ANTAGONISTES DE LA GnRH OOùù en sommesen sommes--nous ?nous ?

Pr Jean-Marie ANTOINEService de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la ReproductionHôpital TENON4 rue de la Chine - 75020 PARIS

+ ?++ ?GnRH antagonistes2000

++++Rec-FSH1990

++++GnRH agonistes1985

++Clomid - hMG1980

nulsfaiblesCycle spontané1978

RisquesSuccès

1971 : structure et synthèse de la GnRH(Schally) : 10 acides aminés

- 1, 6 et 10 : structure tri-dimensionnelle de la molécule

- 6 : clivage enzymatique- 2 et 3 : sortie des gonadotrophines1972-1998 : synthèse de plus de 3000

analoguesagonistes : modifications en positions 6 et 10antagonistes : modifications supplémentaires en positions 1, 2, 3 et 8

3ème génération : Cétrorélix, Ganirélix

GnRH-1

Ganirelix

Cetrorelix

Azaline B

Antide

Nal-Glu

ANTAGONISTES DE LA ANTAGONISTES DE LA GnRHGnRH

Nal = naphtylalanine ; Cpa = 4-chloro-phenylalanine ; Pal = 3-pyridyl-alanineCit = citrullyl ; Aph (atz) = amino-phenylalanine ; atz = 51(31-amino-1H-11,21,41-triazolyl) ;Ilys = Nε isopropyl-lysine ; Nic = nicotinyl ; AA = anisole adduct

heuresheures

GnRHGnRH

22446688

1,51,5 33 4,54,5

Niveau LH (U/L)Niveau LH (U/L)

Mode d'action des analogues de la GnRH

Quelques heuresQuelques heures

22446688

Niveau LH (U/L)Niveau LH (U/L)

Agoniste de la GnRHAgoniste de la GnRH

Plusieurs joursPlusieurs jours

22446688

Niveau LH (U/L)Niveau LH (U/L)

Antagoniste de la GnRHAntagoniste de la GnRH

Boîte de 1 seringue52,03 Euros (341,30 F)

Boîte de 5 seringues237,29 Euros (1556,50 F)

Solution prête à l’emploi

Seringue pré-remplie

Étude de recherche de doseÉtude de recherche de doseThe Ganirelix Dose-finding Group.

Hum Reprod 1998; 13:3023-30310,625

9

16,6

0,125

1

21,9

0,25

1

21,9

0,25Dose (mg)

Pic LH (%)

Taux d’implantation (%)

0,0625

16

14,2

0

9

0,5

0

8,8

1

0

1,5

2

• Très faible risque de pic LH• Taux élevé d’implantation• Dose totale faible : 0,25 mg * 6 jours : 1,5 mg= moins d’accumulation et d’effet potentiels sur les

ovocytes / embryons et sur l’endomètre

hCG

Ponction

Orgalutran®

0,25 mg s.c.

Purégon150-200 UI /jour

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Règles

Jours du

cycle

ORGALUTRAN EN FIV :Protocole doses multiples

Protcole GnRH antagoniste / Protcole GnRH antagoniste / agoniste long en FIVagoniste long en FIV

Protocole Orgalutran®

Puregon®

Orgalutran®

6e jourde FSH

2e ou 3e jour du cycle

hCG

Pré-traitement de 2 à 4 semaines par agonistes de la GnRH

Puregon®

21e-24e jour du cycle

Down-regulation

hCG

Protocole agoniste de la GnRH long

ANTAGONISTES de la GnRHOOùù en sommesen sommes--nous ?nous ?

Dans quelle proportion de cycles sont-ils actuellement prescrits en FIV (en France) ? Quels sont les progrès par rapport aux agonistes ?Les résultats sont-ils équivalents ?Comment améliorer le protocole ?Quelles patientes inclure en FIV ?Existe-t-il des applications en IAC ?Quel est le devenir des enfants ?

