P.b.b. 02Z031105M, Verlagsort : 3003 Gablitz, Mozartgasse 10 Preis: EUR 10,–

Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz

KardiologieJournal für

Austrian Journal of CardiologyÖsterreichische Zeitschrift für Herz-Kreislauferkrankungen

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Pathomechanismen der

Atherosklerose bei Diabetes

mellitus

Mulac K

Journal für Kardiologie - Austrian

Journal of Cardiology 2005; 12

(1-2), 9-14

VeranstaltungsortMedizinische Universität Wien I Van Swieten SaalVan Swieten - Gasse 1a I 1090 Wien

Anmeldung bis zum 10. April 2018Vollständiges Programm und Anmeldung:www.cardiomd.info

AUFTAKT | KARDIOLOGIE 2018Intervention, Innovation, Interaktion

14. April 2018, 9:00-13:00 UhrIntervention oder Operation?Hauptstammstenose als interdisziplinäre Fragestellung- Ich operiere!- Ich interveniere!- Pro und Contra „Rebattle“

KontroverseNeue Herzklappen für alle?- Fortschritte der Mitral-/und Aortenklappentherapie- Fallpräsentation

StrategieSekundärprophylaxe kardiovaskulärer Risikopatienten- Modernes Lipidmanagement- Fallpräsentation

1-2-3 Prinzipien der antithrombotischen Therapie- Duale Plättchenhemmung, Triple, NOAK- Fallpräsentation

Kandidat gesucht !Wer ist geeignet für die Vorhofflimmer-Ablation?- Kriterien für die Vorhofflimmer-Ablation- Fallpräsentation

Schwaches Herz – was tun?Herzinsuffizienz im Fokus- Stadienadaptierte Therapie der Herzinsuffizienz- Fallpräsentation

Wiss. Leitung Univ.-Prof. Dr. Christian Hengstenberg

Veranstalter Kooperationspartner

J KARDIOL 2005; 12 (1–2)

Diabetes mellitus und Atherosklerose

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Pathomechanismen der Atherosklerosebei Diabetes mellitus

K. Mulac

Kurzfassung: Die epidemiologischen Daten weisendarauf hin, daß die Prävalenz des Diabetes mellitus inden nächsten Jahrzehnten ansteigen wird, und damitim Zusammenhang auch die vaskulären Komplikationenzunehmen werden. Die akzelerierte Atherosklerose beiDiabetikern ist durch die über weite Strecken des Tagesvorliegende Hyperglykämie, die Dyslipidämie, das Auf-treten von erhöhten Werten von asymmetrischem Di-methylarginin und „advanced glycation end products“mitbestimmt. All diese Mechanismen induzieren die Bil-dung und Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen, Ad-

häsionsmolekülen, freien Sauerstoffradikalen und akti-vierten Gerinnungsfaktoren, die über die zu Beginn vor-liegende endotheliale Dysfunktion in eine akzelerierteund progrediente Atherosklerose mit allen vaskulärenProblemen münden.

Abstract: Pathomechanisms of Atherosclerosisin Diabetes Mellitus. Epidemiologic data show thatthe prevalence of diabetes mellitus will increase in thenext decades all over the world, as do the vascularcomplications related to the disease. The accelerated

Einleitung

Die Prävalenz des Diabetes mellitus ist in den letzten Jahr-zehnten kontinuierlich angestiegen. Einer Hochrechnung ent-sprechend ist weltweit zwischen den Jahren 1995 und 2025mit einer Verdoppelung der Zahl der Diabetiker zu rechnen,wobei die Entwicklungsländer die stärkste Zunahme ver-zeichnen werden [1]. Im Jahr 2025 würden demnach 5,4 %der Weltbevölkerung (ca. 300 Millionen Menschen) von Dia-betes mellitus betroffen sein. In den Vereinigten Staaten be-trug die Anzahl an Diabetikern 1996 mehr als 8 Millionen,jedes Jahr werden ca. 625.000 neue Fälle von Typ-2-Diabetesdiagnostiziert [2]. In Deutschland ist die Prävalenz des be-kannten Diabetes im Zeitraum von 1988 bis 2001 um 43 Rela-tivprozent angestiegen. 2001 betrug die Prävalenz des be-kannten Diabetes somit 6,9 %, was bedeutet, daß ca. 5,8 Mil-lionen Patienten wegen eines Diabetes mellitus behandeltwerden. Dabei ist eine hohe Dunkelziffer zu berücksichtigen[3].

