Neue RegelungNeue Regelung des SUSARdes SUSAR- … · Nebenwirkungen von Prüfpräparaten...

Deutsche Gesetzgebung für Klinische Prüfungen nach AMG und MPGNeuerungen und ErfahrungenNeuerungen und Erfahrungen

AGAH Workshop, 04. Juli 2012

Neue RegelungNeue RegelungNeue Regelung Neue Regelung des SUSARdes SUSAR--Reporting Reporting

in der GCPin der GCP--VerordnungVerordnung

Dr. Kerstin Breithaupt-GröglerFachärztin für Klinische Pharmakologie

-kbr- clinical pharmacology servicesFrankfurt/Main, Germany

e-mail: [email protected]

16 AMG Novelle16 AMG Novelle –– 27 6 1227 6 1216. AMG Novelle 16. AMG Novelle –– 27.6.1227.6.12

…die entsprechenden Änderungen zur Umsetzung neuer europäischer Regelungen in den Bereichen Pharmakovigilanz* und Fälschungen vorgenommen. Die hieraus resultierenden Änderungen betreffen fastvorgenommen. Die hieraus resultierenden Änderungen betreffen fast alle Bereiche des Arzneimittelgesetzes.

Sie betreffen im Wesentlichen das Risikomanagement-System des Zulassungsinhabers den Nebenwirkungsbegriff und dieZulassungsinhabers, den Nebenwirkungsbegriff und die Meldewege für Verdachtsfälle von Nebenwirkungen,

Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung Öeines Arzneimittels, die Informationsmöglichkeiten der Öffentlichkeit

durch entsprechende Internetportale, die Meldungen an die „EudraVigilance-Datenbank“, sowie die Vorlageintervalle für regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte. Weiterhin werden die notwendigen Erleichterungen im Bereich der klinischen Prüfungen geschaffen.

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g g

* Richtlinie 2010/84/EU, und 2011/62/EU, Guidance CT 3 2011/C 172/01

16 AMG Novelle16 AMG Novelle NeuerungenNeuerungen16. AMG Novelle 16. AMG Novelle -- NeuerungenNeuerungen

Klinische Prüfungen Nebenwirkungen von Prüfpräparaten

Klinische Prüfungen Nebenwirkungen von Prüfpräparaten ebe u ge o ü p äpa ate

§3 (6-9) GCP-V

Meldeverfahren bei Nebenwirkungen ( ) d ( )

ebe u ge o ü p äpa ate§3 (6-9) GCP-V

Meldeverfahren bei Nebenwirkungen ( ) d ( )§§12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel

§§12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel Nebenwirkungen §4 (13) AMG

Pharmakovigilanz- / Spontanmeldesysteme

Nebenwirkungen §4 (13) AMG


Fragen zur Umsetzung Fragen zur Umsetzung

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Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (1)

Unerwünschtes Ereignis Unerwünschtes Ereignis ((AdverseAdverse Event AE) nachEvent AE) nach §§ 3 (6) GCP3 (6) GCP VV((AdverseAdverse Event, AE) nach Event, AE) nach §§ 3 (6) GCP3 (6) GCP--VV

…. jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das mit dieser Behandlung nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang stehtursächlichem Zusammenhang steht.

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Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ((SeriousSerious AdverseAdverse Event SAE) nachEvent SAE) nach §§ 3 (8) GCP3 (8) GCP--VV((SeriousSerious AdverseAdverse Event, SAE) nach Event, SAE) nach §§ 3 (8) GCP3 (8) GCP VV

jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die tödlichoder die tödlich

oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerungeine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung

erforderlich macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung

oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler

zur Folge hat

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zur Folge hat.


Nebenwirkung Nebenwirkung ((AdverseAdverse DrugDrug ReactionReaction ADR) nachADR) nach §§ 3 (7) GCP3 (7) GCP VV((AdverseAdverse Drug Drug ReactionReaction, ADR) nach , ADR) nach §§ 3 (7) GCP3 (7) GCP--VV

…. …. jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.

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Unerwartete Nebenwirkung Unerwartete Nebenwirkung ((UnexpectedUnexpected AE) nachAE) nach §§ 3 (9) GCP3 (9) GCP VV((UnexpectedUnexpected AE) nach AE) nach §§ 3 (9) GCP3 (9) GCP--VV

…. Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt.

