Multiple Sklerose...Lublin et al., Neurology 2014 . Klinik für Neurologie Optikusneuritis (ON) in...

Klinik für Neurologie

M u l t i p l e S k l e r o s e : relevante Aspekte für Ophtalmologen

Fünfter St. Galler Ophtag

Donnerstag, 02. Juli 2015

Dr. med. Jochen Vehoff

Oberarzt mbF, Stv. Leiter MS-Sprechstunde


Gliederung des Vortrages

Pathogenese und Häufigkeit der Erkrankung

Diagnose

Multiple Sklerose (MS)

revidierte McDonald-Kriterien 2010

revidierte Phänotypologie 2013

Optikusneuritis

Neuromyelitis optica (Spektrumerkrankungen) (NMO(SD))

Therapie

aktuelle Therapieprinzipien

Fingolimod (Gilenya®)


2


Pathogenese


3


MS in einem Satz:

MS ist eine autoimmun-bedingte, chronisch-

entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des ZNS.



Ursachen der MS

immunologische Faktoren / Zufall

Umweltfaktoren (EBV; Vit. D;

Nikotin; Salzkonsum)

MS

genetische Faktoren

(HLA-Assoziation)


http://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.materialboerse.ejo.de/wp2014/eisloch-pinguine-und-fische/&ei=GsuOVduAH8LYU-WngbgM&bvm=bv.96783405,d.bGQ&psig=AFQjCNE6Q0EAA6ge1ciCQE2i-_fWKTE0Ug&ust=1435507857685306


Wie häufig ist MS?

Prävalenz im deutschsprachigen Raum: 150/100.000

Frauen:Männer = 3:1

Auftreten meist um das 30. Lebensjahr (20.-40.)

< 10J: <1%

10- 16J: 3-5%

> 50.J: bis zu 12% („late onset“ MS)

Erkrankungsrisiko

Allgemeinbevölkerung: 0,2%

bei Erkrankung eines Elternteils oder Geschwisters: 3- 5%

bei Erkrankung eines eineiigen Zwillings: 35%



Diagnose


7


Diagnose MS

anhand klinischer (und paraklinischer) Befunde

kein spezifischer Laborparameter, der die Diagnose

MS beweist (ausser theoretisch: Histologie)

zentral sind der Nachweis einer Dissemination der

Läsionen in Raum (DIS) und Zeit (DIT)

Fragen:

Sind die Anamnese und klinischen Befunde vereinbar?

Finden sich multiple Läsionen im ZNS?

Gibt es immunologische Auffälligkeiten im ZNS?

Erklärt eine alternative Diagnose das Krankheitsbild

besser? Dr. med. Jochen Vehoff


MRI

Nachweis subklinischer Krankheitsdissemination

Cave: Vergleichbarkeit der Untersuchungen

standardisiertes Protokoll mit exakter Positionierung

transversale PD-T2-Gewichtung

transversale T1-gewichtete Aufnahmen mit und ohne

Kontrastmittelgabe (Gadolinium)

transversale und sagittale FLAIR-Aufnahmen

bei Initialsymptomatik, mind. jährlich zu Beginn und

bei relevanten Änderungen der Krankheitsdynamik

MRT des Rückenmarks zur DD


9


Liquoranalytik / Laboranalytik

Abgrenzung gegenüber erregerbedingten

Erkrankungen

Nachweis von intrathekalen oligoklonalen Banden

als Hinweis auf einen chronisch entzündlichen

Prozess (auch: positive MRZ-Reaktion)

prognostische Gesichtspunkte


10


Evozierte Potentiale – VEP / SSEP / MEP

Nachweis subklinischer Krankheitsdissemination

zunehmend weniger Bedeutung aufgrund der Verfügbarkeit

des MRI (keine Erwähnung mehr in den Diagnosekriterien)

wichtige prognostische Funktion

2,5-9fach erhöhtes Risiko einer CDMS falls VEP bei CIS

pathologisch

Krankheitsverlauf korreliert besser mit multimodalen EPs,

als mit der Läsionslast („clinico-radiological paradoxon“;

(Barkhof 2001))


11


Schubdefinition

durch den Patienten berichtete oder klinisch

objektivierte Symptomatik, passend zu einem

demyelinisierenden Ereigniss des ZNS (aktuell, oder

in der Vergangenheit), die:

mindestens 24 Stunden anhalten,

mit einem Zeitintervall von 30 Tagen zum Beginn

vorausgegangener Schübe auftreten und

nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-

Phänomen) oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sind.