Das Risiko für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheiterhöht sich bei Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 aufdas 3- bis 4fache gegenüber der Normalbevölkerung. Typ-2-Diabetiker sterben in bis zu 80 % der Fälle an Gefäßkompli-kationen, von denen 75 % der Todesfälle durch Komplikatio-nen der koronaren Herzkrankheit (KHK) bedingt sind [4]. Pa-thologische und angiographische Studien haben gezeigt, daßsich der Diabetes durch eine diffuse und akzelerierte Form derAtherosklerose auszeichnet. Diabetiker weisen mehr komple-xere Plaques auf, die häufiger Folgeprobleme mit sich brin-gen. Angiographische Untersuchungen bei Diabetikern mitinstabiler Angina pectoris zeigten eine höhere Inzidenz vonPlaqueulzerationen und Thrombenbildung. Diese Plaques wa-ren auch lipidreicher mit zahlreichen Komponenten einer Ent-zündung. So fand sich eine höhere Anzahl von Makrophagenin diesen Plaques [5].

Hyperglykämie und Endothelfunktion

Warum weisen gerade Diabetiker in besonderem Maße Zei-chen der Inflammation und Thrombose auf? Die wichtigsteSubstanz für eine normale Endothelfunktion ist die Produk-tion und Freisetzung von Stickstoffmonoxyd (NO). NO wirdin den Endothelzellen durch die endotheliale Isoform der NO-Synthase (eNOS) gebildet. NO ist eine vasodilatierende Sub-stanz, die die Adhäsion von Monozyten und Leukozyten andas Endothel, aber auch die Proliferation und Migration vonglatten Muskelzellen (SMC) verhindert. Es reduziert die Pro-duktion freier Sauerstoffradikale (ROS) und inhibiert die Oxi-dation von „low density lipoprotein-“ (LDL-) Cholesterin.Damit wirkt es antiatherosklerotisch und durch die Verhinde-rung der Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten auchantithrombotisch.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus inhibieren die Hyperglyk-ämie, die erhöhten Spiegel freier Fettsäuren und die in denmeisten Fällen vorliegende Insulinresistenz die endothelialeNO-Produktion sowie die Bioverfügbarkeit. Patienten mit ge-störtem Glukosestoffwechsel verbringen 11–12 Stunden täg-lich in einem postprandialen Status [6]. Diese Hyperglykämieerhöht die Produktion des Diacylglycerols, ein „lipid secondmessenger“, welches eine Aktivierung verschiedener Isofor-men der Proteinkinase C (PKC β- und δ-Isoform) bewirkt.Diese Aktivierung setzt eine Reihe von proatherogenenMechanismen in Gang. So wird die Aktivität verschiedenerOxydasen (Nikotinamid-Adenindinukleotid-Phosphat-Oxy-dase [NAD(P)H-Oxydase], Xanthinoxydase, usw.) erhöht, dieFolge ist eine vermehrte Bildung freier Sauerstoffradikale.Superoxydanionen und NO reagieren zu Peroxynitrit, welchesden Co-Faktor der NOS, Tetrahydrobiopterin (BH

4), oxidiert.

Damit ist die NOS entkoppelt und produziert statt NO in ver-mehrtem Maße Superoxydanionen, womit ein Circulus vitio-sus in Gang kommt [7]. Erhöhte Spiegel von PKC inhibierenaber auch die Aktivität des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Pathways (PI3-K), weshalb die Aktivität der Akt-Kinase undin der Folge die Phosphorylierung der NOS behindert werden.Daraus folgt neuerlich eine verminderte NO-Produktion.Auch erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren sind in derLage, über diesen Mechanismus der Aktivierung der PKC dieAktivität der NOS und Bildung des NO zu vermindern. Die

atherosclerosis in diabetics is due to the long standinghyperglycemia, the dyslipidemia, increased levels ofasymmetric dimethylarginine and advanced glycationend products. These mechanisms induce the produc-tion and liberation of cytokines, chemokines, adhesionmolecules, reactive oxygen species and activated clot-ting factors. This scenario connecting inflammationand thrombosis with atherosclerosis portends fromendothelial dysfunction to accelerated and progressiveatherosclerosis with vascular events. J Kardiol 2005;12: 9–14.

Eingelangt am 5. November 2004; angenommen am 18. November 2004.Aus der II. Internen Abteilung mit Kardiologie, Nephrologie, Angiologie und Inten-sivmedizin, A. ö. Krankenhaus Wiener NeustadtKorrespondenzadresse: OA Dr. med. Karl Mulac, II. Interne Abteilung mit Kardio-logie, Nephrologie, Angiologie und Intensivmedizin, A .ö. Krankenhaus Wiener Neu-stadt, A-2700 Wiener Neustadt, Corvinusring 3–5; E-Mail: interne2@kh-wrn.ac.at

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Diabetes mellitus und Atherosklerose

Blockade des PI3-K-Pathways durch erhöhte Aktivität derPKC spielt auch hinsichtlich der Insulinwirkung eine großeRolle.