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SuspectedSuspected UnexpectedUnexpected SeriousSerious AdverseAdverse DrugDrug ReactionReactionSuspectedSuspected UnexpectedUnexpected SeriousSerious AdverseAdverse Drug Drug ReactionReaction

Verdachtsfall unerwarteter Verdachtsfall unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkung schwerwiegender Nebenwirkung

Adverse events(SUSAR)(SUSAR) Adverse event = zeitlicher

Zusammenhang zum Prüfpräparat SAEsZusammenhang zum Prüfpräparat Kriterien für seriousness erfüllt Kausaler Zusammenhang zum Prüfpräparat

SAEs

g p p Unerwartet, nicht bereits beschrieben

Drug-related SAEsDrug related SAEs

Unexpected drug-related SAEs

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SUSAR Meldungen nach GCPSUSAR Meldungen nach GCP VV §§§§12 1312 13SUSAR Meldungen nach GCPSUSAR Meldungen nach GCP--V V §§§§12, 1312, 13

Prüfer Sponsor

innerhalb von 15 Tagen

Bundesoberbehörde, Ethikkommision

EU-Behörden

Andere Prüfer

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SUSAR / Todesfall Meldungen nach GCPSUSAR / Todesfall Meldungen nach GCP VVSUSAR / Todesfall Meldungen nach GCPSUSAR / Todesfall Meldungen nach GCP--VV

Prüfer Sponsor

innerhalb von 7 Tagen plus 8 Tagen für weitere relevante

Bundesoberbehörde, Ethikkommision

8 Tagen für weitere relevante Informationen

EU-Behörden

Andere Prüfer

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SUSARSUSAR Meldung an EthikkommissionMeldung an EthikkommissionSUSARSUSAR--Meldung an EthikkommissionMeldung an Ethikkommission

Multizentrische Studie:Multizentrische Studie: Multizentrische Studie: Multizentrische Studie: SUSAR: zuständige (federführende) Ethikkommission SUSAR / Tod: zuständige und beteiligte EthikkommissionSUSAR / Tod: zuständige und beteiligte Ethikkommissionkönnen weitere Informationen vom Prüfer anfordern

Monozentrische Studie:Monozentrische Studie: Monozentrische Studie: Monozentrische Studie: SUSAR: (zuständige) EthikkommissionSUSAR / Tod: (zuständige) Ethikkommission

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SUSAR / Tod: (zuständige) Ethikkommission

Abgrenzung von SUSAR MeldungenAbgrenzung von SUSAR MeldungenAbgrenzung von SUSAR MeldungenAbgrenzung von SUSAR Meldungen

Arbeitskreis Medizinischer EthikArbeitskreis Medizinischer Ethik--Kommission 2005:Kommission 2005:S i t ti di V b i § 13 Ab 2 d 3 GCP V Sponsoren interpretieren die Vorgabe in § 13 Abs. 2 und 3 GCP-V so, dass jeder bekannt gewordene Verdachtsfall einer unerwarteten, schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden ist. Dabei wird jedoch die unterschiedliche Definition von Nebenwirkungen entsprechend AMG § 4 Abs. 13 einerseits und GCP-V § 3 Abs. 7 andererseits übersehen. Für die Umsetzung von § 13 GCP-V ist jedoch die g § jDefinition in der GCP-V zu beachten, so dass nicht mehr über jeden Verdachtsfall zu informieren ist, sondern nur über einen solchen, der sich auf ein Prüfpräparat bezieht Dadurch wird die Anzahl dersich auf ein Prüfpräparat bezieht. Dadurch wird die Anzahl der Meldungen deutlich reduziert.

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* Richtlinie 2010/84/EU

GCPGCP--VV §§ 13 (2 3): neu seit 27 6 1213 (2 3): neu seit 27 6 12GCPGCP V V §§ 13 (2, 3): neu seit 27.6.1213 (2, 3): neu seit 27.6.12

SUSAR MeldungSUSAR Meldung Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen

Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung „durch in dieser oder einer anderen klinischen P üf d S d t d d lb Wi k t ffPrüfung des Sponsors verwendete und denselben Wirkstoff enthaltende Prüfpräparate“ unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten …., sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.

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Inhalt eines SUSAR ReportsInhalt eines SUSAR ReportsInhalt eines SUSAR ReportsInhalt eines SUSAR Reports

Detailed guidance on the collection, verification and Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from presentation of adverse reaction reports arising from clinical trialsclinical trials CT 3 11 6 2011CT 3 11 6 2011clinical trials clinical trials …. CT 3, 11.6.2011…. CT 3, 11.6.2011

1. EudraCT-Nummer und Studiennummer des Sponsors2 ein identifizierbarer kodierter Proband2. ein identifizierbarer kodierter Proband3. ein identifizierbarer Berichterstatter4. eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende

NebenwirkungNebenwirkung5. ein verdächtiges Prüfpräparat (einschließlich des Kodes der

Wirkstoffbezeichnung) 6 i B t d K l h6. eine Bewertung des Kausalzusammenhangs7. verwaltungstechnische Informationen

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Angaben siehe ICH E2B

SUSAR Informationen an Behörde / EKSUSAR Informationen an Behörde / EKSUSAR Informationen an Behörde / EKSUSAR Informationen an Behörde / EK

