Pathophysiologie der Depression

Solothurn, 26. August 2010

Prof. Dr. med. Martin HatzingerPsychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der DepressionÜberblick

Einleitung

Aminerge Hypothese

Neuroanatomie & Neuroimaging

Neuroendokrinologie

Neurogenese

Genetik

Zusammenfassung

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

Diagnostik: DSM-IV und ICD-10

Symptome

Syndrom

Querschnitt Längsschnitt

Verlauf

Diagnose

„Klinische Phänotypen“

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Einleitung

2010-08-26-Obach

Symptome der DepressionHauptsymptome1. Gedrückte Stimmung2. Interessen-/Freudlosigkeit3. Antriebsstörung

Weitere Symptome1. Gestörtes Selbstwertgefühl2. Denk-/Konzentrationsstörung3. Suizidalität4. Gestörte Psychomotorik5. Schlafstörungen6. Appetitstörungen

DauerMindestens 2 Wochen

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Problem

Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie

BiomarkerObjektiv messbarer Indikator für normale

bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische

Intervention

Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994

2010-08-26-Obach

Aminerge Hypothese der Depression (1)

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:254.

Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen Präsynaptischer Alpha 2-AutorezeptorPostsynaptscher Alpha 2- Hetero-Rezeptor

Alpha 1-Rezeptor

Alpha 2-Antagonist

5-HT

NA

Stimulierung von 5-HT

Hem-mung von 5-HT

2010-08-26-Obach

Aminerge Hypothese der DepressionSerotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn

Based on: Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.

limbisches Systemlimbisches System

präfrontalerpräfrontalerKortexKortex

LocusLocuscoeruleuscoeruleus

((NoradrenergeNoradrenerge Neurone)Neurone)

Nuclei raphe Nuclei raphe ((Serotonerge NeuroneSerotonerge Neurone))

AmygdalaAmygdala

HippocampusHippocampus

absteigende 5-HT-Bahnen

absteigende NA-Bahnen

Neuroanatomie

2010-08-26-Obach

Sheline et al. 2003

(Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression)

Konsequenz nicht behandelter Depressionen

Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig-keit der Dauer von unbehandelten Depressionen

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41

Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment

In CBT- responders:Frontal and parietal decreases; hippocampal increases

In Paroxetine responders:prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases

Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression

CBT vs. Paroxetine

Neuroimaging (2)

2010-08-26-Obach Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Neuroendokrinologie

Funktionstests als Biomarker

- DST

- DEX/CRH-Test

Depression

- Basalcortisol

- CRH-Stimulation

- CRH im CSF

- CRH-Bindung

2010-08-26-Obach

Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation

Depressions-tiefe

„ endogen “

Psychosoziale Stressoren

„ exogen “

Stress-Vulnerabilitäts-Modell der Depression

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ?

2010-08-26-Obach

CRH Corticotropin-Releasing

Hormone

AVP Arginin-Vasopressin

Neuropeptide

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Aktivierung des HPA-Systemsund von Neurotransmittern

Die duale Wirkung von CRH und AVP

V1-R-Antagonist

CRH1-R-Antagonist

1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S.2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.3. Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199.4. Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.

NeurogeneseNeurogeneseBrain-derived neurotrophic factor (BDNF)Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus). 1

Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2*

Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3*

Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4*

*In präklinischen Studien

2010-08-26-Obach

Neurogenese und DepressionNeurogenese und DepressionDie Rolle von BDNFDie Rolle von BDNF

1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants.Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75.3. Duric V, McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress. Neuroscience. 2005;133(4):999-1006.

BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern 1

Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind

Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen 1

Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2

2010-08-26-Obach

Woher kommen Depressionen ?

DepressionGene Umwelt

Genetik

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

niedrig

hoch

Vulnerabilitäts-Stress Modell

Krankheitsschwelle

Stressoren / Umwelt

Stressoren / Umwelt

Vulnerabilität / Veranlagung / Gene

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

DepressionPopulationsgenetik

Lebenszeitprävalenz

Kontrollen 7%

Verwandte 1. Grades 20%

Beide Elternteil 50%

Zweieiige Zwillinge 15%

Eineiige Zwillinge 65%

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test

Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in

patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder Holsboer et al. 1995

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Heim et al. 2008

Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in men

with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression

2010-08-26-Obach

Genetik vs. UmweltAuftreten einer Depression nur bei Disposition

ERHÖHTES RISIKO VERMINDERTES RISIKO

manisch

depressiv

manisch

depressiv

Stress

gefährdende Mutationen schützende Mutationen

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

AVPCRH

ACTH

Cortisol

GRGR

FKBP4 STUB1

P23

FKBP5

BAG1

GRE

FKBP5

2010-08-26-Obach

Perspektive für eine personalisierte Psychiatrie

Personalisierte Diagnostik

Differenzielle therapeutischeAnsätze

Personalisierte Therapie und Prävention

IndividuellerGenotyp

Biomarker

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

Klinischer Phänotyp

2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung

(1) Depression kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein.

(2) Depression und Neuroanatomie: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar.

(3) Depression und aminerge Hypothese: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung.

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

(4) Depression und neuroendokrine Hypothese: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert

(5) Depression und Neurogenese: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher

(6) Depression und Genetik: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen

2010-08-26-Obach

Kausalzusammenhänge

Neue Therapiestrategien

Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung

Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

klinischer Phänotyp

Biomarker Genotyp

PsychopathologieSubtyp

KomorbiditätPsychosoziale Faktoren

+ +

NeuroendokrinologieSchlafphysiologie

NeuroimagingProteom

KausalgenetikPharmakogenetik