PROPORTION DE CYCLES SOUS PROPORTION DE CYCLES SOUS ANTAGONISTESANTAGONISTES ((FIVNAT)FIVNAT)

0

2

4

6

8

10

12

14

1998 1999 2000 2001

FIVICSI

Un marché en développement(nombres de cycles)

0

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

2 0 0 0

2 5 0 0

Ao

u tS e p

t

Oc t

No v

De c

j an

v - 0 1

F e vM

a r sA

v r i l

Ma i

J ui n J u

i lA

ou t

S e p t

Oc t

No v

De c

j an v - 0 2

F e vM

a r sA

v r il

Ma i

J ui n J u

i lA

ou t

S e pt

Oc t

No v

Dé c

j an

v - 0 3

F e vM

a r s

C é t r o t i d e 0 , 2 5

C é t r o d i d e 3

O R G A L U T R A N

T O T A L

(source : GERS mensuel)

Courbe des ventes 2003 :Courbe des ventes 2003 :2.000 cycles / mois sous antagonistes2.000 cycles / mois sous antagonistes= 24.000 cycles par an ?= 24.000 cycles par an ?(50.000 tentatives FIV)(50.000 tentatives FIV)

Agonistes et antagonistes de la LHRHco-prescrits avec les FSH recombinantes et urinaires

Enquête Organon auprès des pharmacies

Base : 648 patientes

Anta goniste s

LH R H

39%

Ago nistes

LHR H

61%

C etro tide

0 ,25m g

35%

O rga lutra n

21%

C e tro tide

3m g

44%

E nantone LP

3 ,75

8%

E na ntone LP

2%

D e ca peptyl

0 ,1 mg

61%

De cape ptyl

L P 3mg

29%

ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrQuels sont les progrèès apports apportéés ? s ? CONFORT DE LA PATIENTE ++CONFORT DE LA PATIENTE ++

Traitement plus simpleTraitement plus court : - 20,6 joursAbsence de flare up : pas de kystes ovariensMoins d’injectionsVoire allègement de la surveillance en cas de suppression des dosages hormonaux

ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrQuels sont les progrèès apports apportéés ? s ?

SECURITE ++SECURITE ++Trois fois moins d’hyperstimulations sévères0,82% sous antagonistes versus 2,22% sous agonistes (0R 0,31 / 0,13-0,75 – p<0,01) (Al-Inany H. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD001750)= moins de follicules secondaires recrutésDéclenchement efficace par un agoniste de la GnRHdose unique de Triptoréline 0,2 mg ou Leuproréline 0,5 mg (Fauser B.C. J.C.E.M. 2002, 87, 709-715)Faisabilité du coasting sous antagoniste (Fatemi , Reprod Biomed Online 2002, 5, 273-275

ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrQuels sont les progrèès apports apportéés ? s ?

REDUCTION DUREDUCTION DU COUT DE TRAITEMENTCOUT DE TRAITEMENT

COÛT DU TRAITEMENT PAR CYCLE - Coûts respectifs de l’antagoniste / agoniste- Nombre d’ampoules de FSH ou hMG : - 3,3- Type et la durée du monitorage/ COÛT GLOBAL PAR GROSSESSE qui

dépend également :- du taux de grossesse- du taux d’hyperstimulations

ANTAGONISTES de la GnRH Les rLes réésultats sontsultats sont--ils ils ééquivalents quivalents

àà ceux des agonistes ?ceux des agonistes ?Ludwig M. Arch Gynecol Obstet 2001; 265:175-181RESULTATS EQUIVALENTS

Al-Inany H. Cochrane Database Syst Rev 2001GROSSESSES AGONISTES ANTAGONISTES/ CYCLE 30% 25% (-5%)/ PONCTION 33% 28% (-5%)/ TRANSFERT 35% 30% (-5%)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVCourbe d’apprentissage

