Raucher lag in dem vorliegenden RZA-Kollektiv bei 42 %, was im

Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in Deutschland mit einem durchschnittlichen

Raucheranteil von 12 % bei Männern im Alter von 65 bis 79 Jahren sehr hoch ist [51]. Dieses

Ergebnis bestätigt eine aktuelle Metaanalyse von Brennan et al. (2018), welche eine Assoziation

zwischen Nikotinkonsum und dem Auftreten einer RZA gezeigt hatte [16].

Die Angaben in der Literatur bezüglich der klinischen Manifestationen der RZA sind vom

Spektrum meistens relativ einheitlich, jedoch durchaus heterogen, wenn es um die Häufigkeit

der jeweiligen Manifestation geht. Ein Grund dafür dürfte die jeweilige Qualifikation der

forschenden Einrichtung sein, die dazu führt, dass zum Beispiel in einer ophthalmologischen

RZA-Kohorte der Anteil an Patienten mit Augenmanifestation eher hoch, in einer

rheumatologischen oder neurologischen RZA-Kohorte dagegen eher etwas niedriger sein

dürfte. In dieser RZA-Kohorte aus einer rheumatologischen Klinik traten bei 64 % der Patienten

86

Sehstörungen in Form von Visusverlusten, Doppelbildern oder einer anterioren ischämischen

Optikusneuropathie (AION) auf. Am häufigsten war mit 67 % unter den Sehstörungen die

AION. Bezogen auf die Gesamtkohorte hatten 34,8 % der RZA-Patienten eine AION, welche

wiederum bei 29,4 % einseitig und bei 5,4 % beidseitig auftrat. In Bezug auf das Geschlecht

zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Je nach Literatur tritt eine AION bei 14 – 70 % der

RZA-Patienten auf [33, 54].

In der hier vorliegenden RZA-Kohorte lag das mittlere Alter von Patienten mit

Augenbeteiligung bei 74,7 Jahren, was signifikant über dem mittleren Alter von 71,8 Jahren

bei den Patienten ohne Augenbeteiligung lag. Diese vergleichsweise jüngeren Patienten litten

bevorzugt an extrakraniellen Manifestationen wie einer PMR oder einer Beteiligung der großen

Gefäße (Aorta). Dies führte unter anderem dazu, dass die Diagnose dieser RZA-Patienten im

Median erst 30 Tage nach Symptombeginn (IQR 0 – 68 Tage) gestellt wurde, wohingegen die

älteren RZA-Patienten mit Augenbeteiligung die Diagnose bereits nach im Median 6 Tagen

(IQR 0 – 37 Tage) erhielten. Eine Studie von Muratore et al. (2015) kam zu ähnlichen

Ergebnissen [65].

In einer aktuellen Studie von Singh et al. (2018) konnte gezeigt werden, dass kranielle

Manifestationen, wie Kauschmerzen, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit ebenfalls

ophthalmologische Symptome zu entwickeln einhergehen (55 % vs. 38 %, p = 0,04) [93]. Auch

in der hier vorliegenden Studie aus Freiburg gaben 61 % der RZA-Patienten mit

Augenbeteiligung synchron auftretende Kauschmerzen an (61 % vs. 27 %, p < 0,0001).

Entsprechend sollte insbesondere bei Patienten mit Kau- und/oder Kopfschmerzen bei

begründetem Verdacht auf eine RZA umgehend eine Therapie mit Glukokortikoiden eingeleitet

werden, um die drohende Erblindung zu verhindern.

5.2 Diagnostik der Erkrankung im Vergleich

5.2.1 Entzündungslabor und Hämoglobin

Bei 40 % der RZA-Patienten konnte bei der ersten Vorstellung (Einschlussvisite) eine Anämie

festgestellt werden. In den meisten Fällen ist die Anämie auf die vorliegende systemische

Entzündungskonstellation zurückzuführen, welche durch eine hypochrome, mikorzytäre

Erythorzytenmorphologie und entsprechende Verschiebung im Eisenhaushalt charakterisiert

ist. Mit einem Anteil von 56 % hatten die männlichen RZA-Patienten häufiger eine Anämie als

die weiblichen Patienten mit 36 %. Eine Untersuchung von Labarca et al. (2016) hatte ebenfalls

87

eine hohe Anämieprävalenz bei RZA-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose gezeigt. In der

beschriebenen Kohorte war die mittlere Hämoglobinkonzentration bei 11,9 g/dl (SD 2,4 g/dl),

welche nahe am Mittelwert von 12,3 g/dl (SD 1,6 g/dl) der hier vorliegenden Kohorte aus

Freiburg liegt [50]. Auch die Ergebnisse zu den Entzündungsparametern lagen bei Erstdiagnose

mit einer BSG von 58,5 mm/h n. W. (IQR, 38,5 – 82,3 mm/h n. W.) und einem CRP-Wert von

47 mg/L (IQR, 10,3 – 95,5 mg/L) in ähnlichen Bereichen wie in der Publikation von Labarca

et al. mit einer BSG von 66 mm/h n. W. (IQR, 42,5 – 93,5 mm/h n. W.) und einem medianen

Serum-CRP-Wert von 54,7 mg/L (IQR, 23,0 – 100,5 mg/L). Wie auch in der hier vorliegenden

Freiburger Kohorte waren die CRP-Werte und die BSG zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

bei den männlichen RZA-Patienten (CRP 93 %, BSG 80 %) häufiger pathologisch erhöht als

bei den weiblichen RZA-Patienten (CRP 78 %, BSG 67 %). Dies kann vermutlich auf den

Effekt des durch Östrogen gestärkten Immunsystems der Frau und das durch Testosteron

vermehrt gehemmten Immunsystem des Mannes zurückzuführen sein und somit mit einem

verstärkten Entzündungslabor einhergehen [31].

