Nierenzellkarzinom (RCC)

Merkmale des RCC

!   Das RCC ist eine Krebserkrankung, die im Drüsenepithel der Niere entsteht (d. h. ein Adenokarzinom), meist in der Nierenrinde

!   Das RCC macht 85 % aller malignen Nierentumore aus1

!   Die übrigen 15 % sind Wilms-Tumore, Übergangszellkarzinome, Sarkome und andere seltenere Tumore

Die vier Haupttypen des RCC werden nach der Morphologie eingeteilt,2 der häufigste Subtyp ist das klarzellige RCC

1 Motzer RJ et al. NEJM 1996; 335: 865–75. 2 Cheville JC et al. Am J Surg Pathol 2003; 27: 612–24.

Adenokarzinom = im Drüsengewebe entstehender maligner Tumor

83%

12%

4%<1%<1%

KlarzelligPapillärChromophobSammelrohrAnderer Typ

Merkmale des RCC: Lokalisierung

Primäre Ursprungsstellen der histologischen Typen des RCC

Klarzelliges und papilläres RCC

Chromophobes RCC

Sammelrohr- RCC

Rinde

Mark

Bowman-Kapsel

Nierenkörperchen

Proximaler Tubulus

Glomerulus

Henle-Schleife

Distaler Tubulus

Sammelrohr

Merkmale des RCC: Verschiedene histologische Typen

Modifiziert nach Linehan WM et al. J Urol 2003; 170: 2163–72. www.conganat.org/7congreso/imagenes_trabajos/9CVHAP/734-734-Figura_3.jpg.

Klarzellig Papillär Chromophob Sammelrohr

RCC: Risikofaktoren

!   Genetische Risikofaktoren1

‒  VHL-(von Hippel-Lindau-)Syndrom !   VHL Tumorsuppressor – Chromosom 3p24-25

‒  Hereditäres papilläres Nierenkarzinom (HPRC) !   c-MET Protoonkogen – Chromosom 7q31-34

‒  Hereditäre Leiomyomatose RCC (HLRCC) !   Fumarathydratase (FH) Gen – Chromosom 1q42.3-45

‒  Birt-Hogg-Dubé-(BHD-)Syndrom !   BHD Tumorsuppressor – Chromosom 17p11.2

!   Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines RCC2 sind ‒  Adipositas ‒  Rauchen ‒  Hypertonie ‒  Nierentransplantation und Dialyse ‒  Bestrahlung

2 Lipworth L et al. J Urol 2006;176 : 2353–8. 1 Linehan WM et al. J Urol 2003; 170: 2163–72. Vira MA et al. BJU Int 2007; 99: 1223–29.

Epidemiologie des RCC

!   Häufigkeit: ‒  Nierenzellkarzinome sind in Deutschland die dritthäufigsten Tumore

des Harn- und Geschlechtssystems (Urogenitalsystem)

!   Altersverteilung: ‒  Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 80 Jahren

!   Inzidenz: ‒  In Europa treten etwa 30.000 Neuerkrankungen pro Jahr auf ‒  In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bei

Frauen auf etwa 6.400 und bei Männern auf etwa 10.300 geschätzt

!   Geschlechtsverteilung: ‒  Männer erkranken fast doppelt so häufig wie Frauen

Epidemiologie des RCC: Inzidenz

Die 10 häufigsten in der EU diagnostizierten Krebserkrankungen, 20061

1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18: 581–92.

27%

14%

13%

13%12%5%

4%4%

3% 3%3%

AndereBrustProstataKolorektalLungeBlaseUterus/ZervixMagenNiereNHLMund

Lunge 26,3 % Kolorektal 11,4 % Prostata 10,4 % Magen 5,2 % Pankreas 4,8 % Leber 4,2 % Blase 4,1 % Leukämie 3,3 % Ösophagus 3,2 % Leukämie 3,0 % NHL 2,6 % Niere 2,5 % Andere 19 %

Epidemiologie des RCC: Mortalitätsraten

Geschätzte Krebstodesfälle, EU 20061

Männer 654.200

Frauen 511.300

16,7 % Brust 12,7 % Kolorektal 12,5 % Lunge 6,3 % Pankreas 5,6 % Ovarien 4,6 % Uterus/Zervix 4,6 % Magen 3,5 % Leukämie 3,1 % NHL 2,9 % Leber 2,0 % Niere 1,8 % Blase 23,7 % Andere

1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18: 581–92.

