A . Schulze und H. Oediger

Liebigs Ann. Chem. 1981, 1725 - 1727

1725

Neue Moglichkeiten der Aldol-Reaktion am Beispiel einfacher Synthesen von Piperin

Andreas Schulze und Hermann Oediger *

Zentralbereich Forschung und Entwicklung, Fachbereich Wirkstoffe, Bayer AG, D-5090 Leverkusen

Eingegangen am 18. November 1980

Herrn Prof. Dr. Herbert Griinewald zum 60. Geburtstag gewidmet.

New Approaches of Aldol-Type Reactions Demonstrated by Simple Syntheses of Piperine Piperine (3) is easily obtained by base-catalysed condensation of piperonal (1) and l-crotonoyl- piperidine (2).

Piperin (3) ist das Scharfeprinzip des schwarzen Pfeffers (Piper nigmrn) l). Die Synthese geht im allgemeinen von Piperonal(1) aus und fiihrt iiber mehrere Stufen fur den Aufbau der Seiten- kette zu 32,3). Im Bemiihen, 3 durch ein Einstufenverfahren zu erhalten, untersuchten wir die ba- senkatalysierte Aldol-Reaktion zwischen Piperonal (1) und Crotonsaurepiperidid (2) in polaren aprotischen LBsungsmitteln.

Aufgrund der relativ geringen Aciditat der Methylgruppe von Crotonsaurederivaten werden bei der Aldol-Kondensation mit aromatischen Aldehyden mindestens molare Mengen eines stark ba- sischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid 4), unter wasserfreien Bedingungen verwendet.

Wir fanden jedoch, daJ3 in stark polaren aprotischen LBsungsmitteln die Kondensation bei Crotonsaureamiden bereits mit katalytischen Mengen wariger Basen ablauft. Mit Dimethyl- sulfoxid als Losungsmittel erhllt man 3 in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit etwa 75% Aus- beute (Weg A).

1

KOH ( C H M O 25-30°C

L (yJJ0 0 <

3 a)Vergleiche Tab. 1 und 2.

Kondensationen vom Aldol-Typ wurden auch als Phasentransfer-Reaktionen durchgefiihrt 5 - 6 ) .

Das im allgemeinen verwendete System Natronlauge/Dichlormethan versagt bei 3. Cute Ausbeu- ten erhalt man jedoch in Gegenwart katalytischer Mengen quartarer Ammoniumhydroxide in ei-

Liebigs Ann. Chem. 1981

0 Verlag Chemie GmbH, D-6940 Weinheim, 1981 0170-2041/81/0909- 1725 $ 02.50/0

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nem polaren Losungsmittel, beispielsweise rnit Triethylbenzylarnrnonium-hydroxid in Dimethyl- sulfoxid. Dieses Verfahren lafit sich noch weiter vereinfachen, wenn man die quartaren Ammonium-hydroxide aus entsprechenden Amrnoniumsalzen rnit einer aquivalenten Menge kon- zentrierter Kalilauge im Reaktionsgemisch erzeugt und die Aldol-Reaktion bei 60- 65 "C aus- fiihrt. Man erhalt 3 in etwa 83proz. Ausbeute (Weg B).

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, hangt unter standardisierten Bedingungen die Ausbeute an 3 vom Losungsmittel ab; dabei ist sie von der Struktur der quartaren Ammoniumbase - zumindest in Dimethylsulfoxid - weitgehend unabhangig (Tabelle 2).

SchlieRlich haben wir - als Weiterentwicklung des Weges A - den Einsatz von Kronenethern zur Komplexierung von Alkalihydroxiden in organischen Losungsmitteln untersucht. Dabei ent- steht 3 mit (K-[lS]Krone-6)@ OH@ ebenfalls in etwa 8Oproz. Ausbeute (Weg C).

Umfang und Grenzen dieser neuen Moglichkeiten, Aldol-Reaktionen durchzufuhren, werden zur Zeit untersucht.

Fur zahlreiche analytische Untersuchungen danken wir den Herren Dr. W. Karl, Dr. H. Nied- rig, Dr. H. P. Ritter und Dr. D. Wendisch, Fachbereich Zentrale Analytik.

