--------------------------->~--¥c~Pharmakokinetik-Simulationen im Unterricht

Daniel KellerDepartement Pharmazie, ETH, CH-ZUrich

Zusammenfassung

Ein neues Computerprogramm fur die Pharmazie-Ausbildung wird vorgestellt: Pharmasim. Es handeltsich dabei um ein Pharmakokinetik-Programm, welchesdie Simulation von Armeistoff-Plasmaspiegeln erlaubt.Als Grundlage dienen Kompartiment-Modelle. Neu istdabei, dafJ die Simulationsgeschwindigkeit so gesteigertwurde, dafJ sich die Kurven praktisch simultan zu denverandetungen der Parameter bewegen (Zeitverzbge-rung < 0.1 Sek.). Dies ergibt neue Perspektiven in derWissensvermittlung. Die Simulationen sind eingebettet inTutorials von der Form eines elektronischen Buches(ahnlich wie HyperCard). Sowohl die Texte und Bilderder Tutorials als auch die Vorgaben der Simulationspa-rameter konnen in Skript-Dateien gespeichert werden.So lassen sicli mit diesem Computerprogramm beliebigviele unterschiedliche Unterrichtseinheiten herstellen.

Einleitung

Die Pharmakokinetik beschreibt diezeitlichen Ablaufe bei der Aufnah-me, der Verteilung und dem an-schlieBenden Abbau eines Arznei-stoffes im Korper - als Beispiel: eineTablette wird geschluckt, im Magenaufgelost, uber Magen- und Darm-wande ins Blut aufgenommen, viaBlutkreislauf im Kerper verteilt unduber die Nieren wieder ausgeschie-den. Die Pharmakokinetik zeigt also,was mit dem Arzneistoff im Kerperpassiert, ohne dabei auf die eigentli-che Wirkung des Arzneimittels (diePharmakodynamik) einzugehen.Die Vorgange im Kerper sind sehr

komplex. Um sie dennoch erfassenzu konnen, wird der Korper durcheinfache Kompartimente, d.h. kine-tisch einheitliche Raume modelliert.Die Ablaufe kormen somit klar be-schrieben werden, und die Modellelassen sich in mathematische Glei-

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Summary: Pharmacokinetic Simulations for Teaching.

A new pharmacokinetic simulation program calledPharmcSim has been developed. It is focused on thesimulation of drug plasma levels based on compartmentmodels. The major advantage lies in the easy visualiza-tion of curves and the high speed of the simulations.When the value of a parameter changes the display ofthe corresponding curve reacts almost instantly (delaytime < 0.1 sec.). This allows to visualize the effects ofone parameter in aformula, a concept which was hardto illustrate so far. The simulations are embedded in aHyperCard-like electronic book. The contents of thetutorial pages - texts and graphics - as well as thepreset values for the simulations can be saved in scriptfiles. This makes PharmciSim a tool with which manydifferent tutorials can be created.

Keywords: pharmacokinetics, compartment model,simulation, computer program

chungen umsetzen. Sie werden damitberechenbar. In der Pharmakokinetikwerden haufig offene Kompartiment-Modelle verwendet (Abb. 1). Manstelle sich GefaBe vor, die mit Flussig-keit gefullt und untereinander verbun-den sind. 1m einfachsten Fall (1-Kompartiment-Modell) ist dies eineinzelnes Gefab, in welches del' Arz-neistoff aufgenommen wird und auswelchem der Stoff mit einer bestimm-ten Rate wieder eliminiert wird. DieKonzentration des Stoffes im Kom-partiment wird nun uber einen Zeit-raum beobachtet, es entsteht so ein

Verteilung1. ~ 2.

Kompartiment Kompartiment

Aufnahme

!Elimination

Abbildung 1: Zwei-Kompartiment-ModellfUr die Pharmakokinetik

Konzentrations-Zeit-Diagramm. DieGultigkeit dieser Modelle wurdedurch den Vergleich der berechnetenZahlen mit bekannten klinischen Da-ten schon seit langem validiert, siehebeispielsweise das Lehrbuch vonRowland und Tozer (1989).Die zeitliche Veranderung der

Konzentrationen in den Komparti-menten kann mit einfachen Diffe-rentialgleichungen beschrieben wer-den. Die resultierenden Konzentra-tions-Zeit-Kurven werden nun durchSimulation der integrierten Differen-tialgleichungen visualisiert (Abb. 2).

Ein hydraulisches Modell

Mit Hilfe eines einfachen hydrauli-schen Modells (Abb. 3) fiihren dieStudierenden im Biopharmazie-Prakti kum einen kinetischen Ver-such durch. Die Anordnung erlaubtdie Simulation von Plasmaspiegelnin einem l-Kornpartiment-Modell.