12



McDonald Kriterien 2010

13

Schübe objektivierbare

klinische Läsionen

zusätzliche Bedingungen für die

Diagnosestellung

2 oder mehr 2 oder mehr Keine

(Zusatzdiagnostik sollte vereinbar sein,

sonst cave!)

2 oder mehr 1 DIS im MRT oder

zweiter Schub mit anderer Klinik

1 2 oder mehr DIT im MRT oder

zweiter Schub

1 monosymptomatisch (CIS) 1 DIS und DIT im MRT oder

zweiter Schub

0 (PPMS)

1 bei Hirnstamm-, oder spinalem Syndrom

werden die symptomatischen Läsionen nicht

gezählt

Progression über 1 Jahr (retro- oder prospektiv) und

zwei der drei folgenden Kriterien1:

• 1 T2 Läsion in mindestens 1 von 3 Regionen (PV, JC, IT)

• 2 T2 Läsionen im Myelon

• positiver Liquor



DIT DIS

MRT-Kriterien DIS und DIT nach McDonald 2010

MAGNIMS

(Montalban et al. 2010)

eine neue T2-, oder Gd+-Läsion in

einer Verlaufs-MRI zu einem

beliebigen Zeitpunkt nach der

ersten Untersuchung

oder

gleichzeitiger Nachweis von

asymptomatischen Gd+ und Gd-

Läsionen

14

MAGNIMS

(Swanton et al. 2006 und 2007)

1 T2 Läsion1 in mindestens 2

von 4 Regionen

periventrikulär

juxtakortikal

infratentoriell2

spinal2

1 kein Gd+ erforderlich 2 bei Hirnstamm-, oder spinalem

Syndrom werden die

symptomatischen Läsionen nicht

gezählt



revidierte Phänotypologie

04.07.2013 Dr. med. Jochen Vehoff

15

Lublin et al., Neurology 2014


Optikusneuritis (ON)

in ca. 20% initiale Präsentation einer MS

10-Jahres-Rezidivrisiko 35%

typische Läsionen im MRI stärkster Prädiktor für MS

keine Läsion: 25% (nach 15a)

≥1 Läsion: 75% (nach 15a)

MS-Risiko nach isolierter ON: bis 54% (♀75, ♂35%)

spontan in 93% Visus 0.5 nach 12 Monaten

(69% (1.0))


16

Beck et al., Optic neuritis treatment trial, Arch Ophthalmol 2003

Optic Neuritis Study Group, Ophtalmology 2008


NMO-Spektrumerkrankungen (NMOSD)

ca. 1% der Fälle

Männer:Frauen = 9:1

Einteilung nach Serostatus

NMOSD mit AQP4-IgG (60-90% der Fälle, 91-100% Spez.)

NMOSD ohne AQP4-IgG (oder kein Test vorliegend)

MOG-Antikörper

klinische Hauptkriterien

Opticusneuritis

akute Myelitis

Area postrema Syndrom (Nausea/Vomitus/Singultus) Dr. med. Jochen Vehoff

17


NMO-Spektrumerkrankungen

NMOSD mit AQP4-IgG

≥1 Hauptkriterium

positive AQP4-IgG

keine bessere Erklärung

klinische und MRI “red flags”

NMOSD ohne AQP4-IgG

≥2 Haupkritierien

DIS (isolierte rez. ON und TM zählen nicht)

zusätzliche MRI

Auffälligkeiten

AP-Syndrom: Läsion in der

dorsalen Medulla

Myelitis: LETM

ON: “normales” MRI

negative oder nicht

getestete AQP4-IgG

keine bessere Erklärung


18


MRI bei NMO

19


Therapie


20



21

Therapie der Multiplen Sklerose

Akuttherapie

-

Schubtherapie

Krankheits-

modifizierende

Therapie

symptomatische

Therapie


Schubbehandlung

Warum?

verkürzte Zeit des Schubereignisses

verringerte Schwere des Schubereignisses

Hinweise dafür, dass Rate von Patienten, die MS

entwickeln gesenkt werden kann

mögliche Verlangsamung der Progression bei primär, oder

sekundär chronisch progredienter MS

Wie?

i.v. oder p.o.

