Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs · Kolon/Rektum Magen Leber Prostata Gebärmutterhals...

Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs

Standards undFortschritte der letzten 5 Jahre

Dr.med. Urs Breitenstein

OnkozentrumKlinik im Park

LUNGENKREBS

Überblick

Weltweite Inzidenz und Mortalitätder 15 häufigsten Krebstypen

0 200 400 600 800 1000 1200

InzidenzMortalität

Tausend

LungeBrustKolon/RektumMagenLeberProstataGebärmutterhalsOesophagusHarnblaseNon-Hodgkin LymphomHals/Nase/OhrenLeukämiePankreasOvarNiere

Männer Frauen

1200 1000 800 600 400 200

Parkin et al 2001

Jahr 2000

LUNGENKREBSVorkommen weltweit *

*Inzidenz pro 100‘000 Personen

Männer 54.8Frauen 8.1










Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

Ost-Europa

Japan

AustralienNeuseeland

China

Nord-Afrika

Süd-Afrika

Zentral-Amerika

West-Europa

Nord-Amerika

Südamerika

7%

12%

21%

13%

8%

8%

10%

20%

14%

Ost-Europa

Japan

AustralienNeuseeland

China

Mittlerer Osten/Nord-Afrika

SubsaharaAfrika

Lateinamerika/Karibik

Nordwest-Europa

Nord-Amerika

LUNGENKREBS5-Jahres - Überlebensraten

Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Epidemiologie (2005)


Epidemiologie (Todesfälle Mann 2005)


Epidemiologie (Todesfälle Frau 2005)

Lungenkrebs - Todesfallrate(USA 1930-1998)

80

60

40

20

0

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Rate pro 100,000 Männer/Frauen

Lungenkrebs (Männer)Lungenkrebs (Frauen)

NSCLC - Epidemiologie

� Häufigste Krebserkrankung des Mannes

� rasche Zunahme der Häufigkeit bei Frauen

USA 1987 Bronchuskarzinom > Mammakarzinom

� hohe Sterblichkeit (Inzidenz = Mortalität)

� Anstieg der Häufigkeit ca 20 - 25 Jahre nach zunehmender Ausbreitung des Zigarettenkonsums

NSCLC - Epidemiologie in der Schweiz1955 - 1994

Männer Frauen

NSCLC - Epidemiologie

Schweiz 1994

Frauen

„ Grossstadt - Muster “

Männer

„ Grossstadt- und Tabak-industrie - Muster “

Cancer Facts & Figures–1999. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

L U N G E N K R E B SRisikofaktor Rauchen

Rauchen ist die Ursache für :

� 80% der Lungenkrebstoten bei Männern

� 75% der Lungenkrebstoten bei Frauen

� 17% der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern

� 28% aller Krebstoten

35-jähriger Mann, ≥≥≥≥25 gerauchte Zigaretten pro Tag:

13% Risiko, vor dem 75. Lebensjahr an Lungenkrebs zu sterben10% Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben28% Risiko, an einer mit dem Rauchen assoziierten Krankheit zu sterben

Humphrey EW, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;220-235.

LUNGENKREBS

Einfluss des Rauchens auf das Krebsrisiko

Gerauchte Zigaretten

/Tag

Risiko, Lungenkrebs zu entwickeln*

Risiko, ≥≥≥≥16 Jahre nach Aufgabe des Rauchens*

*Daten von Frauen; Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern.