20.316.5

24.2 25.727.6

23.6

0

10

20

30

10 sites avecexperience

10 sites sansexperience

ensemble

GanirelixBuserelin

%

n= 337 n= 363 n= 700

(Etude européenne Ganirélix)(Etude européenne Ganirélix)

ANTAGONISTES de la GnRH Les rLes réésultats sontsultats sont--ils ils ééquivalents quivalents

àà ceux des agonistes ?ceux des agonistes ?Réduction de la cohorte folliculaire ?Effet direct sur la qualité ovocytaire / embryonnaire ?Problème d’endomètre ?- Excès de LH en phase folliculaire précoce ?- Manque de LH en phase folliculaire tardive ?- Effet endométrial direct de l’antagoniste ?- Altération de la phase lutéale ?

ANTAGONISTES de la GnRH Réduction de la cohorte folliculaire ?Réduction de la cohorte folliculaire ?

Légère réduction du nombre des ovocytes et des embryons, comme sous agoniste en protocole courtCohorte folliculaire asynchrone, surtout en l’absence de programmation (Olivennes 2000)Croissance folliculaire accélérée : follicules mesurant déjà 15 à 17 mm à J7

= moins de choix des embryonspour le transfert

ANTAGONISTES de la GnRH Effet direct sur la qualité ovocytaireEffet direct sur la qualité ovocytaire

Peu probable malgré la présence de récepteurs au GnRH sur les cellules de la granulosa / corps jaune :L’antagoniste à la dose de 0,25 mg est non détectable dans le sérum et le liquide folliculaire le jour de la ponction (Ludwig Arch Gynecol Obstet 2002; 266:12-17)Les taux d’implantation des embryons congelés sont identiques sous agonistes et antagonistes (Seelig AS, Fertil Steril 2002; 77:472-475)Les taux d’implantation des embryons frais de donneuses sous agonistes et antagonistes sont identiques (Kelly MP, Fertil Steril 2002, 78, Suppl. 1, S118, P10)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVPProblème d’endomètre ?roblème d’endomètre ?

Kolibianakis E., Fertil. Steril. 2002, 78, 5, 1025-1029n = 55 FIV/ICSI sous rec-FSH à partir de J2 +

antagoniste 0,25 mg systématique à J5 (n = 10) ou à 14 mm (n = 45) – BE le jour de la ponction

- avance de maturation endométriale de 2.5 ± 0.1jours en moyenne / date chronologique

- corrélée à une LH plasmatique élevée en début de stimulation

- et à une durée longue de stimulation par FSH avant la mise en route de l’antagoniste

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVProblème d’endomètre ?Problème d’endomètre ?

Kolibianakis, Fertil. Steril. 2002, 78, 1025-1029- 8 grossesses évolutives + 6 non évolutives associées à

une avance de maturation de 2 ou 3 jours : maximum de désynchronisation supportable pour l’endomètre.

- Aucune grossesse en cas d’avance de maturation supérieure à 3 jours ++= effet délétère de la LH non freinée en phase folliculaire précoce : lutéinisation prématurée et fermeture prématurée de la fenêtre d’implantation.

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVExcès de LH en phase folliculaire précoce ?Excès de LH en phase folliculaire précoce ?

Une élévation de la LH plasmatique est observée avant l’administration de l’antagoniste :

- dans 18,2% des cycles en protocole unidose(Olivennes 2000)

- dans 3 à 15.2% des cycles en protocole multi-dose (Albano 2000, North Am. Study Group 2001, Europ. Middle East Study Group 2001)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVExcès de LH en phase folliculaire précoce ?Excès de LH en phase folliculaire précoce ?

Risques particuliers d’élévation de la LH en phase folliculaire :

- Sous citrate de clomiphene + gonadotrophines(Engel 2002, Tavaniotou 2002)

- Mauvaises répondeuses (Olivennes 2002)- Patientes hyper-répondeuses par feed-back

positif de taux élevés d’estradiol (Tarlatzis 2003)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Insuffisance de LH en phase Insuffisance de LH en phase

folliculaire tardive ?folliculaire tardive ?

