Endokrinologie

Nebennierenmark (NNM)

Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin an

der Universität Zürich

Autoren:

Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz

Darstellung und Programmierung:

Dr. med. N. Lüthi

Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie:

www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/

Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen.

Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv.

Nebennierenmark (NNM) ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz

Infos zum Kapitel NNM Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Nebennierenmark (NNM) Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels....

• ...kennen die Studierenden die organ- und rezeptorspezifischen physiologischen Effekte der vom Nebennierenmark produzierten Hormone Adrenalin und Noradrenalin und die Prinzipien des Katecholamin-Metabolismus.

• ...nennen die Studierenden die wichtigsten Ursachen, Symptome und Befunde des Phäochromozytoms.

Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training" sind

• Tumoren mit ektop produzierten Hormonen Level 1 • Phäochromozytom Level 1 • MEN-Syndrome Level 1

Zeitaufwand für dieses Kapitel: 45Min - 1,5h. Web-Ressourcen: Der Interaktive Histologie-Atlas von Prof. Groscurth bietet einen sehr guten Überblick über die Histologie. (Verfügbar via VAM).

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Anatomische Grundlagen Funktionen des Nebennierenmarks (NNM)

• das NNM ist ein Bestandteil des sympathischen Nervensystems (stammt aus Zellen der Neuralleiste) und synthetisiert Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin)

• das NNM kann mit einem grossen sympathischen Ganglion verglichen werden, wobei postganglionäre Fasern fehlen und die Hormone direkt ins Blut abgegeben werden

• Katecholamine werden in den sog. «chromaffinen Zellen» (Phäochromozyten) produziert und in Granula gespeichert (rasche Freisetzung möglich)

• das NNM wird durch präganglionäre Fasern des sympathischen Nervensystems innerviert (Neurotransmitter: Acetylcholin)

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Physiologische Grundlagen

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Katecholamine Synthese der Katecholamine

• das NNM produziert Katecholamine im Verhältnis: 80% Adrenalin, 20% Noradrenalin

• nur etwa 30% des zirkulierenden Noradrenalins stammt aus dem NNM, der Rest wird in Nervenendigungen des sympathischen Nervensystems synthetisiert und ins Blut abgegeben

→ Dopamin ist das Vorläufermolekül für Adrenalin und Noradrenalin und wird nur in geringsten Mengen ins Blut sezerniert (ist jedoch ein wichtiger ZNS-Neurotransmitter)

Syntheseschritte der Katecholamine

1) Konversion von Tyrosin zu DOPA (Dihydroxyphenylalanin)

• Tyrosin durch aktiven Transport in chromaffine Zelle aufgenommen

• Reaktion katalysiert durch Tyrosin-Hydroxylase (geschwindigkeits-bestimmender Schritt)

2) Konversion von DOPA zu Dopamin

• Reaktion katalysiert durch DOPA-Dekarboxylase

3) Konversion von Dopamin zu Noradrenalin

• Reaktion katalysiert durch Dopamin-β-Hydroxylase

4) Konversion von Noradrenalin zu Adrenalin (Methylierung)

• Reaktion katalysiert durch Phenylethanolamin- N-methyltransferase (PNMT)

• PNMT wird durch hohe Glukokortikoidkonzentrationen induziert (aus arteriellem Plexus der NNR)

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Lokalisation und Transport der Katecholamine • Katecholamine werden in den chromaffinen Granula zusammen mit ATP,

Chromograninen (wasserlösliche Glykoproteine) und anderen Substanzen (Neuropeptide, Kalzium) gespeichert

• Sekretion wird stimuliert durch Acetylcholin, welches aus präganglionären Fasern freigesetzt wird → Depolarisation der Zellmembran → Kalziumeinstrom → Exozytose der Granula und Freisetzung von Katecholaminen, ATP und Chromograninen in die systemische Zirkulation

• für den Transport im Blut sind die Katecholamine an Albumin gebunden

Metabolismus der Katecholamine Aufnahmemechanismen (s. Abbildung)

• neuronale Aufnahme (uptake 1)

• hauptsächlicher Abbauweg bei Katecholaminen, die durch präganglionäre Fasern abgegeben werden (Noradrenalin)

• Katecholamine werden wieder in Axon aufgenommen (energieabhängig) und durch die Monoaminooxidase (MAO) zu Dihydroxyphenylglykol (DOPEG) oder Dihydroxymandelsäure (DHMS) abgebaut

• der uptake 1 wird durch Kokain, Amphetamine und trizyklische Antidepressiva gehemmt

• extraneuronale Aufnahme (uptake 2)

• hauptsächlicher Abbauweg bei zirkulierenden Katecholaminen (Adrenalin)

• Aufnahme v.a. in Leber und Abbau durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu Metanephrin und Normetanephrin