1-20 10.3-fach 1.6-fach

≥ 20 21.2-fach 4.0-fach

Bal DG, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;40-63.Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

LUNGENKREBS

Lungenkrebskontrolle

Gesundheitspolitik� Rauchfreie Umgebung

� Einschränkung der Werbung

� Aufklärungsarbeit / Prävention

Wirtschaftliche Anreize� Zigarettensteuer

� Krankenversicherungs-Rabatte für Nichtraucher

Thematisierung in den Medien

Figlin RA, et al. Cancer Treatment. 1995;385-413.Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

LUNGENKREBS

Andere, vom Rauchen unabhängige Risikofaktoren

� Asbeststaub

� Radon (im Bergbau oder Belastung in geschlossenen Räumen)

� Andere karzinogene Arbeitsstoffe

� Chlormethylether

� Chrom-VI-Verbindungen

� Nickel

� Arsenverbindungen

� Nährstoffmangel (Vitamine A, C, E oder ββββ-Karotin)

� Erbliche Vorbelastung

Lungenkrebsformen

Kleinzelliges

Bronchuskarzinom

Nicht-kleinzelliges

Bronchuskarzinom

Seltene Krebsformen(Karzinoid, Lymphom, Sarkom)

15%

85 %

selten

Bronchuskarzinom

KLEINZELLIGER LUNGENKREBS(SCLC = small cell lung cancer)

� Ca. 20% der Lungenkrebsfälle

� Neuroendokrines Karzinom der Lunge (APUD)

� Zelluläre Klassifikation

� Kleinzelliges Karzinom

� Gemischt kleinzelliges-/nicht-kleinzelliges Karzinom

� Kommt fast ausschliesslich bei Raucher vor, mit hoherPrävalenz von Frauen

� Häufig zentrale Lage des Primärtumors

� Frühe Metastasierungstendenz (häufig Hirn)

� Initial hohe Chemosensitivität, meist rascheResistenzentwicklung

NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBSNSCLC = non small cell lung cancer

Vorkommen der häufigsten histologischen Subtypen*

* Die Anteile erg* Die Anteile ergäänzen sich nicht auf nzen sich nicht auf 100% aufgrund unterschiedlicher100% aufgrund unterschiedlicherdiagnostischer Kriteriendiagnostischer Kriterien..

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

15%

40%

Plattenepithel-Karzinom

KleinzelligesLungenkarzinom

(SCLC)30%

Adenokarzinom15%

GrosszelligesKarzinom

85%85%

NichtNicht--kleinzelligeskleinzelligesLungenkarzinom (NSCLC)Lungenkarzinom (NSCLC)

LUNGENKREBS Histologische Typen

Raucher vs. Nichtraucher

Übernommen von Rosenow and Carr.

Raucher (%) Nichtraucher (%) Raucher (%) Nichtraucher (%)

Männer Frauen

38

2117

23

Plattenepithel-Karzinom

Adenokarzinom

Grosszelliges Karzinom

Kleinzelliges Karzinom

Bronchoalveolär-Karzinom

1

10

56

23

6 5

22

35

13

27

3

9

68

10

2

11

Plattenepithelkarzinom

(~30%)

• am häufigsten beim Mann

• Direkter Zusammenhang mit dem Rauchen(dosisabhängig)

• häufig lokale Ausbreitung

• Sputumzytologie häufig positiv

Typen des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC)

Adenokarzinom(30-50%)

• Häufigster Typ bei Frauen und Nichtrauchern

• Periphere Lage des Primärtumors

• Inzidenz steigt weltweit

• K-ras Mutation häufig

• Bronchoalveoläres Karzinom ist einSubtyp

Grosszelliges Karzinom

(10-25%)

• Undifferenzierter Tumortyp

• Periphere Primärtumorlokalisation

• Hohe Metastasierungstendenz

LUNGENKREBS

Lungenanatomie

MediastinalerLymphknoten

Rechter Haupt-Bronchus

Linker Haupt-Bronchus

Linke Lunge

Mittellappen(Lobus medius)

Lappengrenze

Unterlappen(Lobus inferior)

Hilus

Rechte Lunge

Carina

Trachea

Bronchialäste

Lobulärer Bronchus(Bronchus lobaris)

Oberlappen

Unterlappen

Oberlappen(Lobus superior)

Alveolen

Kapillar-Netz

Respiratorischer Bronchiolus

Im Querschnitt gezeigt

Ductusalveolaris

TerminalerBronchiolus

LUNGENKREBS

Beschwerden / Symptome

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Symptome bei Diagnosestellung