Das gute Ansprechen auf die Therapie mit Glukokortikoiden zeigte sich zum einen in einer

Verbesserung der klinischen Symptome, zum anderen in einem meistens raschen und auch

kompletten Abfall der Entzündungsparameter (CRP, BSG). Auch die beschriebene initiale

Entzündungsanämie verschwand unter der antientzündlichen Therapie, erkennbar an den im

Verlauf steigenden Serum-Hämoglobin-Konzentrationen.

5.2.2 Immunglobuline

Ein Abfall der Immunglobulin-Serumkonzentration unter Glukokortikoid-Therapie wurde in

einigen wenigen Studien bereits beschrieben und diskutiert [21, 26, 91, 108]. Schon zum

Zeitpunkt der Erstdiagnose hatten 16 % der Patienten in der hier beschriebenen RZA-Kohorte

eine Verminderung der Serum-IgG-Konzentration unter den unteren Normwert von 7 g/L, was

als Hypogammaglobulinämie bezeichnet wird und mit einem erhöhten Risiko für Infekte

einhergeht. Unter Therapie zeigte sich nach dem ersten Jahr ein deutliches Absinken aller drei

Immunglobulinklassen, welche auch noch im zweiten Jahr unter Therapie bestehen blieb. Eine

Studie von Wirsum et al. (2015) mit RZA- und PMR-Patienten unter Glukokortikoid-Therapie

kam zu ähnlichen Ergebnissen [108]. 58 % der Patienten der genannten Studie litten während

der Therapie an einer sekundären Hypogammaglobulinämie. Bei 50 % der Patienten zeigten

sich auch im längerfristigen Verlauf persistierend verminderte Serum-Ig-Konzentrationen. Die

hier vorliegende Studie zeigte im ersten Jahr nach Beginn der Therapie mit Glukokortikoiden

88

bei 46 % der RZA-Patienten eine Hypogammaglobulinämie. Im zweiten Jahr unter bereits

deutlich deeskalierter Glukokortikoid-Therapie zeigte sich immer noch bei 39 % der RZA-

Patienten eine persistierende Verminderung der Serum-Ig-Konzentration. Insgesamt

entwickelten 68 % der RZA-Patienten eine Hypogammaglobulinämie innerhalb eines

Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren.

Diese sekundäre Hypogammaglobulinämie könnte eine Ursache für das erhöhte Infektrisiko bei

Patienten mit RZA sein. 52 % der Patienten, welche über einen Zeitraum von 2 Jahren

beobachtet werden konnten, hatten eine gesteigerte Infektneigung. Beobachtet wurden vor

allem respiratorische Infekte, aber auch Stomatitis, gastrointestinale Infekte,

Harnwegsinfektionen, vaginale Infektionen sowie virale Infektionen wie Herpes zoster- und

Herpes simplex-Infektionen. Bei 65 % dieser RZA-Patienten mit einer Infektion war eine

Hypogammaglobulinämie mit IgG < 7 g/L feststellbar.

Bislang gibt es noch keine ausführlichen Studien zur Hypogammaglobulinämie unter

Kortikosteroid-Therapie. Eine große Kohortenstudie von Duran und Thomas zur Inzidenz von

Infektionen bei RZA-Patienten (n = 1.664) und Patienten ohne RZA (n = 8.078) unter

Glukokortikoid-Therapie erbrachte 2012 das Ergebnis, dass bei Patienten mit einer RZA-

Erkrankung das Risiko, insbesondere in den ersten 6 Monaten unter Therapie eine Infektion zu

erleiden, signifikant erhöht ist [21, 28]. In der hier vorliegenden Studie zeigte sich ebenso die

Dauer bis zur Entwicklung einer Hypogammaglobulinämie im Median nach 3 Monaten (IQR,

1 – 5 Monate) sowie die niedrigste IgG-Serumkonzentration (Nadir) dieser Patienten nach

5 Monaten (IQR, 3,5 – 9,5 Monate) und damit ähnlich der Studie von Duran und Thomas eine

verstärkte Infektneigung durch eine sekundäre Hypogammaglobulinämie vorzugsweise im

ersten halben Jahr nach Therapiebeginn.

Dies zeigte erneut die Wichtigkeit von steroidsparenden Medikamenten bei der Behandlung der

RZA, um ebenfalls das Risiko für erhöhte Infektionen langfristig senken zu können.

5.2.3 Bildgebende Diagnostik und Temporalarterienbiopsie

Die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) der Schläfenarterie ist die am häufigsten

verwendete bildgebende Methode in der Diagnostik der RZA. Die FKDS ermöglicht die

Darstellung der oberflächlichen Gefäße und die Beurteilung von Gefäßlumen und -wand. Das

für die RZA-Diagnose charakteristische „Halo-Phänomen“, besonders in Kombination mit

einem positiven Kompressionszeichen, ist Ausdruck des entzündlichen zirkulären Wandödems.

