Neue Therapien: PCSK9 - Inhibition

Helmut Geiger Goethe-Universität Frankfurt

Medizinische Klinik III / Nephrologie

Heidelberg, 31.03.2017

Interessenkonflikte

Amgen: Beraterhonorar

• Eine Metaanalyse mit 90.056 Patienten zeigte, dass eine LDL-C-Senkung um 1 mmol/l (≈ 40 mg/dl) zu einer 21%-igen Reduktion von vaskulären Ereignissen* führt (Lancet 2005)

CTT-Metaanalyse: Bedeutung LDL-C-Senkung für die Prävention vaskulärer Ereignisse

Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet 2008;366(9493):1267-78.; Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 Jun 3;372(25):2387-97.

Red

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50%

40%

30%

20%

10%

0%

Senkung LDL-Cholesterin

1,0 1,5 2,0 0,5

21%

≈ 40 ≈ 60 ≈ 80 ≈ 20 mg/dl

mmol/l

Statin-Studien

IMPROVE-IT

*kombinierter Endpunkt aus schweren koronaren Ereignissen (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit), Schlaganfall (fatal, nicht-fatal) oder koronarer Revaskularisierung

O'Keefe Jr JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 2;43(11):2142-6.

Statin-Studien Woher stammen die Zielwerte der Leitlinien?

Bei einem LDL-C-Wert < 70 mg/dl [1,8 mmol/l] kommt es zu keiner weiteren Progression der Atherosklerose.

Verr

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0,05

0,04

0,03

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0

-0,01 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

Erreichtes LDL-Cholesterin

Y = 0,0004x – 0,0267 R²= 0,6116 p = 0,001

MARS-S

REVERSAL-AT

REVERSAL-PR

LCAS-S MAAS-S

REGRESS-S

CCAIT-S

PLAC-1-S

LCAS-P

MARS-P MAAS-P

CCAIT-P REGRESS-P

PLAC-1-P

1,8 2,1 2,3 2,5 2,8 3,1 3,4 3,6 3,9 4,1 4,4 4,7 mg/dl mmol/l

ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie

Höchstrisi-ko- Patient

Hochrisiko-Patient

70 - 135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l) >135 mg/dl (>3,5 mmol/l)

100 - 200 mg/dl (2,6-5,1 mmol/l) >200 mg/dl (>5,1 mmol/l)

≥50% LDL-C reduction <70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)

≥50% LDL-C reduction <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

LDL-C-Ausgangswert*:

LDL-C-Ausgangswert:

Eigene Darstellung, Inhalte entnommen aus Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. pii: ehw272. [Epub ahead of print].

*Der Ausdruck “LDL-C-Ausgangswert” bezieht sich auf den LDL-C-Wert BEVOR eine lipidsenkende Therapie eingeleitet wurde

ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie

Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko • Dokumentierte CV-Erkrankung* • Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden (z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor (RF) • Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2) • SCORE*** Risiko ≥ 10%

*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie

→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) 70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l): → ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit hohem CV-Risiko • 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl

[>8,1mmol/l] (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg • die meisten anderen DM-Patienten • CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2) • SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%

→ LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) 100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l): → ≥ 50% LDL-C-Senkung

Patienten mit moderatem CV-Risiko • SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. dpii: ehw272. [Epub ahead of print]; modifiziert nach März W. LDL-C-Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-13.09.2016.

Nur ca. 30% der Patienten in Deutschland erreichen mit Hilfe lipidsenkender Therapie die empfohlenen LDL-C-Zielwerte.

Hypercholesterinämie: LDL-C-Zielwerte (ESC/EAS)

*SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation

Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel

Bei Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko (bestehende kardiovaskuläre Erkrankung, Typ-2 Diabetes, Typ-1 Diabetes mit Endorganschäden, schwere chronische Nierenerkrankung oder ein SCORE* Level ≥ 10%): LDL-C < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)

I A

Bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko (Akkumulation mehrerer Risikofaktoren und/oder ein SCORE* Level ≥ 5% < 10%): LDL-C < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l)

IIa A

Bei Patienten mit einem moderaten kardiovaskulären Risiko (SCORE* Level >1 bis ≤ 5%): LDL-C < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l)

IIa C

J. R. Banegas et al., Eur. Heart J. 32, 2143 (2011). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).

Intensive LDL-C-Senkung

• Niedrige LDL-C-Spiegel sind assoziert mit einem reduzierten CV-Risiko • Eine weitere Absenkung der LDL-C-Spiegel, unabhängig von den

Ausgangswerten, hat zusätzlich günstige Effekte • Derzeit gibt es keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich sehr niedriger

LDL-C-Spiegel • Menschen mit PCSK9 Loss-of-Function-Mutationen haben niedrige

LDL-C-Spiegel, sind gesund und haben eine niedrigere Inzidenz von CVD

• Patienten mit unzureichender LDL-C-Senkung

• Patienten mit Statin-Unverträglichkeit

• Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie

• Patienten mit schlechter Einnahmetreue

Hypercholesterinämie -Unmet Medical Needs

modifiziert nach: Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):1022-36.

