Pferdeasthma und die neuenDifferentialdiagnosen –incl. Therapieoptionen

Vince GerberInstitut suisse de médecine équine, Universität Bern und Agroscope

Merial Fortbildung, Pferdeklinik Tillysburg , 12. 10. 2016

1. Klärung der alten und neuen Namen

2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten

3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?

4. Therapie – Bewährtes und Neues

Übersicht

www.vorname.com © somenski - Fotolia.com

RAOIAD

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

COB oder COPD

Häufigste untere Atemwegsprobleme

COB RAO?

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

RAO

RAOIAD

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

COB oder COPD

Häufigste untere Atemwegsprobleme

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

RAO

RAOIAD

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

COB oder COPD

Häufigste untere Atemwegsprobleme

International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001

DEEGEN, E. et al.; aus: Handbuch Pferdepraxis, 1999

2007 und neu 2016

RAO – mittel-/hochgradige COB

International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001

ISME Bern

ISME Bern

RAO – mittel-/hochgradige COB

International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001

RAOIAD

Meist haben Sportpferde keinehochgradige COB/RAO, sondern

“nur” IAD(Rettmer et al., 2013)

v. a. relevant für Rennpferde und Sportpferde

COUËTIL et al. Inflammatory airway disease of horses, J Vet Intern Med. 2007, neu 2016

IAD – leichtgradige COB

Eosinophile: <1, >5% Infusionsvolumen:

250 – (500) ml

Mastzellen: <2, > 5%

Neutrophile: <5, >10%

Schleimscore: > 1, >2

RAOIAD

subklinisch leicht- mittel- hochgr.

COB oder COPD

Die Namen sind damit geklärt

Pferdeasthma

• Recurrent Airway Obstruction -RAO

– ältere Pferde (> 8j.)

– Umwelt, Allergie / Genetik

– hochgradige, neutrophile Entzündung

– Schleimansammlung

– cholinergischer Bronchospasmus

– Luftwegsobstruktion

• Inflammatory Airway Disease -IAD

– spezifisch: junge Rennpferde(eher auch infektiös)

– Umwelt? / Infekt? / Genetik?

– Allgemein: jedes Alter

– milde, neutrophile, eosinophile oder Mastzell -Entzündung

– Schleimansammlung

– Hyperreaktivität

– Leistungseinbusse

RAO vs. IAD

IAD

RAO

Recurrent Airway

Obstruction - RAO

– ältere Pferde (> 8j.)

– Umwelt, Allergie / Genetik

– hochgradige, neutrophileEntzündung

– Schleimansammlung

– cholinergischerBronchospasmus

– Luftwegsobstruktion

Inflammatory Airway

Disease - IAD

– spezifisch: junge Rennpferde(eher auch infektiös)

– Umwelt? / Infekt? / Genetik?

– Allgemein: jedes Alter

– milde, neutrophile, eosinophile oder Mastzell -Entzündung

– Schleimansammlung

– Hyperreaktivität

– Leistungseinbusse

RAO vs. IAD

IAD

RAO

1. Klärung der alten und neuen Namen

2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten

3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?

4. Therapie – Bewährtes und Neues

Übersicht

Seit Jahrhunderten…

Paardenmarkt in Elst. Foto: Erik van 't Hullenaar

Baleri, 2007, Diss; n = 400

Stallhaltung und Heufütterung: > 95% der Sportpferde

Ungefähr 10% betroffen

Baleri, 2007

Warum gerade dieses Pferd?