Ein fehlendes „Halo-Zeichen“ schließt die Diagnose einer RZA jedoch nicht aus. W.A. Schmidt

89

et al. (1997) zeigte ein positives Ergebnis der Duplexsonographie bei 72 %, was ungefähr der

Häufigkeit pathologischer FKDS-Befunde in der hier vorliegenden Kohorte aus Freiburg mit

69 % entspricht [86]. Zu beachten ist, dass die Duplexsonographie stark von den Fähigkeiten

des Untersuchers sowie den technischen Möglichkeiten des Gerätes abhängt [2].

In einer Studie von Schmidt et al. (2003) mit 36 Patienten konnte die Verdachtsdiagnose einer

RZA bei 67 % sowohl mittels auffälliger FKDS als auch positiver Temporalarterienbiopsie

gestellt werden [85]. In dieser Studie konnte nur bei 44 % der RZA-Patienten nach positiver

FKDS eine pathologische Biopsie festgestellt werden. Ebenfalls auffällig war, dass bei der

Duplexsonographie des Schädels mehr Männer (83 % Männer vs. 65 % Frauen, p = 0,0037)

und bei der Biopsie mehr Frauen (82 % Frauen vs. 60 % Männer, p = 0,0006) einen

pathologischen Befund hatten. Im MRT-Schädel zeigte sich kein geschlechtsspezifischer

Unterschied.

5.3 Ansprechen auf die Therapie der Riesenzellarteriitis und Vergleich von

Glukokortikoiden allein (GC-Mono) oder in Kombination mit einer

immunsuppressiven Therapie (MTX oder CYC)

5.3.1 Vor Beginn der Therapie

Vor Beginn der Therapie wurden die RZA-Patienten-Gruppen GC-Mono, MTX und CYC bei

der Einschlussvisite gegenübergestellt, um retrospektiv die Kohorten vergleichen zu können

(siehe Tabelle 25). Die drei Therapie-Gruppen zeigten keinen Unterschied bezüglich des

Erkrankungsalters. Jedoch war ein höherer Frauenanteil bei der Immunsuppressiva-Gruppe mit

CYC (86 %) im Vergleich zur GC-Mono-Gruppe (73 %) erkennbar (p = 0,0228). Zur MTX-

Gruppe (81 %) zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Somit könnte man darauf schließen,

dass Frauen schwerer an einer RZA erkranken und gehäufter Komplikationen wie eine

Beteiligung der großen Gefäße oder ein unzureichendes Ansprechen auf Glukokortikoide mit

einem erhöhten Rezidivrisiko haben.

Das Hormon Östrogen, welches in einer vergleichsweise höheren Konzentration im Blut der

Frau vorkommt, gilt zwar als Schutz vor Infekten (siehe 5.2.1.), kann jedoch ebenfalls ein

Auslöser einer übersteigerten Reaktion des Immunsystems in Form von

Autoimmunerkrankungen mit vermehrter Bekämpfung körpereigener Zellen sein. Dies könnte

somit nicht nur den höheren Frauenanteil, sondern auch die schwereren Verläufe der

90

Autoimmunerkrankung mit vermehrtem und verlängertem Kortison-Bedarf (siehe 5.3.3) oder

gar verstärktem Gebrauch von Immunsuppressiva in der hier vorliegenden Kohorte unter den

weiblichen RZA-Patienten erklären [31].

Betrachtet man den Zeitraum von Erstmanifestation der Erkrankung bis zur Diagnosestellung

in den Medikamenten-Gruppen, so wies die CYC-Gruppe ein deutlich höheres Intervall von im

Median 4,5 Wochen (IQR, 0,75 – 10 Wochen) im Vergleich zur GC-Mono-Gruppe mit

1 Woche (IQR, 0 – 4 Wochen) auf. Insbesondere bei RZA-Patienten mit Aortenbeteiligung

wurde häufig eine Therapie mit CYC begonnen. 79 % der Patienten, die eine CYC-Therapie

erhielten, hatten eine gesicherte Aortitis. Ursache für die Latenz bis zur Diagnosesicherung

könnte neben der unspezifischen klinischen Symptomatik auch die nicht unmittelbar verfügbare

bildgebende Diagnostik mittels MR-Angiographie oder gar PET-CT sein. Bei der MTX-Gruppe

zeigte sich kein Unterschied zur Gesamtkohorte. In einer Studie von Carbonella et al. (2016)

zeigte sich in den einzelnen Medikamenten-Gruppen keinerlei Unterschied bezüglich des Alters

bei Diagnose, des Geschlechts sowie klinischer Symptomatik [15]. Betrachtet man die

klinischen Erscheinungsbilder in den einzelnen Medikamentengruppen der hier vorliegenden

Studie, so zeigte sich, dass RZA-Patienten mit intrakraniellen Manifestationen im Verlauf

vorwiegend Glukokortikoide mit oder ohne begleitende MTX-Therapie erhielten. RZA-

Patienten mit extrakraniellen Manifestationen und damit häufig besonders schweren Verläufen

wie insbesondere einer Aortitis, erhielten dagegen eine Induktionstherapie mit CYC in

Kombination mit Glukokortikoiden.