PCSK9 von der Entdeckung bis zur klinischen

Anwendung

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2011 2012 2014 2010

• Entdeckung PCSK9 (NARC-1) • PCSK9 GOF-Mutationen sind

ursächlich für FH

• PCSK9 LOF-Mutationen: 28% LDL-C-Reduktion + 88% Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse

• Individuen ohne PCSK9 haben einen LDL-C-Spiegel von ~15 mg/dl

Erste PCSK9- Antikörper-Tests in Affen

Erster Mensch wird mit einem PCSK9-Antikörper behandelt

Erste Patienten werden mit einem PCSK9-Antikörper behandelt

Start des ODYSSEY Phase III Programms

PCSK9-Überexpression in vitro (LDL-C ↑)

PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor

PCSK9-knockout Maus (LDL-C ↓)

2015

Markteinführung in den USA und Europa

PCSK9 – Antikörper: Phase 3 Studienprogramme¹ Alirocumab

(Sanofi) Evolocumab

(AMGEN) Bococizumab

(Pfizer) Monotherapie Odyssey Mono MENDEL-2

Statinintolerant Odyssey Alternative GAUSS-2 and -3 SPIRE-SI

Kombinationstherapie

Odyssey COMBO I and II

Odyssey Options I and II

LAPLACE-2 SPIRE-LDL, -LL, -AI, -HR

Heterozygote FH Odyssey FH I and FH II, Odyssey High FH

RUTHERFORD-2, TAUSSIG SPIRE-FH

Homozygote FH TESLA, TAUSSIG

PCSK9-Mutationen PCSK9GOF TAUSSIG*

Longterm Odyssey Long Term

Odyssey CHOICE I and II

DESCARTES

Open label extension Odyssey OLE OSLER-2

Koronarsklerose GLAGOV

N4.892 N7.820 N3.732

Sekundärprävention Odyssey Outcomes (n=18.000)

FOURIER** (n=27.564)

SPIRE-1, SPIRE-2 (n=17.000, 9.000)

¹

Fully human antibodies are less immunogenic than those containing

elements of mouse antibodies

Weiner. J Immunother 2006;29:1–9. Yang et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document 05.179

Low High Potential for immunogenicity

Low High Potential for immunogenicity

-zumab -ximab -omab Generic suffix

Examples: Infliximab Trastuzumab Evolocumab

Mouse (0% human)

Fully human (100% human)

Humanised (> 90% human)

Chimeric (65% human)

-umab

GLAGOV-Studie

• Statin-Studien zeigen einen Rückgang der Atherome bei koronarer Atherosklerose (lineare Beziehung zum LDL-C)

• Untersuchung der Plaque-Regression mit intravaskulärem Ultraschall unter Therapie mit PCSK-9-Antikörpern

GLAGOV-Studie

• Patienten mit symptomatischer KHK erhielten zusätzlich zur Statin-Therapie 420 mg Evolocumab/Monat für 18 Monate

• LDL-C 37 mg/dl vgl. mit 93 mg/dl unter alleiniger Statin-Therapie

• Regression des Atheromvolumens um - 0,95% (E + S) verglichen mit + 0,05% (Statin alleine) p < 0,001

• Regression Atheromvolumen < 0 häufiger unter kombinierter Therapie 64% vs. 47%, p < 0,001

• keine neuen negativen Sicherheitsaspekte

FOURIER

Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk

MS Sabatine, RP Giugliano, AC Keech, N Honarpour, SM Wasserman, PS Sever, and TR Pedersen,

for the FOURIER Steering Committee & Investigators

American College of Cardiology – 66th Annual Scientific Session Late-Breaking Clinical Trial

March 17, 2017

Trial Design

Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM

Placebo SC Q2W or QM

LDL-C ≥70 mg/dL or non-HDL-C ≥100 mg/dL

Follow-up Q 12 weeks

Screening, Lipid Stabilization, and Placebo Run-in

High or moderate intensity statin therapy (± ezetimibe)

27,564 high-risk, stable patients with established CV disease (prior MI, prior stroke, or symptomatic PAD)

RANDOMIZED DOUBLE BLIND

Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Summary for Evolocumab

• LDL-C by 59% – Consistent throughout duration of trial – Median achieved LDL-C of 30 mg/dl (IQR 19-46 mg/dl)

• CV outcomes in patients already on statin therapy – 15% broad primary endpoint; 20% CV death, MI, or stroke – Consistent benefit, incl. in those on high-intensity statin, low LDL-C – 25% reduction in CV death, MI, or stroke after 1st year – Long-term benefits consistent w/ statins per mmol/L LDL-C

• Safe and well-tolerated – Similar rates of AEs, incl DM & neurocog events w/ EvoMab & pbo – Rates of EvoMab discontinuation low and no greater than pbo – No neutralizing antibodies developed

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion

Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of evolocumab in patients with renal impairment

Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Studiendesign:

8 Wochen

Normale Nierenfunktion (n=6)

Stu

die

nende

Schwere Niereninsuffizienz (n=6)

Terminale Niereninsuffizienz (n=6)

Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit & Verträglichkeit

Einzeldosis Evolocumab 140 mg

Fazit:

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343

• Die Pharmakodynamik und Verträglichkeit von Evolocumab war bei schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion. Klinisch relevante Unterschiede der LDL-C-Reduktion waren nicht feststellbar.

• Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Evolocumab bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse – Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Fachinformation

EVOLOCUMAB • Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Nierenfunktionsstörung

ist keine Dosisanpassung notwendig • Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml /

min/1,73 m2) wurden nicht untersucht. Evolucumab sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden

ALIROCUMAB • Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der

Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich • Es liegen nur eingeschränkte Daten für Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion vor

Zusammenfassung

• PCSK9 Inhibitoren erreichen in Kombination mit Statinen eine zusätzliche LDL-Absenkung von 50-60% und werden nicht renal eliminiert. Die Pharmakokinetik wird nicht durch die Nierenfunktion beeinträchtigt. Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR<30ml/min)

• Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie erreichen bis zu 80% die individuellen Zielwerte

• Für diese Patienten können PCSK9 Inhibitoren eine Alternative zur Lipidapheresetherapie darstellen. Gegebenenfalls sollte auch hier eine Kombinationstherapie diskutiert werden

• PCSK9 Inhibitoren senken Lp(a)-Konzentration deutlich ab. Bei hoher Lp(a)-Konzentration ist dieser Effekt geringer

• Für Patienten mit Lp(a)-Erhöhung und kardiovaskulären Erkrankungen kann gegebenenfalls eine zusätzliche PCSK9-Inhibitorentherapie zur Apheresebehandlung diskutiert werden

„Perhaps, more intriguing is the interaction between PCSK9 and non-LDL-R targets, including mediators of inflammation and immunological processes“

J Clin Lipid 2016; 10:1073-1080

ESC/EAS 2016

Leitlinien: Positionierung PCSK9-Inhibitor

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27.

…als Zweitlinien-Therapie möglich für die Subgruppe der Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention:

• wenn der LDL-C-Zielwert nicht mit der höchst tolerierbaren Statindosis und/oder Ezetimib erreicht werden kann

• als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei Statinintoleranz oder bei Patienten, bei denen Statine kontraindiziert sind

Leitlinien Zusammenfassung

• EU-Leitlinien sind in Deutschland akzeptiert und folgen dem Prinzip „treat to target“

• 10-Jahres-Risiko für ein tödliches CV-Ereignis bestimmt die Therapie-Ziele

• Die empfohlenen Zielwerte (≤70 mg/dl [≤1,8 mmol/l] und ≤100 mg/dl [≤2,6 mmol/l]) sind größtenteils bekannt und akzeptiert

• Die Zielwert-Erreichung ist aber sehr schlecht, besonders bei Patienten, denen ein LDL-C-Wert ≤70 mg/dl (≤1,8 mmol/l) empfohlen wird

• 2016 sind erstmals die PCSK9-Inhibitoren in die Leitlinien aufgenommen worden

• Statine gelten als Mittel 1. Wahl – in D wird in > 90% der Fälle Simvastatin verordnet

• Die amerikanischen Leitlinien folgen dem Prinzip „fire and forget“ und werden von den EU-Gesellschaften kritisch kommentiert

• Das Vorgehen beider Leitlinien führt häufig zu ähnlichen Ergebnissen in Bezug auf die LDL-C-Senkung

ESC-Leitlinien 2016

• Hauptziel: je höher das Risiko der Patienten, desto intensiver soll die Intervention sein

• Kopplung der Risikoeinteilung (sehr hohes, hohes, moderates und niedriges Risiko) an Zielwerte

• DM-Patienten: sehr hohes CV-Risiko mit Endorganschäden oder weiterem Risikofaktor

• CKD-Patienten (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2): sehr hohes CV-Risiko

• Positionierung PCSK9-Inhibitoren als Drittlinienbehandlung:

• bei sehr hohem CV-Risiko, bei heFH (und einige mit homozygoter FH)

→ auf maximalverträglichen Dosen der Erst- und Zweitlinienbehandlung und/oder

• bei einer Apherese-Indikation oder Statinintoleranz

→ mit anhaltend hohen LDL-C-Werte

• Nicht-nüchterne Blutfettmessungen (für die allgemeine Risikoeinschätzung und Screening)

Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27 pii: ehw272. [Epub ahead of print].

• DM- Diabetes mellitus; CKD- chronische Nierenerkrankung; CV- Kardiovaskular; (he)FH- (heterozygote)Familiäre Hypercholesterinämie