500 bis 1000mg Methylprednisolon für 3-5 Tage

Ausschleichen fakultativ (evtl. weniger Rückfälle)


22

ON:

- schnellere Erholung mit Steroiden

- kein statistischer Effekt auf Langzeitverlauf


Verlaufsmodifizierende Therapie der MS

Warum?

Durch Schübe, aber auch als Folge von klinisch stummer

Entzündung wird das Nervensystem dauerhaft geschädigt.

Immunmodulation führt zu:

Reduktion der klinischen Krankheitsaktivität

Reduktion der Schubrate

Reduktion der Schwere der Schübe

verminderter Krankheitsprogression

Reduktion der Krankheitsaktivität im MRI

Reduktion kontrastmittelaufnehmender Läsionen

Reduktion von neu auftretenden Läsionen

Reduktion von Hirnatrophie



Behandlung der MS 2015

Interferon-b

Glatirameracetat

1995, 1997 2004 2007 2013

Natalizumab

2011

Fingolimod

2014

Teriflunomid

Dimethylfumarat

2015

Alemtuzumab

Daclizumab

Peginterferon

Ocrelizumab



Ziele der MS Behandlung?

keine Schübe

keine Behinderungsprogression

keine Krankheitsaktivität im MRT

keine neuen oder sich vergrössernden T2 Läsionen

keine kontrastmittelaufnehmenden Läsionen

= NEDA = No Evident Disease Activity Havrdova 2009; Giovannoni 2011

keine Hirnatrophie (NEDA-4)



Verlauf

Entzündung

Regeneration Destruktion



DSS=Disability Status Scale.

Leray E et al. Brain. 2010;133:1900-1913.

Jahre nach klinischer Erstmanifestation der Multiplen Sklerose (MS)

0 5 10 15 20 25 30

Phase 2

Phase 1

7

6

5

4

3

2

1

0

DSS

Sco

re

Fortschreiten der Behinderung bei MS



„First-line“ Therapie „Second-line“Therapie „Third-line“ Therapie

Hochaktive MS Natalizumab Alemtuzumab

Dimethyl- Fumarat Fingolimod

Nicht zugelassene Therapie (CH) Rituximab Daclizumab u. a.

Autologe Stammzell-Transplantation

Interferon beta

Glatiramer- acetate

Natalizumab Alemtuzumab (Mitoxantron)

Natalizumab Alemtuzumab (Mitoxantron)

Teriflunomid Dimethylfumarat Fingolimod

Nebenwirkung

Nebenwirkung/ Krankheitsaktivität



Nebenwirkung

Aktivität

Aktivität Aktivität

Aktivität


Aktivität

Aktivität

Aktivität/Nebenwirkungen

Kamm C, Mattle HP. Schweiz Med Forum 2014;14(5152):981-982

Behandlungsschema der schubförmigen MS



Behandlung der NMO

MS-spezifische Therapeutika (insbesondere

Interferone, Fingolimod, Natalizumab) sollten

vermieden werden


29


Fingolimod (Gilenya®)


30

Klinik für Neurologie Gilenya für die Ophthalmologen

Januar 2011

erstes orales Medikament in der CH

in Europa Zweitlinientherapie


Sphingolipidmetabolismus in

Lymphozyten

Ceramide

Sphingosine

S1P

Ceraminidasen

Sphingosinkinasen

Sphingomyelinasen

S1P Rezeptor

O H

N H 2

O H

Sphingosin

O H

O H

N H 2

Extrazellulär

Intrazellulär

Fingolimod-P/S1P

Sphingomyelin

Fingolimod

Fingolimod-P

Fingolimod

Adaptiert von Brinkmann V et Lynch KR. Curr Opin Immunol 2002

Fingolimod Wirkmechanismus

Klinik für Neurologie Gilenya für die Ophthalmologen

Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25; 2.