LipizzanerWarmblut

Kinder

mit Asthma

Keine

Einer

Beide

4/9*

9/13

7/8

6/17

23/48

11/19

1/165/29

2/130

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Betroffener Elternteil;

Egal, ob Vater oder Mutter

*RAO-affected/Total (N)

Marti and Harwood, 2002

Familiäre Häufung von RAO – Einfluss Eltern

IL2

7IL

21

RIL

4R

CC

L2

4

Swinburne et al., 2009 Mamm Genome

Identifikation der verantwortlichen Gene

IL4R - ein interessanter Kandidat

Klukowska et al. 2006, Anim GenetJost et al. 2007, Eq Vet J

Asthma &

andere Allergien

Parasiten

© ISME - Pferdeklinik Bern

RAO: 13 –fach erhöhte Chancen auch an Sommerekzem zu leiden

© ISME- Pferdeklinik Bern

© ISME - Pferdeklinik Bern

RAO: > 7 –fach erhöhte Chancen für Sommerekzem oder chronischer Urtikaria

Auch in einer 2. Population

Bronchiale Hyperreaktivität bei

Sommerekzem?

**

% E

iau

ssc

he

ide

r

Familie 1 RAO Unverwandt Familie 2

+ Kontrollen + Kontrollen + Kontrollen

n = 98 + 98 n = 150 + 150 n = 79 +79

40

30

20

10

0

Neuhaus et al. 2009, J Vet Int Med; Bründler et al., submitted

Kein Effekt: Alter, Geschlecht, Entfernen von Mist, andere Tierartenauf der Weide, Mähen, geographische Region und Höhenlage

Unverwandte

Kontrollen

- gleiches Management

Zusammenhang zwischenRAO und Resistenz gegen Darmparasiten?

Asthma und Resistenz gegen Parasiten –genetischer Zusammenhang?

Vom evolutionären Vorteil zum “Zivilisationsrisiko”?

Bessere Resistenz gegen Helminthen

Höheres Allergierisiko

Wir sind noch nicht so weit wie die Rindergenetiker

1. Klärung der alten und neuen Namen

2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten

3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?

4. Therapie – Bewährtes und Neues

Übersicht

Schweizer Pferde:

>50% «Pferdeasthma» (RAO oder IAD)

Bracher et al., 1991, seither international veiele ähnliche Daten

0

20

40

60

80

100

Pneumonie Gemischt RAO / IAD

Klinikfälle

Lungenerkrankungen in der Klinik

%

RAO Diagnostik – zuerst das Grundsätzliche

• Bronchospasmus und Hyperreaktivität

• Neutrophile Entzündung

• Mukus

Entzündung

Fibrose

Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen

“Insult”

Nasenausfluss

Husten

Dyspnoe / Verstärkte Atmung

Hyperreaktivität

Bronchospasmen

Mukussekretion

Leistungsschwäche

Entzündung

Fibrose

Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen

“Insult”

Nasenausfluss

Husten

Dyspnoe / Verstärkte Atmung

Hyperreaktivität

Bronchospasmen

Mukussekretion

Leistungsschwäche

Husten und Nasenausfluss

Milder Husten und NasenausflussAnkaufsuntersuchung

• nur klinische Untersuchunginklusive Arbeitsprobe – keineweitere Diagnostik

• 2-3x Husten zu Beginn der Trabarbeit

• bilateraler ggr. muköser Nasenausfluss nach der Arbeit

Longitudinale Studie

• Bewertung durch standardisierte Besitzer-befragungen•> 200 Pferde mit und ohne gelegentlichem Husten

und/oder Nasenausfluss (> 2 Monate)

• Heufütterung

subklinisch mild mittelgr. hochgr.

1. Beurteilung 1.5 -3.5 Jahre 2. Beurteilung

______I________________________I______

Longitudinale Studie

• Pferde mit Husten und/oder Nasenausfluss:> 3x höheres Risiko das Progression zum persistierenden Husten

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

keine respiratorische Symptome leichte respiratorische Symptome

keine Anzeichen Husten und / oderNasenausfluss

gleich/besser

schlechter

Bosshard et al., 2014

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Symptomlos Husten und Nasenausfluss