7575

4040

4040

3535

2525

5050

4040

3030

2525

1515

1515

4040

3535

3535

1515

1515

Husten

Dyspnoe

Thoraxschmerzen

Hämoptysis

Pneumonie

Gewichtsverlust

Abgeschlagenheit

Anorexie

Fieber

AnämieHäufigkeit (%)

LUNGENKREBS

Abklärungen

LUNGENKREBS

Röntgen-Thorax

LUNGENKREBS

Computertomographie CT

LUNGENKREBS

Magnetresonanztomographie MRI

LUNGENKREBS

Knochen - Szintigraphie

LUNGENKREBS

Positronen-Emissions-Tomograph PET

Lardinois D.: N Engl J Med 2003; 348:2500-2507

NEW

LUNGENKREBS

Bronchoskopie

Bronchoskop

Bronchus

Trachea

Krebs

Krebs

ExaktesLymphknoten-Staging

LUNGENKREBS

Mediastinoskopie

Mediastinoskop

Inzision

RechteLunge

Trachea

LinkeLunge

Lymphknoten

NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS

Staging

(Stadieneinteilung der Erkrankung)


AJCC Lung Cancer StagingChest 1997; 11: 1710 - 1717)

T1 < 2 cm

T2 > 2 cm

T3 Infiltration der Rippe, Diaphragma, mediastinalePleura, Perikard, N.phrenicus

T4 Infiltration Trachea, Carina, Oesophagus, Herz, VCS, Aorta, Wirbelkörper, N.recurrens, maligner Pleura-erguss

N1 hilär (innerhalb der Lunge)

N2 ipsilateral mediastinal

N3 kontralateral mediastinalsupraclaviculär

M1 Fernmetastase

T = Tumor

N = Node (Lymphknoten)

M = Metastase

Okkultes Karzinom Tx N0 M0

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium Ia T1 N0 M0

Stadium Ib T2 N0 M0

Stadium IIa T1 N1 M0

Stadium IIb T2 N1 M0T3 N0 M0

Stadium IIIaT1 N2 M0T2 N2 M0T3 N1 M0T3 N2 M0

Stadium IIIb jedes T N3 M0T4 jedes N M0

Stadium IV jedes T jedes N M1

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

TNM-Klassifikation der Krankheitsstadien

Mit Erlaubnis von: American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. Originalquelle: AJCC® Cancer Staging Manual, 5th edition (1997) Publiziert von: Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.

T (Tumor)= Grösse des Primärtumors

N (Nodalstatus)= Zahl u. Lokalisation der befallenen Lymphknoten

M (Metastasen) = Fernmetastasen

Inoperables Krankheitsstadium


Stadieneinteilung

Stadium IIIB

Stadium 0

Stadium I

Stadium II

Stadium IIIA0

I

II

III B

III A

Jedes T, Jedes N, M1

Mountain CF. Chest. 1997;111:1710-1717.

M1: Fernmetastasen

GehirnLymphknoten(ausserhalb des Thorax)

PerikardLungeThoraxLeberNebenniereHautKnochen


Stadium IV

Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.

7%Stad. II

31%Stadium III

24%Stadium I

38%Stadium IV

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Lungenkrebsstadien bei Diagnosestellung


Prognose

NCSLC - Prognosefaktoren

� TNM- Stadium

� Performance Status (Allgemeinzustand)

� Gewichtsverlust ( < 5 kg in 6 Mte)