Die retrospektive Analyse zeigte, dass bei Patienten, welche im Verlauf eine steroidsparende

Therapie mit MTX oder CYC erhielten, zum Zeitpunkt der Diagnosestellung höhere

Entzündungsparameter hatten als RZA-Patienten, die im Verlauf mit einer GC-Monotherapie

behandelt wurden (siehe Tabelle 25, MTX vs. GC p = 0,0105, CYC vs. GC p = 0,0459). Auch

der prozentuale Anteil an Patienten mit Anämie zum Zeitpunkt der Erstdiagnose war höher bei

den Patienten, die mit MTX oder CYC therapiert wurden, als bei den Patienten, die nur mit

Glukokortikoiden allein behandelt wurden (siehe Tabelle 31, p < 0,0001). Ein pathologischer

Befund in der MR-Angiographie fand sich häufiger bei Patienten die entweder mit MTX (85 %)

oder mit CYC (92 %) behandelt wurden, im Vergleich zu nur 71 % pathologischen Befunden

bei den Patienten mit einer GC-Monotherapie. Im Gegensatz dazu war bei den RZA-Patienten

mit einer GC-Monotherapie die Schläfenarterienbiopsie häufiger pathologisch (87 %) als bei

den Patienten der MTX- (74 %) oder CYC-Gruppe (57 %). Dies erklärt den Einsatz von

Immunsuppressiva bevorzugt bei RZA-Patienten mit extrakranieller Symptomatik.

91

5.3.2 Krankheitsaktivität

Unter GC-Mono alleine, in Kombination mit MTX oder mit CYC konnte in allen Gruppen ein

Therapieansprechen sowie eine zumindest vorübergehende Verminderung der klinischen

Symptomatik erzielt werden. Somit befanden sich alle Patienten im Beobachtungszeitraum

partiell oder komplett in Remission.

Unter allen drei Therapieformen konnte ein signifikanter Abfall des Entzündungslabors (CRP,

BSG) erzielt werden. Betrachtet man den CRP-Verlauf in den einzelnen Medikamentengruppen

genauer, so ist erkennbar, dass der initiale CRP-Wert unter einer Therapie mit CYC deutlich

höher war als unter einer MTX- oder GC-Monotherapie (p = 0,0256). Auffällig war zudem,

dass insbesondere 70% der mit CYC behandelten Patienten häufig Infektionen wie

Erkältungen, Harnwegsinfektionen, Pilzinfektionen, Herpes simplex-Infektionen, Gicht-

Anfällen oder GI-Infektionen entwickelten. Zusätzlich klagten viele Patienten (60 %) über

neurologische Symptome (Schwindel und Sturzneigung, Konzentrationsstörungen oder

Verwirrtheit, Sprachstörungen, Psychosen oder Polyneuropathien), vermehrte

Abgeschlagenheit mit Müdigkeit und Erschöpfung (60 %) sowie Dyspnoe (30 %) und

verstärkter Schwitzneigung (40 %). Dies bestätigt das im Vergleich zu MTX stärkere

Nebenwirkungsprofil von CYC [1]. Eine verstärkte Rezidivneigung durch die erhöhten

Entzündungsparameter konnte nicht beobachtet werden. Bei einer Studie von Kermani et al.

(2015) zeigte sich ebenfalls keine zwingende Laborwerterhöhung unter Rezidiven [49].

Beim Hämoglobin konnte im Verlauf unter den Immunsuppressiva-Gruppen ein inverser

Anstieg im Vergleich zum CRP und der BSG beobachtet werden, was auf eine Erholung der

Hämatopoese zurückzuführen ist. Zu beachten ist, dass die GC-Mono-Gruppe schon bei

Einschluss einen deutlich geringeren Anteil an RZA-Patienten mit Anämie aufwies und

vermutlich deswegen keinen signifikanten Anstieg des Hämoglobins aufzeigte (siehe

Tabelle 31).

5.3.3 Glukokortikoid-Bedarf

Sowohl bei der GC-Monotherapie als auch bei den begleitenden immunsuppressiven Therapien

(MTX, CYC) konnte innerhalb des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren unter Therapie eine

deutliche Reduktion der täglichen Glukokortikoid-Dosis beobachtet werden (siehe Abbildung

28). Der Glukokortikoid-Bedarf zeigte sich in allen drei Therapie-Gruppen sowohl im ersten

als auch im zweiten Jahr vergleichbar und ohne signifikanten Unterschiede in den

Glukokortikoid-Kumulativdosen. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich jedoch im

92

Hinblick auf die Dauer bis zum Erreichen der Cushing-Schwelle von 7,5 mg Prednisolon/Tag.

Diese Tagesdosis konnte bei der RZA-Gruppe ohne begleitende immunsuppressive Therapie

(GC-Mono) im Durchschnitt nach 12 Monaten unterschritten werden. RZA-Patienten mit

begleitender Immunsuppression in Form von MTX oder CYC unterschritten diese Schwelle

erst nach durchschnittlich 18 Monaten. Die Anzahl der Tage mit einer GC-Dosis von

> 7,5 mg/Tag war in der GC-Mono-Gruppe im ersten Jahr somit statistisch signifikant geringer

als in der MTX- und CYC-Gruppe.