Longitudinale Studie

• Pferde mit Husten und Nasenausfluss:> 10x höheres Risiko das Progression zum persistierenden Husten

keine Anzeichen Husten und Nasenausfluss

gleich/besser

schlechter

Bosshard et al., in preparation

Obere Atemwege:

Infektiös

Chronischer Husten - Ursachen

Untere Atemwege:

RAO

IAD

viral, sekundäre

bakterielle

Pneumonie,

Lungen-

würmer

Pharyngitis

Laryngitis

Chondroide,

EmpyemNicht

infektiös Infektiös

Mechanische

Abnormalität,

Fremdkörper,

Nervenläsionen,

Aspiration

Anamnestisch: „chronischer, therapieresistenter Husten„

Thoraxröntgen und endoskopisches Bild der Bronchien

Tumoren

Schott, MSU

sehr selten… Schott, MSU

Tumor? Entzündlicher Polyp?

Eq Resp Med SurgEq Resp Med Surg

Fremdkörper

T: 38.5°C

Blutbild:

• 13g/l Leukozyten

• 85% Neutrophile

Gekauft vor 3 Monaten

Chronischer Husten –

Kein Ansprechen auf Steroide und Antibiotika…

Dysphagie - Aspiration

Neurologische Ausfälle bei einer Luftsackmykose

• DDSP

• Dysphagie- Husten- Aspirations-pneumonie

• Hornersyndrom

• IpsilateraleHemiplegia laryngis

•Störungen des Vestibulärsystems (selten)

Entzündung

Fibrose

Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen

“Insult”

Nasenausfluss

Husten

Dyspnoe / Verstärkte Atmung

Hyperreaktivität

Bronchospasmen

Mukussekretion

Leistungsschwäche

Dyspnoe - Ursachen

PaCO2 und / oder PaO2 durch Ventilations-, Diffusions

und Perfusionsstörungen

Ischaemie des Atemzentrums

Affekte ( Angst, Erregung)

Metabolische Azidose (z. B. bei Kolik mit Schock)

Hyperthermie

Schmerz

Stenose / Obstruktion der Luftwege

Herabgesetzte Elastance (Lungenparenchym- und

Interstitiumschäden, Surfactantmangel)

Behinderung der Atemmuskulatur (Myopathie, ZNS

Erkrankungen u.a.)

Behinderung der Lungenausdehnung: Zwerchfellhochstand,

Pleuraergüsse, Neoplasien, u.a.

„Dyspnoe“ / angestrengte Atmung

- „Dyspnoe“ Anthropomorphismus

= „angestrengte Atmung“

- Atemfrequenz und –rythmus

- Atemtyp und –tiefe

- Anstrengung

inspiratorisch

exspiratorisch

gemischt

dieselbe Differenzierung auch

für Geräusche bei Arbeit

„Dyspnoe“ / angestrengte Atmung

• Endoskopie

• Zytologie: TBS und BALF

• Arterielle Blutgase

• Lungenfunktion

• Metacholinstimulation

• Lungenröntgen

Wenn unklar: weiterführende Diagnostik

Differentialdiagnostisch relativ einfach: obere Luftwege

Unklare Fälle: interstitielle Pneumopathie,infektiöse Ursachen,…

Abgrenzung IAD vs. RAO - Schweregrad

Lungenröntgen

Angezeigt v.a. bei unklaren Fällen / bei Verdacht auf z.B.:

interstitielle Pneumopathie / selten bakt. PneumonieLungenfibrose, z. B. (nach Aspiration)

Gorgas et al.,

2006

Pilzinfekt

Restriktiver Atemtyp - interstitielle Muster

EMPF

Lungenwurm

© ISME / Radiologie

Silikose Neoplasie

Bronchiektasie

© ISME / Klin Radiologie

© Gerber MSU

© ISME / Radiologie

© ISME / Clin Radiol

MEED

MEED

MEED

TB

Restriktiver Atemtyp - interstitielle Muster

Endoskopie, Mukus AnsammlungTBS (und BALF) Zytologie

∙BALF: <5% Neutrophile

<1% Mast Zellen

<0.1% Eosinophile

∙TBS: <20% Neutrophile

∙Mukus Menge: < Grade 2

+/-

Bakterien?+/-

Endoskopische Beurteilung

• Menge – zuverlässig mit Skala; • andere Parameter: Viskosität, Farbe,.. etc - schwierig• Septumdicke: zuverlässig, aber meist ohne Bedeutung?