Alter LDH EGF Typ IV Kollagenose

Geschlecht Neutrophilie Angiogenese S-Phase

Histologie Kalzium NSE DNA-Ploidie

Albumin K-ras Ki-67

BSR p53

NICHT-KELINZELLIGER LUNGENKREBS

Stadium III A - Prognose

pN2 mediastinoskopischeLymphknotenmetastase

pN2 > 1 Lymphknoten oder

Lymphknotenkapseldurchbruch

cN2 radiologische Lymphknotenmetastase

cN2 „ bulky “ N2

35 - 40%

5 - 10%

IpsilateraleLymphknotenmetastasen

42

100

80

60

40

20

0

Stadium I A

Stadium I B

Stadium II A

Stadium II B

Stadium III A

Stadium III B

Stadium IV

0 12 24 36 48 60

Monate nach der Behandlung

P < 0.001

Kumulative Überlebensrate


Überleben nach Tumorstadium

OperierbareStadien


Prognose und genetisches Profil

A Five-Gene Signature and Clinical Outcome in Non–Small-Cell Lung Cancer

Chen H.-Y.et al: N Engl J Med 2007; 356:11-20

Stadium I + II

NEW


Genetik und Chemotherapieresistenz

DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy

ERCC1 positiv

ERCC1 negativ

The excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) enzymeplays a rate-limiting role in the nucleotide excision repair pathwaythat recognizes and removes cisplatin-induced DNA adducts Olaussen K et.: N Engl J Med 2006; 355:983-991

IALT-Studie

NEW


Lymphknotenstaging durch PET/CT (mit FDG)

NEW

Pieterman R. M. et al.: Preoperative Staging of Non–Small-Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography. N Engl J Med 2000; 343:254-261


Therapie

Operation� Stadien I und II +

� Stadium III A (nach präopertiverChemotherapie)

Radiotherapie� postoperativ

� bei lokal fortgeschrittener Krankheit

Chemotherapie� adjuvant: Stadium II

� präoperativ: Stadium IIIA

� RT-/Chemotherapie: Stadium IIIB

� palliativ: Stadium IV


Behandlungen

48


Behandlungsstrategie

ChemotherapieRadiotherapie +

(Operation))Palliativbehandlung

Tumorausdehnung (Staging)

MetastasierendeKrankheit

Ausmass

OperablerPatient

InoperablerPatient

Operation+ Radiotherapie

+ Chemotherapie

RadiotherapieChemotherapieund/oder

Lokale Krankheit= begrenztes Stadium

ResektablerTumor

Nicht-resektablerTumor

49


Behandlungsmöglichkeiten

NSCLC Stadium Behandlungsmöglichkeiten

I Operation

II Operation (+/- Chemotherapie)

IIIA (minimal) Operation +/- Bestrahlung +/- Chemotherapie

IIIA (bulky disease)Bestrahlung +/- Operation

Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut)

IIIB Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut)

IV und IIIB (mit Pleuraerguss) Chemotherapie (falls PS gut)

PS = Performance Status; Allgemeinzustand bulky disease = grosse Tumormasse


Operation

51


Operabilität� Stadien-abhängige Operabilität

nicht-operabel:

Fernmetastasen ( Stadium IV)

kontralaterale mediastinale LK-Metastasen(Stadium IIIB)

� Lungenfunktionelle Operabilität

präoperatives FEV1 (Einsekundenkapazität)

Pneumonektomie > 2 Liter

Lobektomie 1.0 bis 1.5 Liter

� Allgemeinzustands-abhängige Operabilität

Alter

Komorbidität (Herz, Stoffwechsel, Niere, Leber)

52


Operationsmöglichkeiten

Pneumonektomie

Lobektomie

Segmentektomie

LungenerhaltendeMassnahmen

Wedgeresektion = kein adäquate Tumorchirurgie


Segment - Resektion

Krebs Lymphknoten

Wedge-Resektat

Krebs

Lymphknoten Lobektomieresektat


Lobektomie

Krebs

Lymphknoten

Pneumonektomie-Resektat


Pneumonektomie


Sleave-Resektion

Lymphknoten

Lungen- undHauptbronchus-Resektat

Hauptbronchus

Hauptbronchusnaht


Sleave-Resektion


Kombinierte Therapien

adjuvante Chemotherapiepräoperative Chemotherapie

kombinierte Radio-/Chemotherapie


Adjuvante Chemotherapie

� Tumorbedingte Mortalität > 50 % nach Operation im Stad I, II, IIIA

� 70 % extrathorakale Rezidive

� Thorakale Radiotherapie nach Operation hat minimen Einfluss auf das Überleben

NEW


Adjuvante Chemotherapie / Radiotherapie

IALT-Studie

Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients withCompletely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer

The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. N Engl J Med 2004; 350:351-360

A Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy in Patientswith Completely Resected Stage II or IIIa Non–Small-Cell Lung Cancer

Keller S. M. et al: N Engl J Med 2000; 343:1217-1222

NEW

NICHT-KLEINZELLIGER LUNGEKREBS

Adjuvante Chemotherapie

Winton T. et al. : N Engl J Med 2005; 352:2589-2597

NEW


Empfehlung zur adjuvante Chemotherapie

� Adjuvante Chemotherapie bei Tumorstadium II

pT1-2 N1

� Cisplatin-haltige Kombination

Cisplatin 50 mg/m2 Tag 1 + 8

alle 4 Wochen

Navelbine 25 mg/m2 Tag 1 + 8

� evtl. adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie bei Stadium IB ( pT2 N0)

(bei high risk: G3-4, vaskuläre Infiltration, Wedge Resektion, Tumor > 4 cm)

NEW


präoperative Chemotherapie im Stadium III A(Metaanalyse)

Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909

Präoperative Chemotherapie im Stadium III A ist Standard

Dillman RO et al: Improved survival in stage III non-small cell lung cancer. 7 year follow up of CALGB. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1210 - 1215


kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B


kombinierte Radio- / Chemotherapie im Stad III B (Metaanalyse)


Die kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B ist Standard


Radiotherapie

Bestrahlung

� bei einer Krankheit im Stadium III

� Normalerweise palliativ

� Allein oder in Kombination mit Chemotherapie

(für ausgewählte IIIB)� Sequenziell (hintereinander)

� Konkommitierend (gleichzeitig)

� symptomatisch bei Hämoptysis, Bronchial-verschluss (Atelektase)


Bestrahlung


Medikamentöse Therapie

ChemotherapieBiologische TherapieAntikörper-Therapie



Chemotherapie

� Linderung der Symptome

� Verbesserung der Lebensqualität

� Verlängerung der Überlebenszeit


Wirkung der Chemotherapie im Stadium IV

Symptom % der Patienten mit Benefit

Hustenlinderung 44 – 71

Hämoptyse 63 – 92

Schmerzen 32 – 78

Dyspnoe 26 – 78

Anorexie 29 – 67

Performance Status 24 - 52


Linderung der Symptome durch Chemotherapie

� Platin-basierende Kombinationen sind der

Standard für eine Erstlinien-Chemotherapie

� Ansprechrate im Stadium III/IV = 20% - > 50%. Häufig Verbesserung der Symptome.

� Phase III-Studien und Metaanalysen* bestätigen verbesserte Überlebenschancen mit Chemo-

therapie im Vergleich zu „best supportive care“:

– 1-Jahres-Überlebensrate : 25% vs. 15%

* NSCLC Collaborative Group: Chemotherapy in NSCLC: A Meta-Analysis. British Medical Journal, 1995


Wirkung der Chemotherapie



Chemotherapie vs. Best supportive careim Stadium IV

Eine Chemotherapie im Stadium IV ist aus palliativer Indikation zu evaluieren(Performance-Status < 2

Medikament Gesamtansprechrate %

Vinorelbin 30

Ifosfamid 25

Vinblastin 27

Cisplatin 15

Mitomycin C 17

Vindesin 17

Etoposid 15-20

Methotrexat 11

Doxorubicin 12

Cyclophosphamid 12


Monotherapien mit «ALTEN» Medikamenten

� Taxane

– Docetaxel (Taxotere)

– Paclitaxel (Taxol)

� Antimetaboliten

– Gemcitabin (Gemzar)

� Multi-Enzym-Hemmer

– Pemetrexed (Alimta)