Après administration de l’antagoniste :suppression profonde de la LH bioactive à un moment où elle est supposée jouer un rôle prépondérant sur la maturation finale du follicule.

En fait, la suppression de LH est fonction :. de la dose . de la durée d’administration de l’antagoniste

INFLUENCE DU TAUX DE LH PLASMATIQUE INFLUENCE DU TAUX DE LH PLASMATIQUE AVANT HCG SOUS CETROTIDE 3 mg AVANT HCG SOUS CETROTIDE 3 mg Merviel P., ESHRE 2002Merviel P., ESHRE 2002

NS21%20%Grossesses / ponction

< 0,014,7 + 2,65,9 + 4,0Embryons

< 0,019,1 + 5,011,3 + 6,1Ovocytes

< 10-91,7 + 0,60,3 + 0,1LH avant hCG

147115ponctions

p> 0,5 UI/L\< 0,5 UI/LLH le jour hCG

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVEffet endométrial direct de l’antagoniste ?Effet endométrial direct de l’antagoniste ?

Réduction locale de la synthèse de facteurs de croissance, avec des effets négatifs au niveau de récepteurs extra-hypothalamiques à la GnRH (ovaire, cumulus, embryon, endomètre)Etudié in vitro, mal connu et controversé in vivo ++Hernandez E., Hum. Reprod. 2000, 15, 1211-1216Blumenfeld Z., Fertil. Steril. 2001, 76, 443-444Ortmann O., Hum. Reprod. 2001, 16, 608-611

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVAltération de la phase lutéale ?Altération de la phase lutéale ?

Aucune grossesse dans une petite série sous Cétrorélix multidose sans soutien de la phase lutéale (Albano Fertil Steril 1998; 70:357-359)Malgré la durée d’action courte de l’antagoniste, les taux de LH sont bas en début et au milieu de la phase lutéale(Tavaniotou A, Hum Reprod 2001; 16:663-667)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVAltération de la phase lutéale ?Altération de la phase lutéale ?

Pas d’altération de la phase lutéale en IAC sous GnRH antagoniste

- élévation modérée de l’estradiol en phase folliculaire- pas d’aspiration des cellules de la granulosa

(Ragni G, Hum Reprod 2001; 16:2258-2262)En citrate de clomiphene + gonadotrophines, la LH est plus élevée en phase lutéale sous GnRH antagoniste par rapport aux cycles sans antagoniste(Tavaniotou A. Fertil Steril 2002; 77:733-737)

ANTAGONISTES de la GnRHComment amComment amééliorer le protocole ?liorer le protocole ?

recFSH

Rec-FSH 2e

ou 3e jour du cycle ?

Augmentationde la stimulation ?

hCG ou agoniste ?

FIV

ou

ICSI

1er jour du cycle Support de la phase lutéale

AntagonisteEstrogènes et/ou progestatifs

Programmation ?2-4 semaines Début flexible en fonction

de E2 et Echographie ?

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVComment amComment amééliorer la cohorte folliculaire ?liorer la cohorte folliculaire ?

Programmer le cycle pour une meilleure synchronisation ? (toutes les premières études ont été faites sans programmation)Augmenter la dose initiale de gonadotrophine ?Utiliser un protocole « soft », « minimal », « tailored » ? Adapter le monitorage ?Ajouter de la LH en fin de phase folliculaire ?

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVAugmenter la dose initiale de FSH ?Augmenter la dose initiale de FSH ?

