Patho-physiologische Ursachen der...
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Patho-physiologische Ursachen der Schmerz-Chronifizierung
H.O. Handwerker
FAU, Erlangen
Department of Physiology & Pathophysiology
Pörtschach 22.6.2015
Beispiel:Patient mit akuten Rückenschmerzen. „Hexenschuss“
Was ist die Pathophysiologie?
Terminale
Zellkörper
Rückenmark
Receptormoleküle
Axon
Zentrale Terminale
zentralesNeuron
Nociceptorzelle
Gewebe
Schema eines Nociceptors
H+Hitze
Na +
G q
G s
TRPV1-Rezeptorkanal(Capsaicinrezeptor)
Nozizeptorendigungund TRPV1
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
TRPV1
Schwelle
Nav 1.7
Na+, Ca2+
_
Nav 1.8
Spannungsgesteuerte
Natriumkanäle (Nav)
Capsaicin
K+
Hitze
K+
2pKTREK1, TRAAK
Reiz
G-Protein gekoppelteRezeptoren
• A-delta Schmerz• C-Schmerz
„Polymodale“ Nociceptoren(80% in menschlicher Haut)
Mechanisch erregbar Kleine rezeptive Felder Dienen vermutlich der Lokalisation
und dem „physiologischen“ Schmerz Capsaicin-Antwort korreliert nicht
mit Capsaicin-Schmerz
Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren(20% in menschlicher Haut)
Mechanisch erregbar nur im entzündeten Gewebe Grössere rezeptive Felder Wichtig für Sensibilisierung und Hyperalgesie Capsaicin-Antwort korreliert besser mit dem
Schmerz Vermitteln die „neurogene“ Entzündung
Nociceptorsensibilisierung bei Entzündungen
„Spontanaktivität“ durch Entzündungsmediatoren Hitzehyperalgesie Mechanische Hyperalgesie
- Pin prick- Druck- Allodynie
„Sekundäre“ Hyperalgesie
Chronifizierung von Entzündungenführt zur Chronifizierung von Nociceptorsensibilisierungund zu synaptischer Plastizität
Beispiel:Patient mit chronischen Rückenschmerzen . Parästhesien an der Aussenseite des li Oberschenkels, ASR li nicht auslösbar.
Was ist die Pathophysiologie?
Projezierter Schmerz Neuropathischer Schmerz
MononeuropathiePolyneuropathie
Molekulare Veränderungen an partiell lädierten Nervenbündeln:
• Accumulation von NaV 1.8 und 1.9 Kanälen an Läsionsstellen• Expression abnormer Na-Kanäle, z.B. des embronalen NaV 1.3• Vermehrtes Auftreten abnormer NaV-kanäle in scheinbar gesunden
Nachbaraxonen• Expression normalerweise nicht vorkommender Kanäle und Rezeptoren
z.B. TRPM8Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)
Beispiel: Chronischer Rückenschmerzentzündlich – neuropathisch?
Neuropathische Komponente:- mechanische Irritation von Nervenwurzeln- Wirkung des Materials von Disk-Hernien an Nervenwurzeln- TNFα aus Makrophagen auch an nicht betroffenen Ganglien
H+Hitze
Na +
G q
G s
TRPV1-Rezeptorkanal(Capsaicinrezeptor)
Nozizeptorendigungund TRPV1
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
TRPV1
Schwelle
Nav 1.7
Na+, Ca2+
_
Nav 1.8
Spannungsgesteuerte
Natriumkanäle (Nav)
Capsaicin
K+
Reiz
K+
2pKTREK1, TRAAK
Reiz
G-Protein gekoppelteRezeptoren
NaV 1.7
S.D.Dib-Hajj, Y.Yang, J.A. Black, S. Waxman, Nature Reviews, 2013
TRP – Kanäle G-Protein gekoppelte Kanäle (z.B. Prostaglandine) Neurotrophin – Rezeptoren (z.B. NGF) Cytokin – Rezeptoren (z.B. Interleukine, TNF) Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle
Neuropathischer Schmerz und Hyperalgesien bedingt durch Veränderungen der conduktilen Nervenmembran
Entzündungsschmerz und Hyperalgesien bedingt durch Veränderungen am Transduktionsprozess
(a) Plastizität von Nociceptoren
Nociceptorschmerz Neuropathischer Schmerz
Wichtige neuropathische Schmerzen:
1. Mononeuropathie (z.B. Nervenverletzung)2. Polyneuropathie (z:B. Diabetische Polyneuropathie)3. Polyneuropathie (z-B. Postherpetische Polyneuropathie)
Wo liegen die Generatoren?