« NEUE » Zytostatika

NEW

Medikament Ansprechrate (CR +PR)

Docetaxel 31 - 38 %

9% (Zweitline)

Paclitaxel 21 - 24 %

Gemcitabin 20 - 26 %

Alimta 24 % (+Carbo als Erstlinien)

9% (Zweitlinie)


Monotherapien mit «NEUEN» Medikamenten

NEW

Kombination Ansprechrate (CR +PR)

Docetaxel + Cisplatin 45 - 50 %

Paclitaxel + Cisplatin

45 - 50 %

Paclitaxel + Carboplatin

Gemcitabin + Cisplatin 45 %


Kombinationstherapien mit «NEUEN» Medikamenten

NEW


Erstlinen-Kombinationschemotherapien I

Monate Monate

Platin und ein „neues“ Zytostatikum gelten als Standard-Erstlinenbehandlung

Schiller J. H. et al. : N Engl J Med 2002; 346:92-98

NEW

im Stadium IIIB / IV

• Docetaxel + Cisplatin

• Cisplatin + Paclitaxel

• Cisplatin + Vinorelbin

• Cisplatin + Gemcitabin

• Cisplatin + Vinblastin + Mitomycin

• Carboplatin + Paclitaxel


Aktuelle Therapieempfehlung (NCI)zur Erstlinen-Behandlung

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional


Zweitlinienbehandlung

«ALTE» Medikamente

RR (%) «NEUE» Medikamente

RR (%)

Vindesine 10 Docetaxel 16 - 22

Epirubicin 2 Paclitaxel 3 - 30

Etoposide 4 Gemcitabine 0 - 25

Cisplatin 7 Vinorelbine 0 - 20

CPT-11 0 -14

NEW


Zweitlinientherapie mit Docetaxel (Taxotere)

Shepherd et al 2000

Medianes Überleben (Monate)

1-Jahresüberleben (%)

Log rank: p=0.01

Docetaxel 75 mg/m2 (n=55)Best supportive care (n=49)

0 3 6 9 12 15 18 21

Ku

mu

lati

veW

ahrs

chei

nlic

hke

itÜ

ber

leb

en

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Docetaxel75 mg/m2

7.5

37

Bestsupportive care

4.6

12

Months

NEW

Gemcitabine (Gemzar®)

1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15 alle 4 Wochen

Studie RR

Crino, 1998 19 %

Docetaxel (Taxotere®)

100 mg/m2 alle 3 Wochen

Studie RR

Fossella, 1995 22 %

Burris, 1993 17 %

Gandara, 1997 16 %

Kawahara, 1994 21 %

Robinet, 1997 22 %


Zweitlinienbehandlung

NEW


Zweitlinien-Behandlung Taxotere vs. Alimta

Taxotere Alimta

NEW


Second- und Third-Line Behandlung (NCI Empfehlungen)

� 2nd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV

� Docetaxel (Taxotere)

� Pemetrexed (Alimta)

� 3rd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV

� Erlotinib (nach Misserfolg mit auf Platin-

basierender und Docetaxel-Chemotherapie)

1) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional

NEW



Biologische Therapie

Zellregulationkomplexe molekulare Interaktionen

WNT

Cell

ECM

Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFαααα)

Nuclear receptors(e.g. oestrogen)

Survival factors(e.g. IGF1)

Cytokine(e.g. ILs, IFNs)

Deathfactors

(e.g. FasL)

Anti-growth factors(e.g. TGFββββ)

GPCR ligands

Frizzled Disheveled

GSK-3ββββ

APC

Tubulin

TCF

Integrins

ββββ-Cutenin ββββ-Cutenin:TCFE-Cadherin

CdC42 PI3K Rac

FakCas Crk

Src

FynShc

NF1

RasRTK Grb2SOS

Ral MEK MAPK MAPK

MEKK

PLC

PKC Mos MKKs JNKs

ELK

Myc:Max

Max:MaxFos

JUN

Abl

7-TMR

CdC42 Rac Rho

G-Prol Ad Cycl PKA CREB

PKC NF-κκκκB

NHR (e.g. ER)

NF-κκκκB

P13K Akt Akka IKB

PTEN?