Experimenteller Teil (E,E)-I-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-l-oxo-2,4-pentadienyl]piperidin (= Piperin) (3). - Weg A:

Die Losung von 30.0 g (200 mmol) Piperonal(1) und 32.0 g (200 mmol) Crotonsaurepiperidid (2) in 50 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) werden unter N, bei 20- 25 "C mit 4.40 g (0.04 rnol) 50prOZ. Kalilauge versetzt. Man riihrt 4 h bei 25 - 30°C und anschlieRend 10 h bei 25 "C. Der Nieder- schlag 3 wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (45.6 g) und aus Ethylacetat umkri- stallisiert. Ausb. 42.0 g (73%) rnit Schmp. 129- 130°C (Lit.,) 129°C). Die Substanz ist laut IR- und 'H-NMR-Spektrum identisch rnit der in Lit. 2, beschriebenen.

Weg B: Die Losung von 150.0 g (1 .OO mol) 1 und 170.0 g (1 .I0 mol) 2 in 100 ml DMSO versetzt man bei 25°C unter N, mit 23.0 g (0.10 mol) Triethylbenzylammonium-chlorid und 10.0 g (0.1 mol) 50proz. Kalilauge. Man riihrt 15 min bei 25 "C und anschlieRend 2 h bei 60- 65 "C. Da- nach wird das Losungsmittel i. Vak. entfernt, der Ruckstand mit 400 ml Wasser aufgeschlanimt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt , rnit Wasser gewaschen und getrocknet (276 9). Man erhalt 251.0 g (88%) 3 rnit Schrnp. 129- 130°C (aus Ethylacetat).

Tab. I . Ausbeuten von 3 (Weg B) in Abhangigkeit vom Losungsmittel unter folgenden Standard- bedingungen: 0.1 rnol 1, 0.1 rnol 2, 10 ml Losungsmittel, 0.01 rnol Triethylbenzylammonium-

chlorid, 0.01 mol 5 0 p r O Z . Kalilauge, 2 h bei 60-65°C

Lasungsmittel 070 Ausbeute 3

Dimethylsulfoxid Anisol Ethylenglycoldimethylether N,N-Dimethylacetamid Diethylenglycoldirnethylether N,N-Dimethylbenzylamin 1-Methyl-2-pyrrolidinon tert-Butylalkohol Dioxan Sulfolan Tetrahydro furan Ethanol

80 77 75 72 72 70 67 65 62 62 59 11

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Neue Moglichkeiten der Aldol-Reaktion 1727

Tab. 2. Ausbeuten von 3 (Weg B) in Abhangigkeit von der quartaren Ammoniumbase unter den fiir Tabelle 1 geltenden Standardbedingungen in DMSO

Quartares Ammonium-hydroxid 070 Ausbeute 3

Benzyltriethylammonium- h ydroxid Benzyltrimethylammonium-hydroxid Trimethylphenylammonium-hydroxid Tetrabutylammonium-hydroxid Benzyldodecyldimethylammonium-hydroxid Tetraethylammonium-hydroxid

80 75 75 15 14 71

Weg C: Die Losung von 15.0 g (0.10 mol) 1 und 15.5 g (0.10 mol) 2 in 10 ml DMSO wird unter N, bei 25°C nacheinander mit 2.6 g (10 mmol) [18]Krone-6 und 1 g 50proz. Kalilauge versetzt. Man riihrt 15 min bei 25 "C, dann 2 h bei 60-65"C, entfernt das Liisungsmittel i. Vak. und ver- reibt den Riickstand mit 40 ml Wasser. 3 wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (27.0g) und aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausb. 23.0 g (80%) mit Schmp. 129- 130°C.

l )A . A . Newman, Chem. Prod. 16, 343 (1953). 2, F. Dallacker und J. Schubert, Chem. Ber. 108, 95 (1975). 3) S. Tsuboi und A . Takeda, Tetrahedron Lett. 1979, 1043. 4, Y. Anghelova und Ch. Ivanov, Chem. Ber. 106, 2643 (1973). 5 ) G. Cardillo, D. Savoia und A. Umani-Ronchi, Synthesis 1975, 453. 6, V. Dryanska und C. Ivanov, Tetrahedron Lett. 1975, 3519.

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