Generatoren des chronischen neuropathischen Schmerzes
Beispiel: Mononeuropathie nach Kettensägenunfall- Aussprossen von lädierten Axonen
Beispiel: Postherpetische Neuropathie- Läsion und Untergang von Ganglienzellen
Beispiel:Patient mit chronischen Rückenschmerzen .
Patient wurde operiert, Sequester des nc pulposus entfernt. Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf. Neuerliche OP nach Spondylolisthesis, Stabilisierung derLendenwirbel.Rückenschmerz tritt nach einer Latenz wieder auf.
Was ist der Schmerzgenerator?
Pathophysiologie
a) Nociceptor-Sensibilisierungb) Schädigung peripherer Nervenbahnenc) Veränderte synaptische Prozesse im ZNSd) Reaktivität von Hirnstrukturen und
strukturelle Veränderungen im Gehirn
Lit: Peripheral and central sensitization as risk factors of low back painH.O. HandwerkerHasenbring, M., Rusu,A., Turk, D. (Eds)Oxford University Press, Oxford, UK
C.J. Woolf, Pain 1911
Die wichtigsten Vermittler im Rückenmark
• Hemmende Interneurone• Mikroglia
Harvey et al., Science, 304:884, 2004
Sensitization by disinhibition
nociceptivenerve fiber
T-neuron
+Gly-interneuron-
(C) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS
NociceptiveNervenfaser
+
Wichtige Rolle der Interneurone
Erregung
Hemmung
GABA Glycin β-Endorphin Encephalin
-
PAG
Das Schmerzkontrollsystem bei der Ratte
anteriores cingulum
medialerprefrontaler cortex
amygdala
dorsomedialerhypothalamus Rostrale
Ventromedialemedulla
dorsaler ret. Kern
plus/minus
Aus Heinricher M.M., Tavares, I., Leith, J.L., Lumb B.M.Brain Research Reviews 60: 214-225, 2009
Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter
Zerebraler Kortex
Thalamus
Mittelhirn
Pons/Medulla
Rückenmark
Raphé-Kerne
Locus coeruleusFormatio reticularis
HypothalamusPAG
β-Endorphin
EnkephalinDynorphin
Noradrenalin
Serotonin
(d) Reaktivität von Hirnstrukturen
Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk (resting state networks – fMRI)
Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden Facilitierung
Asymetrie der thalamischen Erregung
Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen
lamina I
V
C-Faser(0.5-2m/s)
Ad-Faser
(7-15m/s)
Haut (PGP 9.5)Tractus
spinothalamicus
VMpo
SI
SIIinsula
1.Laterales Schmerzsystem
Gyrus cingulifrontal
lobe
2.Mediales Schmerzsystem
dorsolat.
Funikulus
3.Descendierendes
Schmerzhemmsystem
PAGThalamusAmygdala...
Somatotope ProjektionIn der Hinrinde(Penfield und Rasmussen)
Thalamus
Hirnstamm
Rückenmark
CRPS: cortical reorganisation
D1/D5
D1
D5
UL/hand
UL
Hand
1.8 cm
2.5 cm
0.9 cm
1.6 cm
CRPS normal
Maihöfner et al., NEUROLOGY, 2003
ant. insula
IFC
MFC
SFC
C. Maihoefner
Schmerzreduktion korreliert mit Rückgang der Reorganisation
10
cortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)
D McGill versus D reorganisation: r = 0.82; p < 0.05
= initial measurement1
= follow up2
Neurology, 2003
Neurology, 2004C.Maihöfner
Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?
Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?
Hinweise aus Brain-Imaging: Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk
(resting state networks – fMRI) Abschwächung der deszendierenden Hemmung und
Verstärkung der deszendierenden Facilitierung Asymmetrie der thalamischen Erregung Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevanten
cortikalen Arealen