Stat 3.5

Stat 3.5

Stat 3.5

Bcl XL

Caspase 9

Cytochrome C

Jaks

Bad BidMitochondria

Bim, etc.Abnormalitysensor

Bcl 2

Cell Death(Apoptosis) Caspase 8

Fap

FADD

Bcl 2

Bax

ARF

p53

Mitochondria

MDM2

DNA damagesensorCell

Proliferation(cell cycle)

Changesin Gene

Expression

Cycl E:CDK2 p21

p27

E2Fs

Rb

p16

Cycl D:CDK+ p15 Smads

RTK

Cytokine R

Decoy R

Fas

SurfaceAg

TGFββββR

HPVE7

EGFREGFREpidermal Growth Factor ReceptorEpidermal Growth Factor Receptor

ZELLMEMBRAN

Liganden Bindungstellen

TyrosinekinaseAktivität

ExtrazellulExtrazelluläärereDomaineDomaine

IntrazellulIntrazelluläärereDomaineDomaine

K

EGFR Expression bei soliden Tumoren

Lungenkrebs

Dickdarmkrebs

HNO-Krebs

40-91%Lungenkrebs (NSCLC)

90-100%HNO-Krebs

35-70%Eierstockkrebs

33-74%Magenkrebs

75-82%Dickdarmkrebs (metastasierend)

EGFR wird bei verschiedensten

soliden Tumoren exprimiert

HNO-Krebs

Lungenkrebs

Dickdarmkrebs

Tumore, welche eine hoheEGFR Expression aufweisen

Eine hohe EGFR Expression ist gewöhnlich assoziert mit:

EGFR Expression in menschlichen Tumoren

� Lungenkrebs 40-80%

� Prostatakrebs 40-80%

� Magenkrebs 33-74%

� Brustkrebs 14-91%

� Dickdarmkrebs 25-77%

� Pankreaskrebs 30-50%

� Eierstockkrebs 35-70%

� Invasion

� Metastasen

� Fortgeschrittene Krankheit

� Chemotherapieresistenz

� Hormontherapieresistenz

� Schlechte Prognose

EGFR – Signalpfad

Zell-membran

Ligand-bindung

Aktivierter Receptor

Y Y

YYP

P

P

P

Proliferation Migration

Tumorwachstumund Metastasen

Überleben

Signal-Transduction

EGFRTyrosinkinase Rezeptor

Tyrosine kinase

domaine

EGF

Inhibition des EGFR an der

intrazellulären Domaine des

Rezeptors (Tyrosinkinase)

Durch Blockierung der

Tyrosinkinase des EGFR

wird der EGFR-Signalpfad

blockiert

Wachstumsfaktor

Zellkern


EGFR- Inhibitoren

TyrosinkinaseInhibitoren

Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)

Iressa TarcevaGefitinib Erlotinib

Gifitinib

Kleinmolekulare Tyrosinkinaseinhibitioren des

EGFR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

Gefitinib Iressa

Ansprechen (10%) und Stabilisation beim

chemotherapieresistenten Lungenkrebs

Erlotinib Tarceva

Überlebensverlängerung beim

chemotherapieresistenten Lungenkrebs

Erlotinib

NEW


anti-EGFR Medikamente

� Gefitinib

– Phase II Studie of 1x-täglich, orales Gefitinib(Kris et al 2002; Fukuoka et al 2003)

� Antitumor Aktivität, Symptomlinderung, gutes Sicherheitsprofil

– Phase III first-line combination Studien beimStadium III/IV NSCLC(Giaccone et al 2002; Johnson et al 2002)

� Kein zusätzlicher Benefit im Vergleich zur alleinigen Kombinations-

chemotherapie

� Erlotinib

– Phase II Studie in EGFR-positive, vorbehandeltenStadium IIIB/IV NSCLC(Perez-Soler et al 2001)