Da in prospektiven, randomisierten und placebokontrollierten Studien der steroidsparende

Effekt von MTX und CYC bei der RZA belegt werden konnte, ist diese Beobachtung in einer

retrospektiven Kohortenanalyse am ehesten darauf zurückzuführen, dass es sich bei den

Patienten mit MTX- und CYC-Behandlung häufiger um therapierefraktäre oder schwere

Verläufe handelt. Erst im Verlauf, nach initial unzureichendem Ansprechen auf die

GC-Monotherapie oder nach Auftreten eines Rezidivs, wurde die entsprechende Therapie mit

MTX oder CYC eingeleitet.

Im Durchschnitt dauerte es bei den männlichen RZA-Patienten mit 24 Monaten 6 Monate

länger als bei den weiblichen Patienten mit 18 Monaten, bis die Cushing-Schwelle

unterschritten wurde (Abbildung 27).

5.3.4 Rezidivverhalten

Im Gesamtbeobachtungszeitraum von 24 Monaten entwickelten 62 % der Patienten ein oder

mehrere Rezidive. Dabei traten Rezidive bei Frauen häufiger auf als bei Männern (p = 0,0319).

Bei Betrachtung der Medikamentengruppen traten in der GC-Mono-Gruppe bei 53 % der RZA-

Patienten ein (n = 8) oder > 1 Rezidive (n = 2) auf. Es zeigte sich eine gleichmäßige Verteilung

der Rezidive über den gesamten Beobachtungszeitraum.

Unter der MTX-Therapie in Kombination mit Glukokortikoiden erlitten 35 % der RZA-

Patienten ein (n = 11) oder 2 Rezidive (n = 1). Diese Rezidive ereigneten sich eher zu Beginn

der Therapie mit MTX (Median 5 Monate; IQR, 1,5 – 7 Monate).

RZA-Patienten mit einer zusätzlichen Induktionstherapie mit CYC entwickelten im gesamten

Beobachtungszeitraum von 24 Monaten in 20 % der Fälle ein Rezidiv (n = 2). Diese Rezidive

ereigneten sich eher in der zweiten Hälfte des Beobachtungszeitraumes nach 16 und 23

Monaten nach Therapiebeginn mit CYC. Insgesamt scheint somit die Rezidivrate bei RZA-

93

Patienten mit CYC-Therapie niedriger zu sein verglichen mit GC-Monotherapie oder MTX-

Therapie (siehe Abbildung 34).

Bei allen Patienten mit Rezidiv lag die Glukokortikoid-Dosis bei ≤ 35 mg/Tag vor Eintritt des

Rezidivs. Bei Patienten mit GC-Monotherapie lag die Glukokortikoid-Dosis vor Eintritt des

Rezidivs bei im Mittel 7,9 mg (SD 5,6 mg), bei MTX-Patienten im Mittel bei 18,5 mg

(SD 12,5 mg) und bei CYC-Patienten im Mittel bei 10 mg. Durch die Erhöhung der

Glukokortikoid-Dosis und/oder einer zusätzlichen Gabe von MTX oder CYC konnte bei allen

Patienten eine erneute Remission induziert werden.

5.3.5 Unerwünschte Ereignisse

In allen drei Medikamenten-Gruppen traten während des Beobachtungszeitraumes

unerwünschte Ereignisse wie eine sekundäre Hypogammaglobulinämie auf. Der Abfall der

Immunglobuline im Serum war in allen drei Gruppen vergleichbar. Auffällig zeigte sich jedoch

die bereits erwähnte Infektneigung der CYC-Gruppe (70 %) im Vergleich zur MTX-Gruppe

(53 %) und GC-Mono-Gruppe (42 %). Bei der CYC-Gruppe konnte bei 86 % der Patienten mit

einem Infekt eine Hypogammaglobulinämie beobachtet werden. Bei der MTX-Gruppe konnte

dies bei 68 % und bei der GC-Mono-Gruppe bei 38 % beobachtet werden.

5.4 Stärken und Schwächen der Studie

Das Ziel der vorliegenden Studie war, den Einfluss von Patientencharakteristika sowie dessen

unterschiedlichen Therapieverfahren auf den Akut- und Langzeitverlauf der RZA zu

analysieren. Es konnten 92 Patienten in die Analyse eingeschlossen werden. Da es sich um eine

retrospektive Studie handelt, ergeben sich einige Einschränkungen bezüglich der Aussagekraft.

Retrospektive Analysen können nur Hypothesen eines eingeschränkten Evidenzgrades liefern.

Außerdem kann eine klare Kausalität durch derartige Studien nicht erreicht werden. Dies ist

nur mit prospektiven, randomisiert kontrollierten Studien möglich. Wie bereits in Abschnitt 3

„Material und Methoden“ beschrieben, kam es infolge fehlender Daten auch zu Ausschlüssen

von Patienten und somit verblieben nur vergleichsweise wenig Patienten für diverse

Subanalysen. Eine weitere Schwäche der Analyse stellen die eingeteilten

Medikamentengruppen dar, bei denen sich unter der CYC-Kohorte ebenfalls Patienten mit

zusätzlicher MTX-Gabe befanden (70 %) sowie unter den MTX-Patienten somit auch Patienten

mit zusätzlicher CYC-Gabe (21 %). Lediglich die GC-Mono-Gruppe erhielt ausschließlich

Glukokortikoide.