Detailed guidance on the collection, verification and Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from presentation of adverse reaction reports arising from clinical trialsclinical trials CT 3 11 6 2011CT 3 11 6 2011

Nur entblindete SUSARs melden M ld tä di B hö d d Mit li d t t

clinical trials clinical trials …. CT 3, 11.6.2011…. CT 3, 11.6.2011

Meldungen an zuständige Behörde des Mitgliedsstaates direkt als Einzelfall-Sicherheitsbericht (individual case safetyreport, ICSR) oder indirekt über die europäische Datenbank (Eudravigilance Clinical Trials Module, EVCTM), auf die nur Competent Authorities, EMA und European CommissionZugang habeng g

Meldungen an Ethikommissionen erfolgen nicht über EVCTM

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SUSAR Informationen an PrüferSUSAR Informationen an PrüferSUSAR Informationen an PrüferSUSAR Informationen an Prüfer

Detailed guidance on the collection, verification and Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from presentation of adverse reaction reports arising from li i l t i lli i l t i l CT 3 11 6 2011CT 3 11 6 2011

Informationen kurz und präzise sowie praktisch

clinical trials clinical trials …. CT 3, 11.6.2011…. CT 3, 11.6.2011

Informationen kurz und präzise sowie praktisch Line-listing in Zeiträumen, die der Art des Forschungsprojekts

bzw. des klinischen Entwicklungsprojekts und dem Umfang der aufgetretenen SUSARs entsprechenaufgetretenen SUSARs entsprechen

Kurze präzise Zusammenfassung des aus dem line-listinghervorgehenden Sicherheitsprofils des Prüfpräparats sollte beigefügt werden

Soweit wie möglich verblindet

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Jährlicher SUSAR BerichtJährlicher SUSAR BerichtJährlicher SUSAR BerichtJährlicher SUSAR Bericht

GCPGCP--V V §§ 13 (6)13 (6) Der Sponsor hat der zuständigen Ethik-Kommission der Der Sponsor hat der zuständigen Ethik Kommission, der

zuständigen Bundesoberbehörde und den zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten … während der Dauer der Prüfung

i l jäh li h d f V l i Li t ll äh d deinmal jährlich oder auf Verlangen eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der betroffenen Personen vorzulegen.

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JährlicherJährlicher SUSAR BerichtSUSAR BerichtJährlicher Jährlicher SUSAR BerichtSUSAR Bericht

Detailed guidance on the collection, verification and Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical presentation of adverse reaction reports arising from clinical t i lt i l CT 3 11 6 2011CT 3 11 6 2011trials trials …. CT 3, 11.6.2011…. CT 3, 11.6.2011

SUSAR Berichte als „Development Safety Update Report“

DSUR = Common standard for periodic reporting on drugs under development , should be concise and provide information to assure regulators that sponsors are adequately monitoring and g p q y gevaluating the evolving safety profile of the investigational drug

DSUR bezieht sich auf ein Prüfpräparat, nicht auf eine klinischeP üfPrüfung

Angaben siehe ICH E2F

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Angaben siehe ICH E2F

SUSARSUSAR –– Was ist ein Verdachtsfall ?Was ist ein Verdachtsfall ?SUSAR SUSAR –– Was ist ein Verdachtsfall ?Was ist ein Verdachtsfall ?

KausalitätsbewertungKausalitätsbewertung

RelatedRelated (gesicherter kausaler Zusammenhang)(gesicherter kausaler Zusammenhang)

Probably (wahrscheinlich)

Possibly (möglich)

Not assessable (nicht beurteilbar) Not assessable (nicht beurteilbar)

Unlikely (unwahrscheinlich)

UnrelatedUnrelated (gesicherte andere Ursache)(gesicherte andere Ursache)

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SUSARSUSAR –– Was ist medizinisch bedeutsam“?Was ist medizinisch bedeutsam“?SUSAR SUSAR –– Was ist „medizinisch bedeutsam ?Was ist „medizinisch bedeutsam ?

Definition eines SAE nach ICH E2A (Definition eines SAE nach ICH E2A (expeditedexpeditedreportingreporting) und European ) und European GuidanceGuidance CTCT--3 (2011/ C 3 (2011/ C 172/01)172/01) „Important medical events that may not immediately be

lif th t i lt i d th b t j di thlife-threatening or result in death, but may jeopardise thepatient ..., these should be … considered serious“

Definition im Prüfplan oder freie Entscheidung des Definition im Prüfplan oder freie Entscheidung des Prüfers?

Objektivierbare Kriterien? Objektivierbare Kriterien?

Vergleichbarkeit zwischen Zentren?

Üb üf d h d S ?© -kbr-2012 20

Überprüfung durch den Sponsor?

SUSARSUSAR –– Was ist für den Prüfer wichtig?Was ist für den Prüfer wichtig?SUSAR SUSAR –– Was ist für den Prüfer wichtig?Was ist für den Prüfer wichtig?