Insulin ist ein Vasodilatator und stimuliert die endothelialeNO-Produktion. In seinen Zielorganen stimuliert Insulin so-wohl den PI3-K-Pathway als auch den mitogen-aktiviertenProteinkinase-Pathway (MAPK). Die Aktivierung des PI3-K-Pathways ist für die insulinvermittelte Glukoseaufnahme indie Zielorgane wichtig. Dieser Pathway reguliert die insulin-abhängige endotheliale NO-Produktion. Bei Übergewichtigenund Diabetikern ist die Funktion dieses Mechanismus deut-lich reduziert und steht somit in einem engen Zusammenhangmit der Insulinresistenz und dem metabolischen Syndrom.Die verminderte Aktivität des PI3-K-Pathways durch Insulinführt zu vermehrter Stimulation des MAPK-Pathways. Überdiesen Weg stimuliert Insulin das Zellwachstum und dieMigration von SMC und Monozyten. Es werden aber auch dieExpression von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1),interzellulärem Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und mono-zytenchemotaktischem Protein-1 (MCP-1) vermittelt. DerMAPK-Pathway wirkt migrationsfördernd, proinflamma-torisch, prothrombogen und somit proatherogen [8] (Abb. 1).

Die hyperglykämieinduzierte Aktivitätssteigerung der PKCführt weiters zu erhöhten Endothelin-1-Spiegeln (ET-1), wel-che Störungen der Mikrozirkulation und eine Induktion derExpression proinflammatorischer Zytokine mit sich bringen.Unter ET-1 kommt es zusätzlich zu hohen Spiegeln des„vascular endothelial growth factor“ (VEGF), der die Gefäß-permeabilität steigert und zu vermehrter Neovaskularisierung(Retina) führt. Erhöhte Werte des „transforming growthfactor-β“ (TGF-β) steigern die Kollagen- und Fibronektin-bildung, weiters behindern hohe Konzentrationen von PAI-1unter ET-1 die endogene Fibrinolyse. Beide zusammen tragen

zur Gefäßokklusion bei. Die durch die Hyperglykämie be-wirkte hohe Aktivität von „nuclear factor-κB“ (NF-κB) för-dert die Expression proinflammatorischer Gene.

Die Hyperglykämie führt weiters über eine Stimulation derPKC zur vermehrten Bildung der induzierbaren Cyclooxy-genase 2 (COX-2) und der eNOS. Diese Erhöhung von COX-2ist mit einer Verschiebung des Gleichgewichtes von vasodila-tierenden (Prostaglandin I

2 [PGI

2]) zu vasokonstringierenden,

proatherogenen Prostanoiden (Thromboxan A2) verbunden.

PGI2 wird durch die PGI

2-Synthase (PGIS) aus PGH

2 synthe-

tisiert. Hohe Glukosespiegel erhöhen die PGIS-Protein-expression. Trotzdem sinken die PGI

2-Spiegel, da das Produkt

aus NO und freien Sauerstoffradikalen (NO/O.–2), Peroxy-

nitrit (ONOO–), zur Tyrosinnitrierung der PGIS und somit zuderen selektiver Inaktivierung führt. Daher kommt es bei Dia-betikern zu einer Überproduktion vasokonstringierender,proatherogener Prostanoide mit konsekutiver endothelialerDysfunktion [9].

Dyslipidämie und Diabetes mellitus

Gemeinsam mit einem niedrigen HDL-Cholesterin (HDL-C)sind die Hypertriglyzeridämie und das „small dense“ LDL-Cholesterin (LDL-C) eine typische Konstellation bei Diabetesmellitus. LDL-C wird in die Subfraktionen L1 bis L3 unter-teilt, wobei L1 die kleinsten und dichtesten Partikel enthält.High density Lipoprotein- (HDL-) Cholesterin weist die Sub-fraktionen H5 bis H1 auf. Dabei zählen H5, H4 und H3 zu dengrößeren Partikeln und sind überwiegend dem HDL

2-C zuge-

ordnet, welches negativ mit dem Auftreten einer koronarenHerzkrankheit assoziiert ist. H2 und H1 stehen mit HDL

3-C

im Zusammenhang und sind positiv mit einer KHK korreliert[10] (Abb. 2).