Wikland M. Hum. Reprod. 2001, 16, 1676Wikland M. Hum. Reprod. 2001, 16, 1676--16811681

NS25,4 %25,9 %Grossesses / cycle

0,0146,6 + 3,15,2 + 3,2Embryons

0,023511,0 + 4,69,1 + 4,4Ovocytes

p225 UIn = 59

150 UIn = 57

Dose initiale rec-FSH

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV « Soft protocols » : début tardif FSHHohmann, J. Clin. Endocr. Metab. 2003, 88, 1, 166-173FSH 150 UI commencée à J5+ Cétrorélix 0,25 mg à partir de 14 mm

durée de stimulation plus courtedose totale de rec-FSH utilisée plus faibleplus de cycles annulés pour réponse insuffisanteplus d’embryons de score 1Pas de différence du taux de grossesse en frais

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV clomiphene + gonadotrophines

Problème des élévations persistantes de LH :Engel JB, Hum Reprod 2002; 17:2022-2026 Tavaniotou A, Fertil Steril 2002; 77:733-737Rapport coût/bénéfice défavorable :Mansour RT, Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 48-52 : CC 100-150 mg J2-6 + hMG 150 IU J6-10 + Cetrorelix 0.25 mg/jour à partir de 16 mm

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV clomiphene + gonadotrophines

Résultats plus favorables :Stimulation minimale :(Williams SC, Fertil Steril 2002 78, 1068-72) : CC 100 mg J3-7 + FSH 150 IU SC à partir de J9 + Ganirelix 0,25 mg/jour à partir de 14 mm

- moins d’ovocytes qu’en agoniste long (4.8 contre 16.2),- mêmes taux de grossesses cliniques par transfert (37% vs. 41%)

Par l’augmentation de la dose d’antagoniste :(Hwang JM, Hum Reprod 2003;18:45-49) : 40 cycles ICSI : Clomiphene citrate 100 mg J 3-7 + hMG 150 UU J 4, 6, 8 + Cetrorelix 2.5 mg à 14 mm

- aucun pic de LH et 14 grossesses évolutives (35%)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV«« STIMULATION MINIMALESTIMULATION MINIMALE »»

Rongières-Bertrand C. Hum. Reprod. 1999, 14, 683-68844 cycles chez 33 patientes sélectionnées :

Cycle spontané jusqu’au 8ème jour du cycleLorsque E2 > 100-150 pg/ml et follicule 12-14 mm : Cétrorélix 1 mg répété toutes les 48 heures+ hMG 150 UI / j. 9% annulations + 25% échec de recueil ovocytaire. 55% de transferts. 7 grossesses cliniques (17,5% /ponction). 32% d’implantation / embryon ++ (effet délétère de la stimulation ovarienne ?)

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV«« TailoredTailored »» : : 1ère injection flexible1ère injection flexible

Ludwig M. Hum. Reprod. 2002, 17, 11, 2842-2845n = 60 cycles sous rec-FSH 150 UI + Cétrorélix uni- ou

multi-dose randomisées en 3 groupes de 20 :Le protocole individualisé (début de l’antagoniste à partir d’un follicule de 14 mm) :réduit le coût : moins de Cétrorelix et de rec-FSH,sans augmenter le nombre de visites de surveillance,plus d’ovocytes recueillis malgré une consommation de FSH plus faible.Mais effets non évalués sur endomètre et grossesses

hCG

Ponction

Orgalutranà 14 mm

FSH-CTP 180 µg Purégon 150

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Règles

Jours du

cycle

FSH-CTP + ORGALUTRANBECKERS N.G. Fertil. Steril. 2003, 79,621-623

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVAdapter le monitorage ?Adapter le monitorage ?

Signification de taux d’estradiol plus faibles ? - reflet de la cohorte folliculaire réduite- plutôt favorable pour l’implantationSignification des chutes d’estradiol après administration de l’antagoniste ?- sans signification pronostique péjorativeIntérêt d’augmenter la FSH après administration de l’antagoniste ?- à évaluer

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVAjouter de la LH en fin de Ajouter de la LH en fin de

phase folliculaire ?phase folliculaire ?Noyes N. ASRM 2002 – 057 :sous rec-FSH + antagoniste, un apport de LH après administration de l’antagoniste n’améliore pas les taux d’implantation et de grossesseAvec des doses faibles d’antagoniste :

- la surveillance de la LH ne serait a priori pas nécessaire, sauf en cas de protocole flexible

- une évaluation reste cependant nécessaire pour les cas avec LH < 1 : taux de succès, effets d’un apport d’hMG, rec-LH ou hCG.