SUSARs aus anderen Prüfzentren mit direkten Konsequenzen für eigene Patientenq g

SUSARs, die Informed Consent beeinflussen SUSARs, die Ein / AusschlusskriterienSUSARs, die Ein / Ausschlusskriterien

beeinflussen SUSARs, die Dosierung / Behandlungsdauer , g / g

beeinflussen SUSARs, die Comedikation beeinflussen SUSARs, die Abbruchkriterien beeinflussen ….

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16 AMG Novelle16 AMG Novelle NeuerungenNeuerungen16. AMG Novelle 16. AMG Novelle -- NeuerungenNeuerungen

Klinische Prüfungen Nebenwirkungen von Prüfpräparaten

Klinische Prüfungen Nebenwirkungen von Prüfpräparaten ebe u ge o ü p äpa ate

§3 (6-9) GCP-V

Meldeverfahren bei Nebenwirkungen ( ) d ( )

ebe u ge o ü p äpa ate§3 (6-9) GCP-V

Meldeverfahren bei Nebenwirkungen ( ) d ( )§§12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel

§§12 (4-6) und 13 (1-4) GCP-V

Zugelassene Arzneimittel Nebenwirkungen §4 (13) AMG


Nebenwirkungen §4 (13) AMG


Fragen zur Umsetzung Fragen zur Umsetzung

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Nebenwirkungen von Arzneimitteln (1)Nebenwirkungen von Arzneimitteln (1)Nebenwirkungen von Arzneimitteln (1)Nebenwirkungen von Arzneimitteln (1)

Nebenwirkung nach Nebenwirkung nach §§ 4 (13) AMG4 (13) AMG

… sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel.

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Schwerwiegende Nebenwirkung nach Schwerwiegende Nebenwirkung nach §§ 4 (13) AMG4 (13) AMG

… sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität,kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen.kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen.

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Unerwartete Nebenwirkung nach Unerwartete Nebenwirkung nach §§ 4 (13) AMG4 (13) AMG

… sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.

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PharmakovigilanzPharmakovigilanz System (1)System (1)PharmakovigilanzPharmakovigilanz –– System (1)System (1)

Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts Komplette Neufassung AMG 10. Abschnitts §§§§ 62, 63 62, 63

Bundesoberbehörde betreibt ein Pharmakovigilanz-System Die zuständige BOB erfasst alle Verdachtsfälle von g

Nebenwirkungen, von denen sie Kenntnis erlangt Meldungen von Patienten und Angehörigen der

Gesundheitsberufe können in jeder Form erfolgen Meldungen von Inhabern der Zulassung erfolgen

l kt i helektronisch.

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BOB hat … jeden ihr gemeldeten und im Inland aufgetretenen Verdachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung innerhalb von 15 Tagen und jeden … Verdachtsfall einer nicht schwerwiegenden Nebenwirkung innerhalb von 90 Tagen ..innerhalb von 90 Tagen ..

an die EudraVigilance-Datenbank und erforderlichenfalls an den Inhaber der Zulassung zu erforderlichenfalls an den Inhaber der Zulassung zu

übermitteln

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BOB beteiligt … auch Patienten, Angehörige der Gesundheitsberufe oder den Inhaber der Zulassung an der Nachverfolgung der erhaltenen Meldungen

BOB kann … in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel … klinisch prüfen, die Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken und die Koordinierung notwendiger Maßnahmen überprüfennotwendiger Maßnahmen überprüfen

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Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, ein Pharmakovigilanz-System einzurichten und zu betreiben

anhand seines Pharmakovigilanz-Systems sämtliche Informationen wissenschaftlich auszuwerten, Möglichkeiten der Risikominimierung und vermeidung zu prüfender Risikominimierung und -vermeidung zu prüfen

ein Risikomanagement-System für jedes einzelne Arzneimittel zu betreibenArzneimittel zu betreiben

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Der Inhaber der Zulassung hat der BOB anzuzeigen Jeden Verdachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung, g g,

… innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden Auf Verlangen Verdachtsfälle einer nicht schwerwiegenden

Nebenwirkung, … innerhalb von 90 Tagen nach Bekanntwerden

i V l U b d kli hk it b i ht… sowie Vorlage von Unbedenklichkeitsberichten

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PharmakovigilanzPharmakovigilanz SystemSystemPharmakovigilanzPharmakovigilanz –– SystemSystem

Praktische Umsetzung?Praktische Umsetzung?

Wie valide sind Patientenmeldungen?Wie sollen solche Meldungen „nachverfolgt“ werden?g „ g Ergeben sich aus Patientenmeldungen juristische Folgen

(Schadensersatz, etc??)Wie kann eine „Meldeflut“ (wie bei den SUSARs) verhindert

werden?

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