?

?

Inflammatory airway disease - Signifikanzbeim Rennpferd

• Subklinische IAD - verstärkte Hypoxie bei maximaler Belastungin kontrollierten Laufbandstudien (nicht in allen Studien)

• Schleimansammlung > 2/5 - Rennleistung

(Galopper, Traber und Pacer)

Rennpferd ≠ Sportpferd!

Bild: “Internet”

IAD - Signifikanz beim Reit- und Sportpferd?

• IAD sehr häufig bei klinisch gesunden Reitpferden mitguter Leistung - Signifikanz?

• Schleimansammlung > 3/5 - Leistungsbereitschaft Top-Sportpferde / professionelle Reiter

• Altersunterschiede unklar?

– mehr Jüngere (analog Rennpferde; infektiös) oder

– mehr Ältere (analog Raucher; Umwelt)?

Schleim und Zytologie

geringgradig mittelgradig hochgradig

Diagnostik der Atemwegserkrankung des Pferdes, Boehring Ingelheim

Bakterien and Pilze im TBS lungengesunder Pferde –> NICHT STERIL

• Aspergillus sp

• Nocardia sp

• Mucor sp

• Streptomyces sp

• Bacillus sp

• Cladosporium sp

• Klebsiella sp

• Penicillium sp

• Hormodendrum sp

• Acinetobacter sp

• Flavobacterium sp

• Micrococcus spBeispiel: Mansmann et al. 1976

• Bacillus sp

• Streptococcus zoo

• Streptococcus equi

• Klebsiella sp

• Nocardia sp

• Enterobacter sp

• Pseudomonas sp

• Rhodococcus equi

• Micrococcus sp

• Citrobacter sp

• Penicillium sp

• ………………….

Huhn oder Ei?

Huhn oder Ei?

Zytologie- BALF vs. TBS Methode

geringgradig mittelgradig hochgradig

Zytospin –meist BAL

Ausstrich - meist TBS

geringgradig

hochgradig

mittelgradig

© Gerber/Robinson

© Julia Bräuer, Leipzig

BAL Zytologie – was entspricht RAO, was IAD?

Bilder Robinson, MSU

1. Klärung der alten und neuen Namen

2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten

3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?

4. Therapie – Bewährtes und Neues

Übersicht

8 j. Warmblut Stute – Springpferd

Vorgeschichte:

• bisher keine Probleme, ausser „ab und zu„ Husten

• seit 2 Wochen zunehmend Husten, „flach“

TBS Bakteriologie: +++ Strep. subsp.

• Sekretolytika?

• Antibiotika?

• Immunstimmulantien?

• „Alternative Heilmittel“

• Umwelt / Haltung

• Genetik

• Kortikosteroide?

• Bronchodilatatoren?

Was jetzt? Welche Massnahmen / Medikamente?

Umwelt – “staubarme Haltung”

Bilder: z.T. “Internet”

Staubmenge im Stall

* *

Co

nc m

g/m

3

35

30

25

20

15

10

5

0

Woods 1992

Conventional

Recommended

Total Respirable

Konventionell -Heu und Stroh vs.

Heu- und Strohersatz

Verglichen mit Heu / Stroh

16 x weniger

3-4 x weniger

Woods 1992; McGorum, IVIS review

Atemzone!

Nase im Futter:

7 x mehrWoods 1992; McGorum, IVIS review

Aktivität im Stall:

6-7 x mehr

Atemzone!