94

Ebenso ist abschließend zu erwähnen, dass eine retrospektive Datenbankanalyse letztlich nur

so genau wie die Datenqualität sein kann, auf welche sie gestützt ist.

5.5 Ausblick

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass zwar unter einer Induktionstherapie mit

Cyclophosphamid oder einer remissionserhaltenden Therapie mit Methotrexat in dieser

Kohorte kein wesentlicher steroidsparender Effekt ersichtlich wurde, jedoch ein deutlich

vermindertes Rezidiv-Verhalten zu verzeichnen war. Insofern können Immunsuppressiva

Rezidivraten vermindern, jedoch bergen sie auch erhöhte Risiken wie beispielsweise die

Toxizität und vermehrte Infektanfälligkeit. Moderne Therapieformen, wie zum Beispiel die

kürzlich für die RZA-Therapie zugelassene IL-6-Rezeptorblockade mittels Tocilizumab

(RoActemra®), werden voraussichtlich dazu führen, dass Glukokortikoide aus der Behandlung

der RZA zunehmend verdrängt werden [107]. Weitere Therapieansätze wie eine T-Zell-

Kostimulationsblockade durch Abatacept, IL-12/IL-23-Blockade mit Ustekinumab,

Januskinase-Inhibitoren und IL-17-Blockade mit Secukinumab werden derzeit in prospektiv,

placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studien zur Behandlung der RZA erforscht.

Heutzutage ist bekannt, dass die RZA nicht nur die Schläfenarterien (ehemals Arteriitis

temporalis) betrifft, sondern sowohl im Kopfbereich als auch im Rumpfbereich viele andere

große Arterien bis hin zur Aorta betreffen kann. Entsprechend sind moderne bildgebende

Verfahren wie die FKDS, die MR-Angiographie und auch die PET-CT aus der Diagnostik der

RZA nicht mehr wegzudenken. Darüber hinaus bleibt je nach Verfügbarkeit die abschließende

histologische Sicherung der Erkrankung durch die Schläfenarterienbiopsie.

95

6 Zusammenfassung

Mit Methotrexat (MTX) und Cyclophosphamid (CYC) stehen seit vielen Jahren zwei

Therapieprinzipien in der Behandlung der Riesenzellarteriitis (RZA) als Alternative zur

Langzeitsteroidtherapie zur Verfügung, die jedoch beide in klinischen Studien unzureichend

untersucht wurden. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von MTX und

CYC hinsichtlich Remissionsinduktion, Remissionserhaltung und Steroidersparnis zu

evaluieren. In dieser retrospektiven, monozentrischen Datenanalyse wurden 92 Patienten mit

gesicherter RZA identifiziert, die in der Abteilung für Rheumatologie und klinische

Immunologie der Universitätsklinik Freiburg betreut wurden. Mit einem Erkrankungsalter von

im Mittel 73 Jahren und einem Geschlechterverhältnis von 4 : 1 (Frauen : Männer), handelt es

sich um eine typische RZA-Kohorte. Auch die klinischen Manifestationen mit Kopfbeteiligung

(89 %), Augenbeteiligung (64 %) und extrakranieller Manifestation, z.B. in Form einer Aortitis

(17 %), entsprachen den Angaben in der bisherigen Literatur.

Insgesamt wurden von den 92 Patienten 14 Patienten mit CYC als Induktionstherapie,

48 Patienten mit MTX als remissionserhaltende, steroidsparende Therapie und 37 Patienten

ausschließlich mit Glukokortikoiden (GC) behandelt. In allen drei Gruppen konnte ein

Therapieansprechen beobachtet werden. Statistisch signifikante Unterschiede in der

kumulativen GC-Dosis konnten nicht festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikant

höhere Rezidivrate in der GC-Mono-Gruppe mit insgesamt 53 % innerhalb von 2 Jahren

verglichen mit 20 % in der CYC-Gruppe (p < 0,0001) und 35 % in der MTX-Gruppe

(p = 0,0103). Die häufigste Nebenwirkung war die Gewichtszunahme unter GC-Therapie. In

allen drei Gruppen konnte eine Hypogammaglobulinämie unter Therapie beobachtet werden

(68 %), die insbesondere in der CYC-Gruppe mit einer erhöhten Infektionsrate einherging.

Höchstwahrscheinlich ist aufgrund des retrospektiven, nicht randomisierten Studiendesigns der

steroidsparende Effekt von MTX und CYC nicht erkennbar gewesen. Insbesondere Patienten

mit ausgeprägter Entzündungskonstellation, längerem Krankheitsverlauf und

Aortenbeteiligung wurden mit MTX oder CYC behandelt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil

sowohl für MTX als auch für CYC akzeptabel, sodass beide Optionen für die Behandlung der

RZA in Betracht gezogen werden sollten. Wenn jedoch weiterhin keine prospektiven,

kontrollierten Studien aufgelegt werden, könnte sich aufgrund der sich aktuell rapid ändernden

Zulassungssituation die zukünftige Anwendung beider Therapieoptionen deutlich

einschränken.

