Negative Selektion im Thymus

Katharina OeserFachmodul Immunologie

22. November 2010

Agenda

• T-Lymphocyten• Arten der Selektion• Negative Selektion• Antigen-präsentierende Zellen• Rezeptorspezifitäten bei Selektion• Zusammenfassung

T-Lymphocyten

• Entwicklung im Thymus

• 98% der sich entwickelnden T-Lymphocyten sterben im

Thymus

R.N. Germain, Nature Review 2002

R.N. Germain, Nature Review 2002

Ziel: Reifung von T-Zellen (TZ), die fremde Antigene im Komplex mit eigenen MHC-Molekülen erkennen

Positive Selektion: Heranreifen von TZ, deren Rezeptoren (TZR) von körpereigenen MHC-Molekülen präsentierte Antigene erkennen.

Negative Selektion: Zerstörung von TZ, die hochaffin körpereigene Antigene erkennen.

Positive und negative Selektion

Negative Selektion

• Sowohl in Thymusmedulla als auch in Thymuscortex• Je nach Auto-Antigen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien• TCR trifft auf Auto-Antigen• Antigen auf Zellen aus Thymusstroma oder Knochenmark

(Makrophagen MΦ, Dendritische Zellen DZ, etc.)• Bindung von TCR an Auto-Antigen Apoptose

keine Entstehung reifer autoreaktiver T-Zellen

Antigen-präsentierende Zellen (APZ)

• Mehrere Zelltypen, aber Wirksamkeitshierarchie• Am wichtigsten: aus Knochenmark stammende MΦ und DZ

aktivieren auch reife TZ in peripheren lymphatischen OrganenAuto-Antigene dieser Zellen wichtigste Quelle für potenzielle AutoimmunreaktionenTZ, die auf solche Antigene reagieren, müssen im Thymus eliminiert werden

Nachweis der Sonderrolle von MΦ und DZ

• (MHCaxb MHCa)-Knochenmarkchimär• Thymusepithel: MHCa

• aus Knochenmark stammende MΦ und DZ exprimieren aber MHCa und MHCb

• Knochenmarkchimäre tolerieren Hauttransplantate von Tieren der Stämme MHCa und MHCb

negative Selektion von TZ, die Auto-Antigen:MHCb-Komplexe erkennen

MHCb kann nur aus Knochenmark stammen

Zellen aus Knochemark (MΦ und DZ) lösen negative Selektion aus

Spezifitäten bei positiver und negativer Selektion

• Notwendig, dass mehr Rezeptorspezifitäten positiv als negativ selektionieren

• Sonst keine Produktion von reifen TC, da alle positiv selektionierten TC danach durch negative Selektion beseitigt

Zusammenfassung der Selektion

Ergebnis der Selbst-Peptid:MHC-Bindung an TZR hängt stark von Stärke des Signals ab, das Rezeptor und Co-Rezeptor wegen Bindung aussenden

schwache Signale: keine Apoptose, positive Selektionstarke Signale: Apoptose, negative Selektion

Ergebnis der positiven und negativen Selektion: Bildung eines reifen TC-Repertoires, welches MHC-restringiert und selbsttolerant ist

Vielen Dank für die

Aufmerksamkeit