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVComment Comment ééviter un problviter un problèème dme d’’endomendomèètre ?tre ?

Abaissement précoce de la LH par administration de l’antagoniste dès J2 ?Déclenchement plus précoce par hCG : 17 –18 mm de diamètre ?Association à une antiprogestérone pour retarder la fenêtre d’implantation ?Soutien de la phase lutéale : préférable dans tous les cas

ANTAGONISTES de la GnRH Quelles patientes inclure en FIV ? Quelles patientes inclure en FIV ?

INDICATIONS CERTAINES :- Femmes sélectionnées : jeunes, bonnes

répondeuses (ICSI) INDICATIONS A EVALUER :

- Patientes « tout venant » - Ovaires polykystiques et réponses fortes - Insuffisance ovarienne débutante

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVEN FIVPATIENTES SELECTIONNEESPATIENTES SELECTIONNEES

Daya 2003 : Méta-analyse de 14 essais GnRH antagoniste

/ agoniste (n = 3.201 cycles)- 25,3% de grossesse en antagonistes- 26,3% de grossesses en agonistes

OR : 0,98 (0,77 – 1,23) pour le Cétrorelix0,81 (0,65 – 1,02) pour le Ganirélix

0,00124%27,6%Gros / transfert0,00119,3%22,8%Gros / ponctionNS4,6 + 3,94,8 + 4,2Embryons

0,00158,3 + 31,453,9 + 32,2Fécondation0,0018,1 + 5,99,2 + 5,7Ovocytes0,00111,6 + 11,612,2 + 2,3Durée stimNS1949 + 18531976 + 1097Estradiol0,0012485 + 12902.593 + 1221FSH / hMG0,00134,9 + 4,433,9 + 4,4Age

2.53065.052n

ANTAGONISTESAGONISTESFIVNAT 2001EN FIV

0,00122,1%27,7%Gros / transfert0,00120%25,6%Gros / ponction0,0014,4 + 3,44,7 + 3,4Embryons

0,00163,5 + 27,460,3 + 26,8Fécondation0,0018,9 + 5,710,0 + 5,7Ovocytes0,00111,6 + 2,212,0 + 2,1Durée stimNS1969 + 19682102 + 1089Estradiol0,0012452 + 12022479 + 1135FSH / hMG0,00134,0 + 4,632,7 + 4,5Age

2.62354.137n

ANTAGONISTESAGONISTESFIVNAT 2001EN ICSI

ANTAGONISTES DU GnRH ET FIVPatientes « tout venant »

Roulier R. Etude prospective randomisée

25,8%25,7%Gros clin / transfert

24,4%24,8%Gros clin / ponction

94,6%96,3%Transferts

8,511,2Ovocytes

1.004 pg /ml1.679 pg /mlE2 le jour hCG

307364Nb de cycles

Cétrotide 3 mgAgoniste retard

ANTAGONISTES de la GnRHOPK : intérêt phsyiologiqueOPK : intérêt phsyiologique

Dubourdieu S, Hum. Reprod. 1993, 8, 2056-2060Co-administration à 2 OPK résistant au Citrate de Clomiphène :

- Nal - Glu toutes les 72 heures pendant 3 semaines dans le but de réduire la sécrétion basale de LH,

- et à partir de J 7 de la LHRH IV sur un mode pulsatile (10 mg/ pulse) toutes les 90 minutes pendant 15 jours.Aucun développement folliculaire : en faveur d’une anomalie primitive ovarienne à l’origine de l’OPK.