Erhöhte Werte von Triglyzeriden (TG), LDL-C und erniedrig-tes HDL-C sind Folge erhöhter Spiegel freier Fettsäuren(FFA). Bei Insulinresistenz ist die durch Insulin vermittelteSuppression der Lipolyse im Adipozyten gestört. Normaler-weise würde Insulin die hormonsensitive Lipase (HSL) sup-primieren, sodaß der Fluß von FFA vom Fettgewebe nachjeder Mahlzeit deutlich reduziert wird. Wenn der Adipozytinsulinresistent ist, bekommt die HSL kein entsprechendes Si-gnal und setzt kontinuierlich FFA frei. Daher steigen sekundärdie TG an, da auch die Muskulatur eine verminderte Fähigkeitzur Oxidation FFA aufweist. Die Leber produziert aus FFAnicht nur TG, sondern auch VLDL-Cholesterin, es erfolgt eine

Abbildung 2: Bildung von small dense LDL-Cholesterinpartikeln. Mod. nach [10].Abbildung 1: Mitogen aktivierter Proteinkinase-Pathway und Phosphatidylinositol3-Kinase-Pathway. Mod. nach [8]. Abkürzungen siehe Text.

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Diabetes mellitus und Atherosklerose

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verminderte Proteolyse des Apolipoprotein B (ApoB). ImPlasma werden die TG des triglyzeridreichen VLDL-C gegenCholesterinester (CE) des LDL-C durch das Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) ausgetauscht. So entsteht ein chole-sterinesterverarmtes, jedoch triglyzeridreiches LDL-C. DieseTG werden durch die hepatische Lipase hydrolysiert, wo-durch kleine, dichte LDL-Partikel (small dense LDL-C) ent-stehen. Die Cholesterinester im Kern des HDL-C werdenebenfalls durch das CETP gegen TG aus dem VLDL-C ausge-tauscht, wodurch ein triglyzeridangereichertes cholesterin-esterreduziertes HDL-C entsteht. Dieses kann schneller in derNiere abgebaut werden, woraus verminderte Plasmaspiegeldes HDL-C resultieren. Damit haben Diabetiker in verminder-tem Maße einen Schutz gegen vaskuläre Ereignisse.

HDL-C wirkt auf verschiedene Weise kardioprotektiv. Zunennen sind der reverse Cholesterintransport, die Inhibierungder LDL-Oxidation, die Reduktion von erhöhten Spiegeln derAdhäsionsmoleküle (ICAM-1, vascular cell adhesion moleculeVCAM-1, E-Selectin) und eine gesteigerte Fibrinolyse. Wieerwähnt, vermindert HDL-C die Lipidoxidation im LDL-C-Partikel und transportiert diese Moleküle zur Leber, um sie zueliminieren. Oxidierte Phospolipide im LDL-C stimulierendie Produktion von MCP-1, Interleukin-8 (IL-8) sowie von„macrophage colony-stimulating factor“ und induzieren dieAdhäsion von Monozyten an der Endothelzelloberfläche [11].Das Apolipoprotein A-1 (ApoA-1) und ApoA-2 reduzierenPeroxyde in Phospholipiden und Cholesterinestern durchSulfoxidation von Methioninresten. Einen direkten protek-tiven Effekt von HDL-C am Endothel bewirkt die Bindung anSR-B1 mit nachfolgender Stimulation der NO-Bildung.HDL-C konnte die durch oxidiertes LDL-C (ox-LDL-C) sti-mulierte Expression von E-Selektin, P-Selektin,VCAM-1 undICAM-1 inhibieren und die Endothelzellapoptose verhindern.HDL-C kann aber auch die durch Komplementaktivierung in-duzierte Endothelzellzerstörung und Nekrose blockieren [12].Physiologische Konzentrationen von HDL-C stimulieren dieProduktion von PGE und PGI

2 in glatten Muskelzellen und

Endothelzellen. Des weiteren wird die Halbwertszeit vonPGI

2 durch Blockade seiner Oxydation zu 6-Keto-Prostaglan-

din-F1β verlängert. Der plättchenaktivierende Faktor (PAF)

wird von aktivierten Endothelzellen synthetisiert und stimu-liert die Plättchenaggregation und Kontraktion glatter Mus-kelzellen. HDL-C inhibiert die Synthese von PAF in aktivier-ten Endothelzellen. LDL-C und glykosyliertes LDL-C vermin-dern die Bildung von „tissue plasminogen“ (tPA) und erhöhendie Produktion von „plasminogen activator-inhibitor-1“ (PAI-1)im Sinne eines prothrombotischen Milieus. HDL-C wiederumnormalisiert das Verhältnis zwischen tPA und PAI-1 [13].Durch all diese Effekte wirkt HDL-C antiinflammatorischund antiatherogen. Verminderte Spiegel von HDL-C wie beiDiabetes mellitus können diesen Schutz nicht bieten.