Schwab and Cyster. Nat Immunol 2007;8:1295-301;

S1P1 Rezeptor Lymphozyten treten über ein Signal des S1P1 Rezeptors aus. Lymphozyt

Normal Lymphozyten zirkulieren zwischen Lymphknoten und Blut


Fingolimod verhindert

Lymphozyten-Egress

aus den Lymphknoten


Migrationsfunktion der

ZNS-Zellen9,11,12

Auswanderung der

Lymphozyten aus

sekundären lymphatischen

Organen

S1P1 S1P3 S1P4 S1P5

Lymphozyten

(geringe Expression) 1-4

ZNS,

Oligodendrozyten,

NK Zellen1-4

Neurale Zellen,

atriale Myozyten,

Endothelien,

glatte Muskelzellen1-4

Endothelzellen-Funktion,

Gefässtonus

und

Herzrythmus

Lymphozyten,

neurale Zellen,

atriale Myozyten,

Endothelien,

glatte Muskelzellen1-4

Effekte

1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 2. Brinkmann V et al. Nat Rev 2010; 3. Aktas O et al. Nat Rev 2010; 4. Koyrakh L et al. Am J Transplant 2005;

5. Mandala S et al. Science 2002; 6. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; 7. Matloubian M et al. Nature 2004; 8. Brinkmann V. Pharmacol Ther 2007;

9. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 2005; 10. Massberg S, von Andrian UH. N Engl J Med 2006; 11. Kimura A et al. Stem Cells 2007; 12. Jaillard C et al. J Neurosci 2005



Gilenya: Nebenwirkungen von Interesse

Reduktion Lymphozyten im Blut um ~70%

Infektionen der unteren Atemwege häufiger

Makulaödem: 0.3% (meist innert 3-4 Monaten)

Pathogenese unklar

Augenuntersuchung vor und 3 Monate nach Beginn

vorübergehender Herzfrequenz-Abfall von 8-11/min.

EKG Veränderungen meistens vorübergehend

erstmalige Einnahme unter 6stündiger Überwachung


ME Monitoring - Gilenya®-Fachinformation

bestehendes Makulaödem ist eine Kontraindikation

augenärztliche Beurteilung des Augenhintergrundes/ der

Makula vor und 3-4 Monate nach Therapiebeginn.

alle 6 Monate Visuskontrolle durch den Neurologen

ophtalmologische Untersuchung, wenn die Patienten zu einem

beliebigen Zeitpunkt während der Therapie über

Sehstörungen klagen

regelmässige ophthalmologische Untersuchungen bei

Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis (bis zu 20% Inzidenz)

oder Makulaödem



take home messages

bei Optikusneuritis nach Hinweisen auf eine MS

suchen

relevante DD ausschliessen, insb. bei «red flags»

bei klinisch isoliertem Syndrom und RRMS Chancen

der frühen immunmodulatorischen Therapie nutzen


37


Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

Fragen?


Backup Slides


39


Symptome bei MS (Poser, 1984; Paty und Ebers, 1998)


41

Sekundäre lymphatische

Organe (Bsp: LN)

T

periphere

Blutzirkulation Zentrales Nervensystem

APC

B

T

T

Axon- degeneration

T

APC

T

B

M

M

B

C

H A

Auswandern von T-Zellen aus sek. Lymphorganen

Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen

Reaktivierung von T-Zellen

D

Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen

E

G Sekretion von Antikörpern

F

fördern

fördern

Aktivierung von T-Zellen

Axon

Myelin- scheide

SMF, Mehling, Kappos, 2009;9(38):669-672

Schematische Darstellung der Immunpathogenese


Fall: männlich, 1960


42

Retrobulbärneuritis links.

Erstereignis.

MS ???


Fall: männlich, 1960


43

1 T2 Läsion in mindestens 2 von

4 Regionen

periventrikulär

juxtakortikal

infratentoriell X

spinal X

= DIS

erster Schub

2 Gd+ Läsionen

keine Gd- Läsionen

DIT

Nach McDonald 2005: CIS

Nach McDonald 2010: CIS


Therapieentscheid anhand Schubratenreduktion?