Nase im Futter:

7 x mehrWoods 1992; McGorum, IVIS review

Aktivität im Stall:

6-7 x mehr

Gesamtstaub – „Heueffekt“!!! (Allergene sowieso):Staubbelastung im Stall stammt hauptsächlich aus dem Futter Schlechtes Heu hat 12-fach mehr Staub als gutes Heu- gutes Heu hat immer noch 6-mal mehr Staub als Haylage.

Art, McGorum, IVIS; Vandenput et al. 1998

Staub und Fütterung

Case 1: 10 yo Irish Hunter – Eventingpositive scenario > 90%

Andere Pferde im Stall immer noch Heu: nur teilweiser Erfolg

0

10

20

30

40

50

60

Heu Pellets 3 Pellets 7 Pellets 14 Weide

DP

pl

(cm

H2O

)

Jackson et al. (MSU)

Heuersatz nur beim betroffenen Pferd –Lungenfunktion

Heu nass – ebenfalls unzuverlässig, aber evtl. ein Versuch wert

0

10

20

30

40

50

60

Weide Haylage/Spähne Haylage/Stroh Heu/Stroh

DP

pl

(cm

H2O

)

RAO Gesunde

Vandenput et al. EVJ, 1998

Heuersatz ganzer im Stall – voller Effekt:

Staub in verschiedenen Haltungssystemen –Lungenfunktion

Haylage für RAO ideal – aber Qualität muss einwandfrei sein!

Treatment: Haylage! But it has be excellent

• environmental changes:

Botulismus!

Die gefährlichste Kontamination ist die, die man nicht sieht!

Heuersatz – Haylage

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

Haylage Hay Haylage

perc

en

t (%

) n

eu

tro

ph

ils

Dissertation Boog, 2005

Was bringt Haylage bei subklinischer IAD?

Neutrophile ja, Schleim nein

Herausforderung – Nicht-Ansprechen auf “allergenarme Haltung”

Bis zum Beweis des Gegenteils: RAO - „Heuallergie“- 7 Tage komplett heu- und strohlose Haltung

Überreaktion auf heu-unabhängige Allergene!?

Kommerzielle serologische und kutane Tests:

viele klinisch gesunde Pferde reagieren gegen eine Vielzahl Antigene > sehr unspezifisch

Bild: “Internet”

8 j. Warmblut Stute – Springpferd

Vorgeschichte:

• bisher keine Probleme, ausser „ab und zu„ Husten

• seit 2 Wochen zunehmend Husten, „flach“

TBS Bakteriologie: +++ Strep. subsp.

• Sekretolytika?

• Antibiotika?

• Immunstimmulantien?

• „Alternative Heilmittel“

• Umwelt / Haltung

• Genetik

• Kortikosteroide?

• Bronchodilatatoren?

Was jetzt? Welche Massnahmen / Medikamente?

IAD RAO

• Umwelt / Management

• Kortikosteroide?

• Bronchodilatoren?

• Sekretolytika?

• Antibiotika?

• Immunotherapie u. a. „neue und alternative“ Optionen?

Therapie Optionen

• Unser Standard: Prednisolon PO (1 mg/kg SID)

• Höhere Dosen Pred oder Dexamethason (0.05 to 0.1 mg/kg SID)für hochgradige Fälle und auch fibrosierende Pneumopathien

• MDI: Fluticason (1-3 (8)g/kg BID) oder Beclomethason (1-3 (6)g/kg BID)

• Nebuliser: Dexamethasone mit NaCl verdünnt (1:2)

Kortikosteroide

Quelle: Internet

Couroucé-Malblanc et al. 2008

• Unser Standard: Prednisolon PO (1 mg/kg SID)

• Höhere Dosen Pred oder Dexamethason (0.05 to 0.1 mg/kg SID)für hochgradige Fälle und auch fibrosierende Pneumopathien

• MDI: Fluticason (1-3 (8)g/kg BID) oder Beclomethason (1-3 (6)g/kg BID)