Asymmetrisches Dimethylarginin – ein

kardiovaskulärer Risikofaktor

NO wird aus L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase ge-bildet. Im Körper kommen dem L-Arginin chemisch ähnli-che Verbindungen vor, die an den entsprechenden Stellen einoder zwei Methylgruppen tragen, und so die Bildung von NO

kompetitiv blockieren können. Eine dieser Substanzenist asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA). Bei einerReihe kardiovaskulärer Risikofaktoren sind erhöhte ADMA-Spiegel nachgewiesen worden. Dazu zählen Alter, Hyper-tonie, Diabetes mellitus, Insulinresistenz, gestörte Glukose-toleranz, Hypertriglyzeridämie und Hyperhomocysteinämie.Erhöhte ADMA-Spiegel sind mit kardiovaskulären Kompli-kationen wie Insult, Herzinsuffizienz, peripherer arteriellerVerschlußkrankheit und ausgeprägter Atherosklerose assozi-iert [14].

ADMA wird durch Methylierung von Argininresten in Pro-teinen durch die Protein-Arginin-Methyltransferase (PRMT)synthetisiert. Dabei wird eine Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf jeden Guanido-Stickstoff des Argi-ninrestes übertragen. Daraus resultiert ein methyliertes Argi-ninderivat (Protein mit ADMA) und S-Adenosyl-L-Homo-cystein (SAH). Durch Hydrolyse des methylierten Proteinsentsteht ADMA. ADMA ist ein kompetitiver Inhibitor dereNOS, es führt zur Entkoppelung der NOS und damit zur ver-mehrten Bildung freier Sauerstoffradikale. Alle Methylargi-nine werden renal ausgeschieden und z. T. durch das EnzymDimethylarginin-Pyruvat-Aminotransferase (DPT) zu α-Ke-tosäuren metabolisiert. Der größere Anteil von ADMA wirdüber die Dimethylarginin-Dimethylamino-Hydrolase (DDAH)abgebaut [15] (Abb. 3).

Eine Infusion von ADMA bewirkt bei gesunden Probandeneinen Anstieg des Blutzuckers und peripheren Widerstandes,einen Abfall des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz.Eine längere NOS-Inhibition durch ADMA führt zur Links-herzhypertrophie und verminderter Na+-Ausscheidung, waszur Entwicklung einer Hypertonie beiträgt [16]. Eine fettrei-che Mahlzeit verdoppelt bei Diabetikern den ADMA-Spiegelund war mit einer vorübergehenden Störung der flußvermit-telten Vasodilatation am Unterarm vergesellschaftet [17].Wenn die Blutzuckerwerte durch Metformin oder Rosiglita-zon verbessert werden, sinkt der ADMA-Spiegel ab [18].

Abbildung 3: Bildung, Abbau und Elimination von ADMA. Mod. nach [15].

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Diabetes mellitus und Atherosklerose

Auch ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker senken bei

Hypertonikern die ADMA-Spiegel [19]. Bei niereninsuffizi-enten Patienten sind erhöhte ADMA-Spiegel der zweithöch-ste Prädiktor der Gesamtmortalität nach dem Alter [20].Auf zellulärer Ebene reduziert ADMA die NO-Synthese undsteigert die Bildung von ROS. Gleichzeitig wird die Adhä-sivität von Monozyten für Endothelzellen erhöht. Mono-nukleäre Zellen von Patienten mit Hypercholesterinämie sindhyperadhäsiv, dies korreliert positiv mit dem Plasma-ADMA-Spiegel. Ähnliches gilt für die Thrombozyten. ADMA akti-viert auch den NF-κB und induziert so die Expressionproinflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle.LDL-C und ox-LDL-C erhöhen die ADMA-Bildung in Endo-thelzellen [21]. ADMA ist relativ stabil und kann zwischenZellen diffundieren. So kann ADMA von einer Zelle die NO-Produktion einer anderen Zelle inhibieren. Dies ist für Makro-phagen und Endothelzellen nachgewiesen und dürfte auch fürglatte Muskelzellen und Endothelzellen gelten [22]. Wieerwähnt, wird ADMA durch DDAH metabolisiert. Eine Ver-minderung dieser Enzymaktivität durch oxidativen Streßwie bei Hyperglykämie, Hyperhomocysteinämie, erhöhtemox-LDL-C und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) sowieerhöhten Werten proinflammatorischer Zytokine steigert denADMA-Spiegel im Plasma [23].

„Advanced glycation end products“ (AGE)

und Atherosklerose

Obwohl die Hyperglykämie eine Reihe von proatherogenenMechanismen in Gang setzt, ist der wichtigste Weg in der Pa-thogenese der akzelerierten Atherosklerose beim Diabetikerder Anstieg nicht-enzymatischer Glykosylierung von Protei-nen und Lipiden mit der Bildung und Ablagerung von „ad-vanced glycation end products“ (AGE). Diese nicht-enzyma-tische Glykosylierung erfolgt durch eine kovalente Bindungvon Aldehyden oder Ketongruppen von reduzierten Zuckernan freie Aminogruppen von Proteinen mit der Bildung labilerSchiff’scher Basen. Diese Schiff’schen Basen unterliegeneinem Rearrangement zu mehr stabilen Ketoaminen, die alsAmadoriprodukt bezeichnet werden. Diese Amadoriproduktekönnen in eine Reihe von hoch reagiblen Karbonylverbindun-

gen abgebaut werden. Eine solche Verbindung ist 3-Desoxy-Glukoson, aber auch Glyoxal und Methylglyoxal, die wie-derum mit freien Aminogruppen reagieren, um intermediäreGlykosylierungsprodukte zu bilden [24]. Die initialen undintermediären Glykosylierungsprodukte unterliegen einerReihe weiterer chemischer Reaktionen, aus denen schließlichirreversible AGEs entstehen (Abb. 4).