Diagnose des RCC: Klinisches Bild

!   Erstdiagnose: 30% der Patienten haben metastasierte Erkrankung, 25 % ein lokal fortgeschrittenes RCC und nur 45 % einen lokalisierten Tumor1

!   Die häufigsten Symptome sind ‒  Hämaturie ‒  tastbare Raumforderung ‒  Bauchschmerzen

!   Diese als „klassische Trias“ bezeichneten Symptome werden heute aber nur bei ≤ 10 % der Patienten festgestellt

1 Corgna et al. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: 247–62.

Symptom oder Zeichen % Patienten

Hämaturie 59 Abdominale 45 Raumforderung Schmerzen 41 Gewichtsverlust 28 Anämie 21 Klassische Trias 9 Fieber 7 Hyperkalzämie 3

Typischer Diagnoseprozess bei RCC

Anamnese und körperliche Untersuchung

Labortests

Bildgebende Untersuchungen

USA: Biopsie (In Deutschland nur in Ausnahmefällen falls klinisch indiziert)

Tumor-Staging

Hämatologie, Biochemie, Urinanalyse

Ultraschall, CT

FNA-Biopsie

Nierenzellkarzinom und Tumorgröße

287 Nierentumoren* < 4 cm

Remzi et al. 2006

10 (8,4%) 35 119 3,1-4 cm

12 103 2,1-3 cm

2 65 < 2 cm

M+ ≥ pT3a n Größe

4

*56 (19,5%) benigne, keine Korrelation zur Größe

RCC: Radiologische Untersuchungen

!   Im Rahmen der Differenzialdiagnose bei Verdacht auf RCC werden verschiedene bildgebende Untersuchungen durchgeführt ‒  CT-Scan ‒  MRT ‒  Ultraschall

!   Das CT ist eine sehr aussagefähige Untersuchung zur Beurteilung ‒  von Einzelheiten zur Dichte, Größe, Kontrastmittelverhalten und Ausdehnung

des Tumors ‒  von Hinweisen auf eine Beteilung von Nebennieren, Nierenvene, Vena cava

oder Lymphknoten

!   CT und Ultraschall sind die zur Charakterisierung von Nierentumoren am häufigsten verwendeten Verfahren, wobei das CT eine Sensitivität von ~ 90 % hat

V.a. Nierenzellkarzinom

52 Jahre männlich

asymptomatisch, guter

AZ keine Mikrohämaturie

Sono: Inhomogene Raumforderung

7 cm Durchmesser

verdrängendes Wachstum

Diagnose des RCC: Bildgebende Verfahren

CT-Scan mit fortgeschrit-

tenem RCC im unteren Pol der

linken Niere

Abbildungen heruntergeladen von www.ctisus.org/cta_web/12_04/12_04_Fielding/12_04_CTA_Fielding.html

Staging des RCC: Gruppierung der AJCC-TNM-Stadien

Sta-dium

Beschreibung Stadiendefinition

I • Tumor 0-4 cm

und 4-7cm

• Auf Niere begrenzt

T1a, N0, M0

T1b, N0, M0

II • Tumor > 7cm < 10cm

•  Tumor > 10 cm

• Auf Niere begrenzt

T2a, N0, M0

T2b, N0, M0

III • Beliebige Tumorgröße

• Ausbreitung in perirenales Fettgewebe, Nierenvene oder Nebennieren, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus

• Ausbreitung in V. cava unter Zwerchfell

• Ausbreitung in V. cava über Zwerchfell, oder Befall Venenwand

T1 oder T2, N1, M0

T3a, N0 oder N1, M0

T3b, N0 oder N1, M0

T3c, N0 oder N1, M0

IV • Tumorausbreitung über die Gerota-Faszie in benachbarte Bereiche,

• Fernmetastasen oder > 1 Lymphknoten

T4, beliebiges N, M0

Beliebiges T, N2, M0

Beliebiges T, beliebiges N, M1

Gerota-Faszie

Niere

Nebenniere

Lymphknoten

Aorta

Vena cava inferior

Modifiziert nach Cohen HT, McGovern FJ. NEJM 2005; 353: 2477–90 UICC, 7. Auflage 2009.

Prognose des RCC

!   5-Jahres-Überlebensraten nach dem AJCC-TNM-Stagingsystem

Stadium 5-Jahres-Überlebensrate

I 66 % II 64 %

III 42 %

IV 11 %

Zisman A et al. J Clin Oncol 2001; 19: 1649–57.

Stadieneinteilung und Überleben

Stephenson et al. 2004

n = 495; mediane Nachsorge 42 Monate

93%

81%

67%

57%

Mediane Zeit bis zum Rezidiv pT1-2 vs. pT3A-B = 26 vs. 12 Monate

Offene partielle Nephrektomie (PN)

n = 485

mediane Nachbeobachtung 47 Mon. Tu-Größe: < 2,5 cm; 2,5-4 cm; 4-7 cm; > 7 cm

Hafez et al. 1999

p = 0,001

Radikale Nephrektomie vs. Partielle Nephrektomie

Weight Ch. et al. Eur. Urol. 58,293-298; 2010

Retrospektive Analyse, T1-Tumoren; 499/2608 (19%) gutartig; mediane Nachsorge 50 Monate

Gesamtüberleben

R N PN P-Wert Gesamtmortalität

[HR] 2,5 1 <0,0001

Vena cava-Befall

Vena cava-Befall n = 153; retrospektive Untersuchung; Nachbeobachtung 60 Monate

n 46 68 17 22

5 JÜZ [%] 81 53 39 29

10 JÜZ [%] 77 30 19 29 Moinzadeh and Libertino 2004

Prognosefaktoren – Motzer Score

‒  Niedriger Karnofsky-Performance-Status (< 80 %) ‒  Hohe Laktatdehydrogenase (>1,5-fach über der oberen

Normgrenze) ‒  Niedriges Serumhämoglobin (< der unteren Normgrenze) ‒  Hohes korrigiertes Serumcalcium (>10 mg/dl) ‒  Zeit zwischen Nephrektomie und Therapiebeginn < 1 Jahr

Prognos'sche  Faktoren   Risikokategorie   Mediane  

Überlebenszeit  

3-­‐Jahres-­‐Überlebens-­‐

rate  

0   Güns'g   19,9  Monate   31  %    

1  oder  2   Intermediär   10,3  Monate   7  %  

3–5   Ungüns'g   3,9  Monate   0  %  

Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96.

RCC – Immer mehr therapeutische Optionen

Metastatic RCC

HD IL2

IFNα

1992

Sorafenib

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Sunitinib

Temsirolimus

Bevacizumab +INFα

Everolimus

Pazopanib

2011…

Axitinib

…

6 neue kompetitive Substanzen

innerhalb von nur 5 Jahren !

Angriffspunkte zielgerichteter Therapie

Sunitinib Sorafenib Pazopanib

Bevacizumab

Temsirolimus Everolimus

RAS

RAF

MEK

ERK Sorafenib

EGFR VEGFR PDGFR

Wachstumsfaktor

PI3K

AKT

mTOR

Tumorzelle Endotheliale Zelle oder Perizyt

EGFR

TGF-α

VHL HIF-β HIF-α

TGF VEGF PDGF Proliferation Überleben

VEGF PDGF TGF-α

RAS

RAF

MEK

ERK

PI3K

AKT

mTOR

VEGFR PDGFR

VEGF

Proteinsynthese Zellwachstum Angiogenese

Angriffspunkte zielgerichteter Therapie

Präparate zur Therapie des fortgeschrittenen RCC

Medikament Target

PFS [Monate]

Gesamtüberleben [Monate]

Bevacizumab (Avastin® i.v.) VEGF

10,2 vs. 5,4 sign. 23,3 vs. 21,3 n.s.