� Antitumor Aktivität, gutes Sicherheitsprofil

NEW

IDEAL 11 oder 2 vorangegangene Chemotherapien

Fukuoka et al 2003

IDEAL 2>2 vorangegangene Chemotherapien

Kris et al 2003

18.4Pat

ien

ten

(%)

0

10

20

30

40

50

60 54.4

CR+PRCR+PR

+SD


Tumoransprechen und Erkrankungskontrollraten durch Gefitinib (Iressa 250 mg /Tag)

42.2

PR+SD

11.8

PR

CR: Complete ResponsePR: Partial ResponseSD: Stable Disease N = 209

N = 216

NEW


Erlotinib

Der EGFR-Inhibitor Erlotinib verlängert das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben

Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer

Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132

NEW


Gefitinib in Kombinations mit Chemotherapie

Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial—INTACT 2

Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2004;22:785-794

Kein Vorteil der Kombination einer Chemotherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitorsgegenüber einer alleinigen Kombinationschemotherapie

NEW

Ansprechen auf EGFR-Inhibitoren

Prädiktive Faktoren

• Weibliches Geschlecht• Nichtraucher• Adenokarzinom (BAC)

Prädiktive Mutationen

NEW


Prädiktive Faktoren für EGFR-Inhibitoren

Positiv prädiktiv

Spezifische EGFR-

Mutationen (Iressa)

EGFR-Expression(Tarceva)

Negativ prädiktiv

K-ras Mutation

NEW

Erlotinib in Lung Cancer - Molecular and Clinical Predictors of OutcomeTsao M.-S.et al. : N Engl J Med 2005; 353:133-144,



Antikörper - Therapie

Antikörper

Tumor

Kapillare

Tumorzellen benötigen ab einer bestimmten

Größe eine eigene Blutversorgung

VEGF

Angiogenese

VEGF spielt die Schlüsselrolle bei der tumorinduzierten Gefäßneubildung

Tumor

Angiogenese / Angiogener Switch

Adapted from Bergers G, et al.: Nature 2002; 3: 401–10

Kleiner Tumor (1-2 mm)

• Keine Gefässe• Ruhend

Grosser Tumor

• Vaskularisiert• Potenz zu Metastasierung

Angiogener Switch

Tumorzellen

Gefäß-versorgung

Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum und erhöht das Risiko einer Metastasierung

Wirkungsmechanismus von Avastin

Avastin

– P

– PP–

P–

VEGF

X

Keine Weiterleitung des Signals

X

• Neuralisierung der zirkulierenden Gefäss-wachstumsfaktoren

• Verhinderung der Stimulation des Endothelrezeptors VEGFR

• Unterbrechung der Signaltransduktion

Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße

Rasche Gefässrückbildung anhand eines Mausmodels

Gefäßrückbildung

Schrumpfender Tumor

Zusammenfassung der Avastin - Wirkung

1. Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße

2. Normalisierung der reifen Tumorgefässe

3. Blockierung der Gefäßneubildung (Angiogenese)

Früheffekte im Verlauf

Normalisierung der reifenGefässe

1

2

Rüchbildung bestehenderTumorgefässe

Blockierung derGefässneubildung

3


Bevacizumab (Avastin) im Stadium IV

NEW

Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer

Sandler A. et al.: N Engl J Med 2006; 355:2542-2550

Fortschritte durch:

� Neue lungenerhaltende und wenig invasive operative Techniken

� Besserung des perioperativen Managements (Anästhesie)

� Kombinationstherapien (Radiotherapie, Chemotherapie)

� wirksamere Zytostatika

� Neue Medikamente (EGFR-Inhibitoren, Antiangiogenese)


Zusammenfassung

KEINE Fortschritte in:

� Prävention

� Früherkennung


Zusammenfassung

Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs · Kolon/Rektum Magen Leber Prostata Gebärmutterhals...

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