Immunhistochemische Analysen von atherosklerotischenPlaques mit monoklonalen Anti-AGE-Antikörpern zeigtensowohl diffuse extrazelluläre als auch dichte intrazelluläreAGE-Ablagerungen in Makrophagen und glatten Muskel-zellen. Dabei korrelierte die AGE-Konzentration mit demSchweregrad der atherosklerotischen Läsionen. AGE störendie Integration und Funktion von Gefäßen, indem sie Verbin-dungen zwischen Makromolekülen und der Gefäßwand her-stellen, wodurch eine Reihe von Zellen am Endothel adhärentwerden können. Daneben gibt es rezeptorabhängige undrezeptorunabhängige Mechanismen, die unter Stimulation mitAGE den atherosklerotischen Prozeß vorantreiben.

Rezeptorunabhängige Effekte von AGE

Kollagen unterliegt durch AGE einer nicht enzymatischenGlykosylierung und ändert dadurch seine funktionalen Eigen-schaften. Lipoproteine wie LDL-C, aber auch Immunglobuli-ne (IgG) werden kovalent über AGE an Kollagen gebunden.Die Glykosylierung betrifft das ApoB-1 und Phospholipid-komponenten des LDL-C. Dadurch kommt es zu Veränderun-gen der LDL-C-Clearance und erhöhter Empfindlichkeit füroxidative Modifikationen [26]. Die Aufnahme von glykosy-liertem LDL-C durch Makrophagen erfolgt in einem höherenMaße als von nativem LDL-C über den nicht spezifischen„scavenger“-Rezeptor. Die entstehenden Schaumzellen sindein Charakteristikum einer atherosklerotischen Läsion.

Rezeptorvermittelte Effekte von AGE

Neben dem „scavenger“-Rezeptor wurde ein Rezeptor fürAGE (RAGE) gefunden, der zur Immunglobulinsuperfamiliegehört, und sowohl als Multiligandenrezeptor als auch alsintrazelluläres Signalüberträgerprotein fungiert. RAGE gibtes aber auch an Zelloberflächen, wo sie die Endozytose undden Abbau von AGE-modifizierten Molekülen vermitteln undso für den Katabolismus von AGE verantwortlich sind [27].Ein Beispiel für die multiliganden Eigenschaft des Rezeptorsist die Bindung von S100 A12, einem Polypeptid der S100/Calgranulin-Familie von proinflammatorischen Zytokinen.S100 A12 konkurrenziert mit S100 B, einem weiteren Proteindieser S100/Calgranulin-Familie. AGE und S100/Calgranu-line werden in jeder entzündlichen Läsion, insbesondere beiDiabetikern, gefunden. An Stellen vaskulärer Läsionen, woAGE und S100/Calgranuline vermehrt gefunden werden,kommt es auch zur erhöhten Expression von RAGE anMakrophagen, glatten Muskelzellen und Endothelzellen. Dasgleichzeitige Vorhandensein von RAGE und seiner Ligandenführt zu verlängerter Aktivierung von Zellen und weitererExpression des Rezeptors. Im Gegensatz zu anderen Rezepto-ren, die bei steigendem Spiegel ihrer Liganden verringert wer-den, erfolgt durch RAGE-Liganden eine vermehrte Rezeptor-expression [28].Abbildung 4: Bildung von „advanced glycation end products“. Mod. nach [25].