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Abbildung 2: Plasmakonzentrationennach der Verabreichung eines Medika-mentes

Uber eine Pumpe wird mit kon-stanter Geschwindigkeit Wasser uberdie Zufuhr in eine Saugflasche ge-pumpt. Sobald die Flasche bis zumSeitenarm gefullt ist, entsteht einesteady-state-Situation, wobei Wassermit der gleichen Geschwindigkeitein- und ausstrornt, Mittels einerSpritze wird eine bestimmte Dosiseiner Modellsubstanz (z.B. Salizylat)dem System zugeftihrt. Eine soforti-ge, homogene Mischung wird durchRuhren erreicht. Proben werden nunwahrend konstanter Zeitintervallegesammelt und die Stoffkon-zentrationen analytisch bestimmt.Mit diesen Daten wird ein Konzen-trations-Zeit- Veri auf definiert.Nach Applikation einer einmaligen

Dosis ergibt sich ein charakteristischerKurvenverlauf: je hoher die Konzen-tration ist, desto hoher ist die Aus-scheidungsgeschwindigkeit. Dies ent-spricht einer klassischen Exponential-funktion, die auf einer Kinetik ersterOrdnung basiert (Abb. 4).Dasselbe hydraulische Modell

kann auch fur Infusionen resp. Mehr-fachdosierungen verwendet werden.

Computersimulationen

Im Anschluf an den praktischenVersuch mit dem hydraulischen Mo-

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Pumpe

Zeit

Wasser

o

C~==M=2==;ne~tr(j=hr=er==(4=!...))t;d(1 )

(5)

(3)

O~~~~lben-~ ~nahme

Abbi/dung 3: Das hydraulische Modell besteht aus einer Flasche (2) mit Wasser-Zufluss (1) und Abftuss/Uberlaut (3). Mit einer Spritze (5) kann eine Modellsubstanzzugegeben werden. Eine sofortige Mischung wird durch RLihren erreicht (4). (Abbil-dung und Anleitung mit freundlicher Genehmigung von H. Wunderli-Allenspach (1994))

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Zeit

Abbi/dung 4: Beispiel fur Konzentratio-nen von acht aufeinanderfolgendenProben, entnommen beim hydraulischenModell. Gestrichelt eingezeichnet:Exponentialkurve

dell setzen sich die Studierenden anden Computer und spielen das Ganzenoch einmal durch - diesmal vielschneller und mit variablen Pararne-tern. So laSt sich auf ubersichtlicheArt zeigen, wie sich Veranderungenin den Grundparametern (z.B. Halb-wertszeit) auf den Plasmaspiegelauswirken. Die Computersimulationverbindet auf einfache Weise dieexperimentellen Daten mit dem zu-grundeliegenden mathematischenModell.Das Programm PharnuiSim ist so

aufgebaut, daB zuerst der Lehrstoffauf ein paar knappen Tutorial-Seitenprasentiert wird. Danach kommt manzur Simulation, welche die mathe-

matischen Formeln (e-Funktionen)sichtbar macht (Abb. 5)Tutorial-Seiten bestehen aus einem

vorgegebenen Rahmen, in dem Tex-te und Graphiken plaziert werdenkonnen, und aus einer Knopfleisteam unteren Rand. Die Knopfe habenfolgende Funktionen: <Nach links/rechts blatterrc-, <Hilfestellung>,<gehe zum Inhaltsverzeichnis>,<gehe zur Simulation> und <Been-den>. Der Inhalt jeder Tutorial-Seitewird durch die Skript-Datei be-stimmt. In dieser Datei sind Texteund Bilder gespeichert, zusammenmit Plazierungsanweisungen und denVoreinstellungen fur die Simula-tionen. Durch einfaches Editierender Skript-Datei konnen die Inhalteyon Tutorials geandert oder auchganzlich neue Tutorials erstellt wer-den.

