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2013 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE DIAGNOSTIK DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 A/B FMTC (MIM ID 171400 / 162300)

Allgemeines

Bei den multiplen endokrinen Neoplasien Typ 2A und Typ 2B (MEN 2A, MEN 2B) (Abb. 1) und bei dem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom (FMTC) finden sich Karzinome (medullary thyroid carcinoma, MTC) der Kalzitonin-produzierenden Zellen der Schilddrüse (C-Zellen). In etwa 80% der Fälle liegt das Krankheitsbild des MEN 2A vor, während etwa 15% an FMTC leiden. MEN 2B tritt bei ca. 5 bis 6% dieser Patienten auf. Der Verlauf der letztgenannten Form ist insgesamt wesentlich aggressiver. Während beim FMTC nur die C Zellen der Schilddrüse betroffen sind, entwickeln circa 50% der Betroffenen eines MEN 2A auch ein Phäochromo-zytom, und circa 10 bis 20% dieser Personen noch zusätzlich eine Nebenschilddrüsenhyperplasie. Beim MEN 2B kommen weitere Symptome wie Ganglioneurinome (v.a. an Lippe, Zunge und Kolon) sowie Skelett- und Augenanomalien hinzu. Durch frühzeitige Diagnose und chirurgische Intervention kann das Auftreten aggressiver Metastasen, die häufigsten Todesursache dieser Patienten, verhindert werden. Alle drei Krankheitsbilder werden durch Mutationen in einem Protoonkogen (RET-Protoonkogen) hervorgerufen. MEN 2 und FMTC werden autosomal dominant vererbt. Die Penetranz ist sehr hoch, so dass Nachkommen von Betroffenen eine fast 50%ige Erkrankungswahrscheinlichkeit aufweisen. Bei ca. 5 bis 11% der Patienten mit einem C-Zell-Karzinom wird eine Keimbahnmutationen vorgefunden. Bei etwa 50% der MEN 2B-Patienten handelt es sich um Neumutationen. Die Prävalenz wird auf etwa 1 in 30.000 Lebendgeburten geschätzt.

Abb. 1: Schematische Darstellung des RET-Rezeptor Tyrosin-Kinase Moleküls

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Krankheitsbild/Indikation

Bei Patienten, die in eine der folgenden Gruppen eingestuft werden können, sollte über eine MEN 2A/MEN 2B Diagnostik nachgedacht werden: - Patienten mit einem C-Zell-Karzinom, auch bei sporadischen Fällen - Indexpatient einer MEN-bekannten Familie oder Familien mit medullärem Schilddrüsenkarzinom mit anschließenden Familienscreening zur Identifizierung von Genträgern und nicht gefährdete Personen - Untersuchung der Nachkommen von Betroffenen ab dem fünften Lebensjahr

Genetik

Die Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Hierbei sind ursächlich Mutationen im RET-Gen (164761), das auf 10q11.21 lokalisiert ist und für das Protein Rearranged Durig Transfection Protooncogene kodiert. Das Protein hat eine wichtige Funktion in der Embryonalentwicklung. Hier ist es für die Differenzierung verschiedener Neuronen des autonomen Nervensystems und von Nierenzellen verantwortlich. Das Gen besteht aus 20 Exons.

Diagnostik

Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird zunächst die genomische DNA isoliert. Anschließend wird die DNA mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es werden die Exone 5, 8, 10, 11 sowie 13 bis 16 des RET Gens inklusive der Intron/Exonspleißregionen sequenziert und hinsichtlich Mutationen analysiert. Auf diese Weise können mehr als 98% der MEN2-Mutationen detektiert werden.

Untersuchungsmaterial 2-4 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung ca. 3-4 Woche

Literatur

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