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Diabetes mellitus und Atherosklerose

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Am Gefäßsystem führt die Interaktion von AGE mit demRAGE an der Endothelzelloberfläche zu intrazellulärer Bil-dung von ROS, wobei die Aktivierung der NAD(P)H-Oxy-dase eine große Rolle spielt. ROS aktivieren den Transkrip-tionsfaktor NFκB, der zur Transkription und Aktivierungverschiedener Gene führt, die im Rahmen der Entzündungund Atherosklerose wichtig sind. In der Folge steigen dieKonzentrationen von TNF-α und TNF-β, die Interleukine 1,6und 8 (IL-1, IL-6, IL-8), Interferon-γ und Adhäsionsmolekülean [29]. In die Bildung von Zytokinen, Chemokinen undAdhäsionsmolekülen sind zahlreiche intrazelluläre signal-übertragende Wege involviert, wie MAP-Kinase, PI3-Kinase,NAD(P)H-Oxydase, cdc42/rac usw. Die Interaktion von AGEmit Makrophagen induziert eine Änderung des Phänotyps hinzu aktivierten Makrophagen. Diese setzen unter AGE-Stimu-lation „platelet derived growth factor“ (PDGF), „insulin-likegrowth factor-1“ sowie proinflammatorische Zytokine, wieIL-1β und TNF-α, frei. Des weiteren wird die Zellmigrationinduziert. Im Gegensatz zu löslichen AGEs führen immobili-sierte AGEs zur Verlangsamung der Migration (Apotaxis).Die Folge ist, daß an Stellen von immobilisierten AGEs imGewebe vermehrt Makrophagen einwandern, die dort verblei-ben und aktiviert sind [30]. In Plaques von Diabetikern wurdein Makrophagen eine Überexpression von RAGE mit über-schießender Entzündungsreaktion nachgewiesen. Dies trugzur Plaquedestabilisierung und Expression von Matrixme-talloproteinasen bei.

Bei Vorhandensein von AGE weisen SMC erhöhte prolifera-tive Aktivität auf und setzen Fibronektin frei. Dies geschiehtoffensichtlich durch von Makrophagen freigesetzte Zytokineund Wachstumsfaktoren. Glatte Muskelzellen von Diabeti-kern weisen eine verminderte vasodilatierende Antwort aufNO auf. Sie zeigen eine verstärkte Migration in entstehendeatherosklerotische Plaques, wo sie extrazelluläre Matrix bil-den. Andererseits unterliegen SMC von Diabetikern einer ver-stärkten Apoptose. Durch diese, aber auch durch Zytokine in-duziert, resultiert eine Reduktion der Kollagensynthese mitvermehrter Produktion von Matrixmetalloproteinasen. Darausresultiert wiederum eine Destabilisierung der Plaques mitPlaqueruptur.

Das Endothel ist ebenfalls AGE ausgesetzt, welche sich aufzirkulierenden Proteinen und Zellen, aber auch in der sub-endothelialen Matrix befinden. Die Interaktion von AGE mitRAGE verursacht eine Störung der Barrierefunktion desEndothels mit erhöhter Permeabilität der Endothelzellen so-wie erhöhtem Transit von Makromolekülen [31]. Unter AGEkommt es zu Veränderungen der antithrombotischen Funktiondes Endothels. Die Folge ist eine Reduktion der Expressionvon Thrombomodulin, bei gleichzeitiger Induktion der Ex-pression von „tissue factor“ (TF), wodurch eine eher pro-koagulatorische Oberfläche entsteht. Die Bindung von AGEan endotheliale RAGE führt auch zu einer Verarmung zellulä-rer antioxydativer Mechanismen mit der Bildung von ROS.Diese aktivieren NF-κB, wodurch „tissue factor“, E-Selektin,VCAM-1 und ICAM-1 exprimiert werden. Folglich kommt eszu vermehrter Interaktion von zirkulierenden Monozyten mitdem Gefäßendothel bei Diabetikern. Neben der Blockade derNO-Aktivität ist AGE auch in der Lage, die Expression vonEndothelin-1 zu induzieren [25, 32].

Thrombozyten und Diabetes mellitus

Thrombozyten von Diabetikern sind größer als jene vonNichtdiabetikern. Die Ursache liegt möglicherweise in einerStammzelldysfunktion der Megakariozyten, wobei dies aberauch eine Reaktion auf die chronische Aktivierung sein kann.Das erhöhte Thrombozytenvolumen ist mit Retinopathie undaktivierter Gerinnung vergesellschaftet. Schon die Expositionvon Thrombozyten von gesunden Probanden sowie von Pati-enten mit und ohne Diabetes gegenüber hohen Glukose-konzentrationen für nur eine Stunde erhöht die Thrombo-zytenreagibilität. Dabei kommt es zu deutlich vermehrter Ex-pression von P-Selektin und in geringerem Maße zur Aktivie-rung der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren (GPIIb/IIIa-Re-zeptor) [33]. Die Rezeptorzahl an GPIIb/IIIa-Rezeptoren proThrombozyt steigt um 20–26 %. Die erhöhte Plättchenaktivi-tät zeigt sich auch in vermehrter Expression von Thrombo-spondin (α-Granula), GP53, der vermehrten Produktion vonvon Willebrand-Faktor und Faktor-VIII-Antigen, was zurPlättchenaggregation führt. Auch Plättchenfaktor 4 und β-Thromboglobulin werden vermehrt freigesetzt. In den Phos-pholipidmembranen von Thrombozyten wurden bei Diabeti-kern höhere Konzentrationen von Arachidonsäurederivatengefunden. Im Rahmen des Cyclooxygenase-Pathways werdenThromboxan A