96

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103

8 Anhang

8.1 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Vergleich der Altersverteilung von Frauen und Männern bei Diagnosestellung

der Riesenzellarteriitis .......................................................................................................... 30

Abbildung 2: Prozentualer Anteil bei Frauen und Männern mit Übergewicht im Verlauf ...... 37

Abbildung 3: BMI bei Frauen und Männern im Verlauf ........................................................ 37

Abbildung 4: Augenärztlicher Befund .................................................................................. 38

Abbildung 5: CRP bei Frauen und Männern ......................................................................... 40

Abbildung 6: Vergleich der CRP-Werte der RZA-Patienten bei Einschluss ohne vorherige

Kortison-Therapie (n = 65) mit RZA-Patienten mit vorheriger Kortison-Therapie (n = 22) ... 41

Abbildung 7: CRP in mg/L im Verlauf über 2 Jahre.............................................................. 42

Abbildung 8: BSG in mm/h n.W. im Verlauf über 2 Jahre .................................................... 43

Abbildung 9: IgG-Serumkonzentration im Verlauf (bei Einschluss, nach 1 Jahr, nach

2 Jahren) unter Therapie ....................................................................................................... 45

Abbildung 10: Ig-Serumkonzentration (IgG, IgA, IgM) der Gesamtkohorte (n = 39) im 1. und

2. Jahr nach Einschluss ......................................................................................................... 46

Abbildung 11: Hämoglobinkonzentration aller RZA-Patienten im Verlauf (n = 61) .............. 48

Abbildung 12: CRP-Verlauf mit und ohne Anämie ............................................................... 51

Abbildung 13: BSG-Verlauf mit und ohne Anämie ............................................................... 51

Abbildung 14: Hämoglobin-Wert mit und ohne CRP-Werterhöhung bei Einschluss, nach 1

Jahr und nach 2 Jahren .......................................................................................................... 53

Abbildung 15: Hämoglobin-Wert mit und ohne BSG-Beschleunigung bei Einschluss, nach

1 Jahr und nach 2 Jahren ....................................................................................................... 53

Abbildung 16: Anteil an RZA-Patienten mit Augenbeteiligung bei MTX-, CYC- und

GC-Monotherapie ................................................................................................................. 62

Abbildung 17: CRP im Verlauf bei GC-Mono und MTX über 2 Jahre .................................. 63

Abbildung 18: BSG im Verlauf bei GC-Mono, MTX und CYC über 2 Jahre ........................ 64

Abbildung 19: IgG-Serumkonzentration von MTX-, CYC- und GC-Mono-Gruppe im 1. und

2. Jahr nach Einschluss ......................................................................................................... 65

Abbildung 20: IgG-Serumkonzentration bei MTX ................................................................ 66

Abbildung 21: IgG-Serumkonzentration bei CYC ................................................................. 67

Abbildung 22: IgG-Serumkonzentration bei GC-Mono ......................................................... 67

104

Abbildung 23: Hämoglobin der MTX-Gruppen im Verlauf .................................................. 70

Abbildung 24: Hämoglobin der CYC-Gruppe im Verlauf ..................................................... 70

Abbildung 25: Hämoglobin der GC-Mono-Gruppe im Verlauf ............................................. 71

Abbildung 26: Glukokortikoid-Dosis der Gesamtkohorte über 2 Jahre .................................. 74

Abbildung 27: Glukokortikoidverbrauch bei Frauen und Männern im Vergleich .................. 75

Abbildung 28: Glukokortikoid-Dosis über 2 Jahre bei GC-Mono-, MTX- und CYC-Gruppe 76


Therapiebeginn ..................................................................................................................... 77


von > 7,5 mg im 1. Jahr nach Therapiebeginn ....................................................................... 78


Therapiebeginn ..................................................................................................................... 79


von > 7,5 mg im zweiten Jahr nach Therapiebeginn .............................................................. 79

Abbildung 33: Vergleich der kumulativen Glukokortikoid-Dosis nach 2 Jahren.................... 80

Abbildung 34: Rezidivfreies Überleben in den ersten zwei Jahren nach Induktion bei

GC-Mono, MTX und CYC im Vergleich .............................................................................. 82

105

8.2 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Erhobene Patientendaten bei Einschluss- und Folgevisiten ................................... 26

Tabelle 2: Charakteristika zum Zeitpunkt der Erstvisite der Gesamtkohorte (Gesamt) .......... 29

Tabelle 3: Patienten mit frühzeitiger Diagnosestellung (Woche 0 – 4 nach Symptombeginn)

im Vergleich zu Patienten mit verzögerter Diagnosestellung (> 4 Wochen nach

Symptombeginn) bezüglich Patientencharakteristika, Symptomatik und Labor ..................... 32

Tabelle 4: Klinische Beschwerden ........................................................................................ 33

Tabelle 5: Begleiterkrankungen ............................................................................................ 34

Tabelle 6: BMI bei Einschluss .............................................................................................. 35

Tabelle 7: BMI bei Einschluss (E), nach 1 Jahr (1 J) und 2 Jahren (2 J) unter Kortison-