Sunitinib (Sutent® oral)

VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3

11 vs. 5 sign. 26,4 vs. 21,8 n.s.

Sorafenib (Nexavar® oral)

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR,

c-KIT, Flt-3, RET, RAF-1

5,5 vs. 2,8 sign. 17,8 vs. 15,2 n.s.

Temsirolimus (Torisel® i.v.) mTOR 3,8 vs. 1,9 sign. 10,9 vs. 7,3 sign.

Everolimus (Afinitor® oral) mTOR 4,9 vs. 1,9 sign. nicht bekannt

Pazopanib (Votrient® oral)

VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3

11,1 vs. 2,8 sign. nicht bekannt

Escudier et al., Lancet 2007; 370: 210311; Motzer et al., N Engl J Med 2007;356:115-24; Escudier et al., JCO 2009, 20, 3312-18Hudes et al. N Engl J Med 2007; 356; Motzer et al., Cancer 2010, 116, 4256-65; Sternberg et al. JCO 2010 DOI 10.1200/JCO.2009.23.9764 2

unerwünschte Ereignisse (%) in 1st-line RCC-Studien

Pazopanib1 Sunitinib2 Beva + IFNα3

Behandlung Median 7,4 Mo 5.6 Mo 9,7 Mo Diarrhoe 52 58 20 Hypertonie 40 30 26 Farbänd. der Haare 38 15 Übelkeit 26 49 Anorexie 22 38 36 Erbrechen 21 28 Fatigue 19 58 33 Asthenie 14 21 32 Proteinurie 8 18 Hautausschlag 7 27 Kopfschmerzen 10 18 23 Hand-Fuß-Syndrom 6 21 Blutung 13 30 33 Stomatitis+Mucositis 8 43

1: Sternberg et al. JCO 2010 DOI 10.1200/JCO.2009.23.9764 2: Sutent USPI

3: Escudier et al., Lancet 2007; 370: 2103–11

keine direkten Vergleichsstudien

Behandlung des metastasierten RCC: Leitlinien

Krankheitstyp und Behandlungslinie Therapie Situation Therapie

Klarzelliges RCC

First-line

Geringes/ mittleres Risiko

Hohes Risiko

Bevacizumab + IFN-alpha

Sunitinib

Pazopanib

Torisel

Klarzelliges RCC

Second-line

Nach Zytokin

Nach VEGFR TKI

Nach mTOR

Sorafenib, Sunitinib oder Pazopanib

Everolimus

Sunitinib

Unbekannt Nicht-klarzelliges RCC

Torisel

Sunitinib oder Sorafenib

EAU-Guidelines von 2010

Mod. nach: Ljungberg B et al. Eur Urol. 2010;58:398–406.

Behandlung des RCC: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Tumorstadium

Stadium Therapieziel Therapieoptionen

Stadium I/II/III Chirurgische Heilung Nierenteilresektion

Radikale Nephrektomie

Stadium IV Verlängerung der Überlebenszeit

Nephrektomie und Resektion von Metastasen

Potenziell chirurgisch resezierbare Solitärmetastasen

Resektion von Metastasen Systemische Therapie bei Rezidiv

Potenziell chirurgisch resezierbarer Primärtumor und guter Funktionsstatus

Partielle/radikale Nephrektomie bei ausgewählten Patienten vor einer systemischen Therapie

Chirurgisch nicht resezierbar Krankheitsstabilisierung,

Palliation Systemische Therapie

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2008.