• Nebuliser: Dexamethasone mit NaCl verdünnt (1:2)

Kortikosteroide

Quelle: Internet

Couroucé-Malblanc et al. 2008

-5102540557085

100

1 2 3 4

0

2

4

6

8

10

1 2 3 4

sco

re

Placebo Dex

paO2

Placebo Dex

Husten

mm

Hg

100

70

40

10

10

8

6

4

2

0

Gerber et al. 2011

-5

10

25

40

55

70

1 2 3 4 0

1

2

3

4

5

1 2 3 4

Gerber et al. 2011

Mucus Score

Placebo Dex

sco

re(0

-5)

70

55

40

25

10

BALF Neutrophile5

4

3

2

1

0

pe

rce

nt

(%)

Placebo Dex

Parasympatholytika: schnell und komplett, aber…

(Couetil et al., 2012 JVIM)

• β1- Nebenwirkungen: Tachycardie, Exzitation, Schwitzen, Ileus, …

• N-Butylscopolammonium Bromid (0.3 mg/kg IV)

• Anti-Cholinergika: Ipatropium Bromid (2-3 g/kg) - 30 min/4-6 hevtl. IAD (250 µg BID)

• Clenbuterol (0.8 μg/kg bis 3.2 μg/kgPO or IV q12 h) β2-specifisch, nicht nurBronchodilatation auch Effekte auch Mucociliäre Clearance undEntzündung; aber: Tachyphylaxie

• Albuterol (= Salbutamol; 1-2 g/kg ),Pirbuterol(1-2 g/kg ) or Fenoterol- schnell (5 min.), aber nur kurz(<1 h) wirksam

• Salmeterol (0.5 g/kg) - 15-60 min. / 6 h

evtl. Kombination mit Steroiden

Sympathikomimetika

• Acetylcystein PO – viel gebraucht, keine nachgewieseneBiovefügbarkeit / Wirksamkeit,…

• bei sehr viel Schleim : evtl. Acetylcystein inhaliert (4%; ca. 5 mlnach Wirkung, BID; Vorsicht: Bronchospasmus?)

• Andere Sekretolytika?Kalium-iodid-Infusionen, Bromhexidine,Ammoniumchlorid und „Hyperinfusionstherapie“wenig Evidenz …

Sekretolytika und Expektorantien

Generell:

Wenn Allgemeinsymptome mit Fieber, Blutbildveränderungen etc.

Intrazelluläre Bakterien (cave: Kontamination!)

Bei IAD:

Nicht-plazebo-kontrollierte, retrospektive Studie bei Rennpferden zeigte Verbesserungen bei Schleimscores (Ramzan 2008)

Ggf. bei mehreren Betroffenen im Stall (“Ausbruch”)

Bei RAO:

Keine wissenschaftl. Grundlage: nicht indiziert (Robinson et al. 2000)

Evtl. Bei seltenen Fällen mit Bronchiektasie

Antibiotika

Immunmodulatoren - Desensibilisierung

Natrium Chromoglykat (evtl. Mastzell IAD; > 2%) (Hare, 1994)

• 200 mg per Nebulizer BID, 7 days

Interferon –alpha in IAD (50 U PO SID)

(Moore et al, 1996, 1997, 2004)

• Verbesserung klinische Scores und Zytologie

• Höhere Dosen bringen keinen Vorteil

“Natürliche Mittel”

• Turmeric

• Omega-3-FA (Nogradi et al. 2014)

(Sandersen et al. 2011)

Allergen spezifische Immunotherapie (ASIT)• Nebeneffekte und fehlende Wirksamkeit,

sogar bei Sommerekzem (Barbet et al. 1990,Ginel et al. 2014)

• Gezieltere Allergenauswahl, Applikation (Lymphknoten direkt);bessere Adjuvantien?

Zukunft??

Immunmodulatoren - Desensibilisierung

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!