Therapie ............................................................................................................................... 36

Tabelle 8: Augenbeteiligung der Gesamtkohorte mit Bezug auf das Geschlecht .................... 39

Tabelle 9: CRP und BSG bei Einschluss ............................................................................... 40

Tabelle 10: CRP und BSG bei Einschluss ohne Kortison-Einfluss ........................................ 41

Tabelle 11: Median (IQR) von CRP und BSG im Verlauf über 2 Jahre in der

Gesamtkohorte (n = 61) ........................................................................................................ 43

Tabelle 12: Serum-Immunglobulinkonzentration bei Einschluss ........................................... 44

Tabelle 13: Immunglobulin-Serumkonzentrationen im Verlauf (bei Einschluss, nach 1 Jahr,

nach 2 Jahren) unter Therapie bei IgG, IgM und IgA; n = Anzahl an gemessenen Werten ..... 45

Tabelle 14: Hypogammaglobulinämie und Nadir .................................................................. 47

Tabelle 15: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren ...... 48

Tabelle 16: Verteilungsmuster der Anämien unter den Patientengruppen .............................. 49

Tabelle 17: Patienten mit und ohne Anämie in Zusammenhang mit der

Entzündungskonstellation (CRP, BSG) zu Beginn, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren ................ 50

Tabelle 18: Patienten mit und ohne Laborwerterhöhung (CRP, BSG) in Zusammenhang mit

dem Hämoglobin-Wert zu Beginn, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren ........................................ 52

Tabelle 19: Durchgeführte Magnetresonanztomographien (= MRT) und farbkodierte

Duplexsonographie (= FKDS) von Schädel und Rumpf ........................................................ 54

Tabelle 20: Durchgeführte Temporalarterienbiopsien (n = 59) .............................................. 54

Tabelle 21: Positive Temporalarterienbiopsie (n = 46), positives Schädel-MRT (n = 50) und

positive farbkodierte Schädel-Duplexsonographie (n = 36) im Vergleich .............................. 55

Tabelle 22: Temporalarterienbiospie und Bildgebung (Schädel-MRT und/oder farbkodierte

Schädel-Duplexsonographie) im Vergleich (n = 55) ............................................................. 56

106

Tabelle 23: Übersicht Temporalarterienbiopsie, MRT und farbkodierte Duplexsonographie

und dessen Geschlechterverteilung ....................................................................................... 56

Tabelle 24: Zusammenhang zwischen ACR-Klassifikationskriterien und positiver

Arterienbiopsie, pathologischer Bildgebung, initial erhöhtem CRP-Wert, allgemeine

Sehstörungen sowie darunter befindlicher AION und Aortitis ............................................... 57

Tabelle 25: Charakteristika zum Zeitpunkt der Erstvisite bei Patienten unter Therapie mit

Methotrexat (MTX); Cyclophosphamid (CYC); Prednisolon-Monotherapie (GC-Mono) ...... 59

Tabelle 26: Mediane Visitenzahl bei einem Beobachtungszeitraum über 2 Jahre ................... 60

Tabelle 27: Augenbeteiligung in Bezug auf Geschlecht und Therapie ................................... 61

Tabelle 28: Median (IQR) von CRP und BSG im Verlauf über 2 Jahre der

MTX-Gruppe (n = 36), CYC-Gruppe (n = 10) und GC-Mono-Gruppe (n = 19) .................... 63

Tabelle 29: Serum-Immunglobulinkonzentration bei Einschluss ........................................... 64

Tabelle 30: IgG-Serumkonzentration im Median (IQR) in g/L bei GC-Mono-, MTX- und

CYC-Gruppe bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren sowie p-Werte innerhalb der

einzelnen Gruppen bzgl. E (Einschluss), 12M (12 Monate) und 24M (24 Monate)................ 66

Tabelle 31: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren ...... 69

Tabelle 32: Verteilungsmuster der Anämien unter den Patientengruppen .............................. 71

Tabelle 33: Histologie und Bildgebende Diagnostik in den einzelnen Patienten-Gruppen ..... 73

Tabelle 34: Mediane Glukokortikoid-Dosis und IQR im Vergleich ....................................... 76

Tabelle 35: Rezidive im Beobachtungszeitraum von 2 Jahren in der Gesamtkohorte (n = 61)

............................................................................................................................................. 81

107

8.3 Danksagung

Meinem Betreuer und Doktorvater, Prof. Dr. med. Nils Venhoff, bin ich zu großem Dank

verpflichtet. Er stand mir während der gesamten Promotionsphase unermüdlich mit Rat und Tat

zur Seite.

Danken möchte ich außerdem vielmals Ingeborg Wünsche, die bei der Erstellung und

Auswertung der Datenbank eine große Hilfe und Unterstützung bot.

Ebenso danken möchte ich Prof. Dr. med. Jens Thiel, der den Beginn dieser Arbeit mitbetreut

hat.

Nicht zuletzt möchte ich meinen Eltern, meiner Schwester und meinem Partner für das

Vertrauen, welches sie mir entgegenbringen, und für die Unterstützung während meines

Studiums und der Facharztausbildung danken. Ohne diese Voraussetzungen wäre diese

Dissertation nicht entstanden.

Herzlichen Dank!

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