• Konjugierung mit wasserlöslichen Gruppen in der Leber • der uptake 2 kann nicht durch Kokain und Amphetamine blockiert

werden → messbare Abbauprodukte im Urin sind: Metanephrin/Normetanephrin und Vanillinmandelsäure (VMS, Sammelprodukt)

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Metabolismus der Katecholamine

U1: Uptake 1 U2: Uptake 2 VMS: Vanillinmandelsäure NA: Noradrenalin MAO: Monoaminooxidase DOPEG: Dihydroxyphenylglykol RD: Reduktase MOPEG: 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglykol COMT: Catechol-O-Methyltransferase NMN: Normetanephrin DH: Dehydrogenase K: Konjugation in der Leber mit Sulfat/Glukuronsäure E: Renale Exkretion

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Wirkung der Katecholamine Adrenerge Rezeptor-Typen Die Wirkung der Katecholamine in den verschiedenen Organen ist abhängig vom jeweils exprimierten Rezeptortyp:

α1- Rezeptor α2- Rezeptor β1- Rezeptor β2- Rezeptor β3- Rezeptor Lokalisation glatte Muskelzellen v.a. präsynapt.

Nervenendigungen v.a. Myokard glatte Muskelzellen

versch. Gewebe (Leber, Pankreas..)

Fettgewebe versch. Gewebe (GI-Trakt, Gehirn)

Wirkung Kontraktion Hemmung der Transmitter-Freisetzung

positive Ino- und Chronotropie

Muskelrelaxation Stoffwechsel-Aktivierung

Lipolyse O2-Verbrauch

Molekulare Wirkungsweise

Aktivierung der Phospholipase C → Anstieg von IP3 → Anstieg des intrazell. Ca++

Hemmung der Adenylatzyklase → ↓ cAMP-Konzentration → ↓ Ca++-Einstrom in Zelle → ↓ Exozytose der sekret. Granula

Aktivierung der Adenylatzyklase → cAMP-Anstieg → Öffnung von Ca++-Kanälen und Ca++-Einstrom

Aktivierung der Adenylatzyklase → cAMP-Anstieg → Aktivierung von versch. Proteinkinasen

Aktivierung der Adenylatzyklase → cAMP-Anstieg → Aktivierung von versch. Proteinkinasen

Affinität für Adrenalin *** *** *** *** ***

Affinität für Noradrenalin *** *** *** *** ***

Wirkung von Adrenalin/Noradrenalin auf kardiovaskuläre Parameter

1 Herzfrequenz 2 BD systolisch 3 BD diastolisch 4 Cardiac output 5 Peripherer Widerstand *) Barozeptor-Reflex-vermittelt

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Organspezifische Katecholamineffekte Organ/Gewebe Rezeptor Effekt Herz (Myokard) β1

- positiv inotrop - positiv chronotrop

Blutgefässe α β2

- Vasokonstriktion - Vasodilatation

Niere β - ↑ Renin-Sekretion

Darm α/β - ↓ Motilität - ↑ Sphinktertonus

Pankreas α β

- ↓ Insulin-Sekretion - ↓ Glukagon-Sekretion - ↑ Insulin-Sekretion - ↑ Glukagon-Sekretion

Leber α/β - ↑ Glykogenolyse Fettgewebe β - ↑ Lipolyse Haut (apokrine Drüsen) α - ↑ Schwitzen Bronchiolen β2 - Dilatation Uterus α

β2

- Kontraktion - Relaxation

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Erkrankungen des Nebennierenmarkes

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Katecholamin-Überschuss: Phäochromozytom Erkrankungen mit Katecholamin-Überschuss: Phäochromozytom Seltene Erkrankung mit einer Überproduktion von Katecholaminen durch einen von den chromaffinen Zellen ausgehenden Tumor (Phäochromozytom)

Operationspräparat eines Phäochromozytoms mit Blutungen im grauen Parenchym des Tumors; der Tumor ist umgeben von der schmalen Nebennierenrinde.

Glattes mattes (nach Oxidation chromogener Substanzen) braunes Parenchym auf dem Schnitt eines Phäochromozytoms einer Nebenniere.

Mikroskopisches Bild eines Phäochromozytoms Mikroskopisches Bild eines Phäochromozytoms mit alveolarartigem Aufbau ("Zellballen"), welche umgeben sind von einem dichten Netz von Blutkapillaren. Beachte die geringgradige Zell- und Kernpolymorphie des gutartigen Tumorparenchyms. HE-Färbung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

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Chromogranin A-Produktion eines Phäochromozytoms Immunzytochemische Lokalisation der Chromogranin AProduktion eines Phäochromozytoms.

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Ursachen des Phäochromozytoms • sporadisch oder familiär • im Rahmen eines MEN2-Syndroms (Multiple Endokrine Neoplasie)

(siehe auch Kapitel Schilddrüse).