ANTAGONISTES de la GnRHOPK : intérêt thérapeutique ? OPK : intérêt thérapeutique ?

L’élévation de la LH de base chez les OPK est considérée par de nombreux auteurs come un facteur aggravant des risques d’infertilité et de FCS Stimulation du cytochrome P 450c 17-alpha et augmentation des androgènes intra-folliculaires (ROSENFIELD 1990), Inhibition prématurée de la prolifération de la granulosa et suppression de l'activité aromatase (plafond de LH - HILLIER 1994),Reprise prématurée de la méiose et avance de la maturité endométriale (JOHNSON 1995).

ANTAGONISTES de la GnRHOPK en IACOPK en IAC

Elkind-Hirsch, Fertil. Steril. 2003, 79, 603–60718 femmes avec PCO : testo > 0,5 ng/dl, SDHA > 3.500 ng/ml + cycles > 40 joursune dose unique ganirelix 0,25 mg SC suffisante pour supprimer la LH basale dans tous les caspoursuite du ganirelix + FSH jusqu’au jour d’hCG + IAC100% d’ovulations8 grossesses (44.4%) dont 5 évolutives (27.8%)

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVOPK en FIVOPK en FIV

C. Avril 2003N = 41 OPK avec réponse excessive sous agoniste (> 20 follicules ou 15 ovocytes)Rec-FSH à J3 + Cétro 3 mg à partir de 300 pg /ml34 transferts de 2,3 + 0,7 embryons12 grossesses (29,2% / cycle)1 OHSS sévère

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVMAUVAISES REPONDEUSES ?MAUVAISES REPONDEUSES ?

Les antagonistes évitent le blocage initial de la FSH endogène mais font perdre le bénéfice de l’effet flare up des protocoles agonistes courts.Mêmes taux de grossesses cliniques obtenus en protocole multidose versus :

- clomid FSH seul (Hardy RI, Fertil Steril. 2001, 76, Suppl. 1, S234)

- agoniste long (Nikolettos N, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97:202-207)

- agoniste court (Akman M.A. Hum. Reprod. 2001, 16, 868-870)

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVMAUVAISES REPONDEUSES ?MAUVAISES REPONDEUSES ?

Borini (Abstract ASRM 2002) : Gonadotrophines + Cetrotide flexible versus agoniste microdoses : 8.6% de grossesses évolutives dans le groupe antagonisteChen (Abstract ASRM 2002) : Gonadotrophines 450 IU + antagoniste versus agoniste long classique : 11% de grossesses évolutives dans le groupe antagonisteChang PL, J Reprod Med 2002; 47:253-358 : Pas d’amélioration des résultats chez les femmes de plus de 40 ans

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVHazout A. 2003 : grossesses / ponctionHazout A. 2003 : grossesses / ponction

15%8%26%27%> 40 ANS

36%14%20%39%38 – 40 ANS

30%25%27%36%35 – 38 ANS

AgonisteAntagonisteAgonisteAntagoniste

> 10FSH 10 UI FSH 8 -

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVMAUVAISES REPONDEUSESMAUVAISES REPONDEUSES

Barrière 2003 : Etude Coût / efficacité(n = 376 cycles)

- 155 : femmes à risque de mauvaise réponse(cycle < 26 jours, FSH ou E2 élevés)

- 49 : antécédents de mauvaise réponse- 172 : les deux associés

Citrate de Clomiphène 100 mg de J2 à J6rec-FSH à la dose maximale de 300 UICétrotide 3 mg à partir de 14 mm

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVMAUVAISES REPONDEUSES ?MAUVAISES REPONDEUSES ?Barrière 2003 : Coût / efficacitéBarrière 2003 : Coût / efficacité