2 (TXA

2) und PGH

2 gebildet. Die vermehrte

Freisetzung vasokonstringierender, proatherosklerotischerFaktoren wird teilweise über die Metabolik beeinflußt. Dieerhöhte TXA

2-Produktion steht offensichtlich im Zusammen-

hang mit erniedrigten Spiegeln von Glutathion (GSH) undGSH-Peroxydase. Hohe TXA

2-Spiegel erhöhen den Throm-

bozytenumsatz und die Fibrinogenbindung. Durch Normali-sierung des Glukosespiegels kann diese Plättchenhyper-sensitivität positiv beeinflußt werden [34].

Diabetes mellitus erhöht die Aktivität von Matrixmetallo-proteinasen (MMP) in Endothelzellen. Dieser Effekt steht imZusammenhang mit dem Glukosespiegel und dem oxidativenStreß. MMPs sind zink- und kalziumabhängige Endopepti-dasen, die die Zellmigration und den Gewebsabbau durchMonozyten und SMC fördern. Sie werden in atheromatösenPlaques, aber auch in Thrombozyten besonders von Diabeti-kern gebildet. MMP-9 ist ein Prädiktor der Albuminurie beimDiabetiker und beeinflußt das Plaquewachstum sowie dieAngiogenese. Aktivierte Thrombozyten exprimieren CD154(ein CD40-Ligand) und schlagen damit eine Brücke zwischenInflammation und Thrombose. Der CD40-Ligand bindet anEndothelzellen und Monozyten und stimuliert so die TF-Ex-pression, die Synthese von Adhäsionsmolekülen, Chemo-kinen und die Aktivierung von MMPs. Er induziert auch einEntzündungssignal in den Zellen der Gefäßwand, wobeidurch die Stimulation von GPIIb/IIIa die Expression vonCD40 und CD62 (P-Selektin) gefördert wird [35].

AGE sind, wie bereits erwähnt, Produkte einer nicht enzyma-tischen Reaktion zwischen Glukose und Aminogruppen vonProteinen. Das Ausmaß der Glykosylierung der Proteine derPlättchenmembran beim Diabetiker beeinflußt die Membran-fluidität. Durch verminderte Fluidität sind Membranrezep-toren vermehrt und länger verschiedenen Stimulatoren ausge-setzt, was zur Hypersensitivität der Thrombozyten beiträgt.AGE erhöhen die Plättchenaggregation um ca. 40–50 % durch

14 J KARDIOL 2005; 12 (1–2)

Diabetes mellitus und Atherosklerose

oxidative Streßmechanismen (über AGE gebildete ROS).Aber auch die durch Glykosylierung subendothelialer Protei-ne verminderte NO-Aktivität erhöht die Thrombozytenaggre-gationsneigung.

Die besondere Ausprägung und Progression der Athero-sklerose beim Diabetiker ergibt sich daraus, daß die genann-ten Mechanismen durch die metabolischen Veränderungen(Hyperglykämie, ADMA, AGE) über viele Jahre konstant sti-muliert werden. Der Weg von Hyperinsulinämie über das me-tabolische Syndrom, der gestörten Glukosetoleranz bis hinzum Typ-2-Diabetes mellitus geht parallel mit der Progressi-on von der endothelialen Dysfunktion zur Atherosklerose.Das Vorhandensein einer endothelialen Dysfunktion mit ver-minderter NO-Aktivität repräsentiert nicht nur eine Störungder Vasodilatation, sondern ist auch Ausdruck der Inflamma-tion, Oxydation und Thrombose der Gefäßwand. Mit demFortschreiten der Insulinresistenz steigt auch die Inzidenz derMortalität an koronarer Herzkrankheit. So verdoppelt sich dieMortalität bei gestörter Glukosetoleranz und ist 3- bis 4fachhöher beim Typ-2-Diabetes mellitus. Aufgrund der verstärk-ten oxidativen Mechanismen, der Inflammation und Throm-bose sind Plaques von Diabetikern besonders instabil und nei-gen häufiger zur Ruptur mit dem Auftreten klinischer Ereig-nisse.

In vielen Fällen bestehen neben dem Diabetes mellitus eineHypertonie, eine Hyperlipidämie oder eine eingeschränkteNierenfunktion mit den bei diesen Krankheitsbildern nochzusätzlich aggravierenden Faktoren der Endothelfunktions-störung, auch sind viele Diabetiker Raucher. Dieses Risiko-profil erklärt die schon früh auftretende und progredient ver-laufende Atherosklerose beim Diabetiker.

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