Einteilung der MEN-Syndrome

Men 1: Das Menin Gen wurde 1997 identifiziert. Es wubiquitär exprimiert. A) Hypophysen-Tumoren (30-65%) B) Nebenschilddrüsen-Läsionen (80-98%) C) Neuroendokrine pankreatische/duodenale Tumoren (40-85%) Zusätzliche Läsionen D) Neuroendokrine Tumoren Thymus, Lunge, Magen und andere (5-9%) E) Nebennierenrinden-Läsionen (4%) F) Lipome (10%), Angiofibrome (88%)

ird

Men 2: das RET Gen (RET: Rearranged during Transformation) wurde 1993 identifiziert. Es wird organspezifisch exprimiert. FMTC: Familiäres Medulläres Schilddrüsenkarzinom A) Nebenschilddrüsen-Hyperplasie B) C-Zell-Hyperplasie, Medulläres Karzinom C) Adrenomedulläre Hyperplasie, Phäochromozytom D) Skelettveränderungen E) Myelinisierte Kornealnerven F) Mukosale Ganglioneuromatose

• im Rahmen von Phakomatosen: Neurofibromatose, tuberöse Sklerose • seltenerweise gibt es Tumoren, die aus sympathischem Gangliengewebe entspringen

(Neuroblastom, Ganglioneurom). Diese verursachen nur selten Symptome, da die produzierten Katecholamine nicht systemisch ausgeschieden, sondern von den Tumorzellen lokal abgebaut werden.

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Neuroblastom, Operationspräparat: 2-jähriges Mädchen.

Mikroskopisches Übersichtsbild des zellreichen kleinzelligen Neuroblastoms.

Klinik des Phäochromozytoms • Leitsymptom: paroxysmale Bluthochdruck-Attacken mit Kopfschmerzen, Herzklopfen,

pektanginöse Beschwerden, Schwindel, Schwitzen, Tremor, Blässe und Angstgefühl (Todesangst) wegen plötzlicher Ausschüttung grosser Mengen von Katecholaminen.

Phäochromozytom einer Nebenniere.

• zwischen den Anfällen sind Phasen mit normo- oder hypotonen Blutdruckwerten möglich.

• ev. Gewichtsabnahme, orthostatische Dysregulation.

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• Komplikationen während eines Anfalles können sein: Vorhofflimmern, Linksherzversagen, Enzephalopathie, Hirnblutung.

Diagnostik beim Phäochromozytom • Klinik. • Adrenalin/Noradrenalin (besser Meta-/Normetanephrin) im Urin ↑. • Ev. Messung der Katecholamine, bzw. Metanephrin-/Normetanephrinkonzentrationen im

Plasma. • Bildgebende Verfahren: Nebennierenszintigrafie, Sonographie, CT, MRI.

Szintigrafischer Befund bei Phäochromozytom links (123J-MIBG)

MIBG (meta-iodo-benzyl-guanidin) wird selektiv von chromaffinen Zaufgenommen und reichert sich somim Phäochromozytom an.

ellen it

Therapie des Phäochromozytoms • operative Tumorentfernung • präoperativ: α-Blockade mit Phentolamin und Volumengabe (sonst hohe

Komplikationsrate)

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Katecholamin-Mangel Ursachen von Katecholamin-Mangel

• funktionelle Unterfunktion im Rahmen von: o Neuropathien (Diabetes mellitus, Äthylabusus, Porphyrie, Amyloidose) o familiärer Dysautonomie (genetisch)

→ führt zur orthostatischen Hypotonie • Zerstörung des NNM durch Tumor, Metastasen, Operation

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Infos zum Kapitel NNM ................................................................................................................. 2

Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Nebennierenmark (NNM)....................................................................................................... 2

Anatomische Grundlagen................................................................................................................ 3 Funktionen des Nebennierenmarks (NNM)............................................................................ 3

Physiologische Grundlagen............................................................................................................. 4 Katecholamine ............................................................................................................................ 5

Synthese der Katecholamine................................................................................................... 5 Lokalisation und Transport der Katecholamine...................................................................... 6 Metabolismus der Katecholamine........................................................................................... 6

Aufnahmemechanismen (s. Abbildung) ............................................................................. 6 Wirkung der Katecholamine ................................................................................................... 8

Adrenerge Rezeptor-Typen................................................................................................. 8 Wirkung von Adrenalin/Noradrenalin auf kardiovaskuläre Parameter .............................. 8 Organspezifische Katecholamineffekte .............................................................................. 9

Erkrankungen des Nebennierenmarkes......................................................................................... 10 Katecholamin-Überschuss: Phäochromozytom ........................................................................ 11

Erkrankungen mit Katecholamin-Überschuss: Phäochromozytom ...................................... 11 Ursachen des Phäochromozytoms ........................................................................................ 13 Klinik des Phäochromozytoms ............................................................................................. 14 Diagnostik beim Phäochromozytom..................................................................................... 15 Therapie des Phäochromozytoms ......................................................................................... 15

Katecholamin-Mangel............................................................................................................... 16 Ursachen von Katecholamin-Mangel.................................................................................... 16

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