Sorensen, Curr Opin Neurol 2014


Eskalationstherapie

Avonex® Betaferon® Rebif® Copaxone® Gilenya® Aubagio® Tecfidera® Lemtrada® Tysabri® Novantron®

Substanz Interferon-

β-1a

Interferon-

β-1b

Interferon-

β-1a

Glatiramer

acetate Fingolimod Teriflunomid

Dimethyl-

Fumarat Alemtuzumab Natalizumab Mitoxantron

Zulassung 1996

1997 (CH)

1993

1995 (CH)

1999

(CH)

2002

1996

1999 (CH) 02/2011 11/2013 08/2014 12/2014 2007 (CH) 2002

Dosierung 30 µg/6

MIU

250 µg/8

MIU

44 µg/12

MIU 20 mg 0.5 mg 14 mg 240mg 12mg 300 mg 12 mg/m2

Anwendung im sc sc sc oral oral oral iv iv iv

Frequenz 1x/Woche jeden 2. Tag 3x/Woche täglich 1x/Tag 1x/Tag 2x/Tag 1x/Jahr 1x/Monat 2-6x/Jahr

Indikation CIS

RRMS

CIS

RRMS

SPMS

CIS

RRMS

SPMS

CIS

RRMS RRMS RRMS RRMS RRMS* RRMS**

RRMS**

SPMS**

Basistherapie

SPMS RRMS CIS

*hochaktive MS

**Hochaktive MS RRMS SPMS

*Aktive MS


Hauser S. et. al. Ann Neurol 2013;74:317–327

Benefit Risk Entscheid anhand Nutzen-Risiko


Makulaödem (ME) – Pathogenese

Mechanismus für Fingolimod assoziiertes ME ist unklar

S1P1 und S1P3 Rezeptoren beteiligt an der Regulation der

endothelialen und epithelialen Funktion, auch an der Blut-

Retina-Schranke (Brinkman 2007, Brinkman 2006, Cohen 2011)

Pharmalogische Aktivierung der Rezeptoren vermag diese

Funktion zu beeinflussen (Francis)

Tiefe Inzidenz ME impliziert andere Co-Faktoren (Koneru 1986)

Intraretinale Aktivierung von Mikroglia? (Green 2010)

Zarbin et al., Ophthalmology, 2013


Jain & Bhatti , Neurology; 2012

breakdown of the inner

blood-retinal barrier


Fingolimod – Makulaödem Studienkollektiv

Dosisabhängig

Erklärt häufigere Inzidenz in früheren Studien a.e.

Transplantationsstudie mit 5mg

Jain, Neurology 2012



0.5mg Fingolimod: ME in 4/1176 (0.3%)

1.25 mg Fingolimod: ME in 15/1302 (1.2%)

In den meisten Fällen unilateral: 74%, n = 14

Anamnese mit Uveitis: ME in 26%, n = 5

Inzidenz ME bei Uveitis-Anamnese 19% (5/26; 15 mit

1,25mg, 11 mit 0.5mg)

Charakteristika ME in Studien


Charakteristika ME in Studien

Verschwommensehen, Visusminderung: 68%, n = 13

n = 13 (68%) innert 3 – 4 Monate nach Beginn mit Fingolimod

N = 2 (11%) hatten einen late onset >12 Monate



52 Zarbin et al., Ophthalmology, 2013

ME regredient nach Absetzen von Fingolimod in 84%, n = 16

11 Patienten erhielten topische antiinflammatorische Therapie

Outcome ME in Studien


ME ausserhalb Pivotalstudien

FREEDOMS II¹

FIRST²

Post marketing: keine neuen Aspekte

1 Fall mit ME nach 5d³

1. Rammohan, Poster AAN 2013; 2. Gold et al., Poster ECTRIMS 2012; 3. Liu et al, 2012


Zusammenfassung

S1P Rezeptor spielt eine Rolle in der Regulation der

Gefässpermeabilität (funktioneller S1P Antagonismus)

Inzidenz: 0.4% bei Fingolimod 0.5 mg

Auftreten: hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten

Risikofaktoren: Anamnese mit Uveitis und Diabetes mellitus

Inzidenz von ME mit Uveitis in der Anamnese etwa 20%

Monitoring gemäss Fachinformation

Behandlung: bei Diagnose ME Fingolimod absetzen

Jain & Bhatti , Neurology; 2012

Gilenya Fachinformation 2013

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