16,3%Grossesses évolutives / ponction

2,3Embryons transférés

3,1Embryons

5,2Ovocytes

2.139quantité totale rec- FSH

10,8durée stimulation

376 cyclesn

ORGALUTRAN EN IACORGALUTRAN EN IAC

Eviter les IAC et surveillances le week-end :disponibilité des cliniciens et des laboratoiresmauvais résultats des IAC faites trop tôt ou trop tarddéception de la patiente et coût financier en cas d’annulation

ORGALUTRAN EN IAC ORGALUTRAN EN IAC Programmation : Programmation : Necker 2002Necker 2002

11 cycles contrôlés le jeudi ou vendredi :- petits follicules : poursuite FSH seule- critères de déclenchement : hCG + IAC vendredi

matin ou soir- E2 ≥ 400 pg/ml et/ou un follicule ≥ 14 mm, mais non

déclenchables : Orgalutran 0,25 mg/j + FSH et hCG programmé pour samedi ou diamnche soir quatre grossesses

ORGALUTRAN EN IAC ORGALUTRAN EN IAC Protocole multicentriqueProtocole multicentrique

CRITERES D’INCLUSION :>/ 1 M de spermatozoïdes mobiles et normaux>/ une trompe perméablefemme < 38 ans, FSH < 10

CRITERES D’EXCLUSION :Antécédent de réponse nettement multi-folliculaireContre-indication stricte à une grossesse multiple

CRITERES DE DECLENCHEMENT :1 à 3 follicules >/ 16 mmE2 entre 400 et 1.200 pg/ml Endomètre >/ 7 mm

poursuite rec-FSHvendredi : Orgalutran + FSH À partir de lundi : hCG

Follicules < 13 mm

Orgalutran + rec-FSHVendredi : Echo et dosagesSamedi ou Dimanche : hCG

Follicules 13 – 17 mm endomètre < 7 mm

Mercredi : hCGVendredi : IAC

1 à 3 follicule 16-18 mm sans pic de LH

Jeudi : IAC 16-18 mm + pic de LH

MERCREDIEcho et dosages

GNRH ANTAGONISTES EN IACGNRH ANTAGONISTES EN IACCrossignani, Controversies 2003Crossignani, Controversies 2003

00Multiples

2 (5,9%)11 (34,4%)Grossesses

1,5 + 0,72,4 + 2,0Follicules

2,9%6,3%Annulations

FSH 50 UI 1 J /2antagoniste à 14 mm

N = 33

FSH 50 UI / J + antagoniste à 14 mm

N = 30

ANTAGONISTES de la GnRH EN FIVQUEL EST LE DEVENIR DES ENFANTS ?QUEL EST LE DEVENIR DES ENFANTS ?Pas d’effet défavorable mis en évidence sur :209 grossesses et 18 enfants nés sous Cétrorélix (Ludwig M, Fertil Steril 2001; 75:18-22)73 enfants nés sous Ganirélix (Olivennes F., Hum Reprod 2001; 16:1588-1591)432 enfants nés sous Ganirélix (Boerrigter PJ, Hum Reprod 2002; 17:2027-2034)

= nécessité d’un suivi à plus long terme sur des effectifs plus importants

REMERCIEMENTS : EQUIPE AMP DE L’HOPITAL TENON

(Pr S. UZAN, JM ANTOINE)

EQUIPE CLINIQUE : EQUIPE BIOLOGIQUE :

ALBY Jean-DominiqueBENCHIMOL YéhoudaBERARD JérômeBOUTLANE-IRAKI BouchraCORNET DominiqueMERVIEL Philippe

BERTHAUT IsabelleDADOUNE Jean-PierreDE LA ROUZIERE VaninaMANDELBAUM JacquelineSIFFROI Jean-PierreVENDRELY Eric

Psychologue : SIBONY CharlotteSage-Femme : ClaudineInfirmières : Caroline, Martine, CorinneSecrétaires : Murielle, Véronique

Techniciens : Fabienne,Jeannette, Philippe, Michèle,Nathalie