Die Simulationen

Normale Simulations-Werkzeugeauf dem Computer (z.B. Mathernati-ca oder Stella (Washington et al.,1990)) erzeugen ebenfalls Graphikenund Kurven aus eingegebenen For-meln. Was PharmaSim so spann endmacht, ist die Moglichkeit, Kurven-parameter zu variieren und dabei dieVeranderungen in der Kurvenform

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Simulation ~

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I~Abbildung 5: Ablauf eines Tutorials in PharmaSim: Elektronisches Buch mit Simula-tion

unmittelbar beobachten zu konnen.Das Verandern und Neuzeichnen ge-schieht so schnell, daB in kurzesterZeit eine ganze Kurven-Serie beob-achtet werden kann - die Auswir-kungen eines Parameters werden soganz klar sichtbar (natiirlich ist dieZeichengeschwindigkeit vom Rech-nertyp abhangig: auf einem Mac-intosh Quadra 650 konnen pro Se-kunde 15 Kurven gezeichnet werden,auf dem Einstiegsmodell MacintoshLCn sind es immerhin noch 5 Kur-ven/Sek.) (Abb. 6). So laufen dieSimulationen auf schnellen Rech-nern schon fast film-artig ab, was

dem Verstandnis fur die simuliertenVorgange eine ganz neue Qualitatverschafft.Zur Zeit konnen mit PhamuiSim

Exponentialgleichungen der Form

(maximal 3 e-Terrne plus Konstante)dargestellt werden. Dies deckt diei.iblichen Verabreichungsarten i.v.Infusion, i.v. Bolus-Injektion undextravasal mit jeweils einem oderzwei Kompartimenten ab. Dabei sindauf einfache Weise Mehrfachdosie-rungen moglich.

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0.5

alpha

10

Abbildung 6: Geschwindigkeit der Simulation: in der Formel Cp(t) = B*exp(beta*t) -A*exp(alpha*t) wurde alpha kontinuierlich verandert. Um zu verdeutlichen, wie dielaufend neu gezeichneten Kurven aussehen, sind sie hier ubereinander gelegt (amBildschirm ist jeweils nur GinGKurve aufs Mal sichtbar). Diese15 Kurven wurden inweniger als 1 Sek. berechnet und gezeichnet.

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Beispiel fiir ein Tutorial:Niereninsuffizienz

Auf den ersten Bildschirmseitenwerden Ursachen LIndAuswirkungeneiner Niereninsuffizienz mit Textenund Bildern beschrieben. In der Si-mulation konnen nun die Studieren-den beobachten, wie sich die PIas-makonzentrations- Kurve verandert,wenn sich die Halbwertszeit als Fol-ge der Niereninsuffizienz verlangert:die Clearance ist reduziert, die imKerper verweilende Menge des Stof-fes (entsprechend der Flache unterder Kurve) ist nun groBer. Dies fuhrtdazu, daB bei Mehrfachdosierungender Plasmaspiegel ansteigt und dasPlateau sparer erreicht wird. AlsKonsequenz muf das Medikamenttiefer dosiert werden. Die Dosie-rungsanpassung kann nun berechnetwerden (das Tutorial zeigt wie), unddie neu vorgeschlagene Dosis kannin der Simulation ausprobiert wer-den. Die resultierende Kurve zeigt,ob die Uberlegungen und Berech-nungen richtig waren.Wichtig bei diesem Tutorial ist das

Aha-Erlebnis, das sich einstellt,wenn man sieht, wie sich die Kurvenverandern. Diese Veranderung isteine dynamische Angelegenheit undkann nur schlecht durch statischeMedien (wie z.B. BUcher) gezeigtwerden. So sind die Computersimu-lationen die ideale Erganzung zurPharmazie- Vorlesung und zu denpraktischen Ubungen.

Und wo sind die ersetztenTierversuche?

Die Idee fiir das Computer-Pro-gramm PharrniiSim stammt yon des-sen Vorlaufer .Pharrna'Iutor", einUnterrichtsprogramm vom selbenAutor (Keller, 1987). Damals wur-den durch den Einsatz yon Pharma-Tutor Tierversuche in der Ausbil-dung direkt ersetzt.Irn Folgeprojekt PharnuiSim ist die

Situation anders. Der Unterricht inBiopharmazie an der ETH wurdevon Anfang an bewufn tierversuchs-frei gestaltet. Experimentell zugang-lich sind damit aber nur die einfach-

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sten Modelle (1- Kompartiment). Furdie Demonstration komplexerer phar-makokinetischer Sachverhalte miiBteauf Tierversuche oder klinische Stu-dien zuruckgegriffen werden, wasfur das Biopharmazie-Praktikumnicht erwunscht oder nicht machbarist. Die entsprechenden Experimentefehlten also bisher. Mit der Entwick-lung yon PharmiiSim haben die Stu-dierenden neu die Moglichkeit, selbstdie komplexeren Beispiele durchzuar-beiten und damit ihre .prakrischen"Erfahrungen zu sammeln.Das vorliegende Simulationspro-

gramm bietet auch die Moglichkeit,fi.ir klinische Studien in Human- undVeterinarmedizin Vorabklarungendurchzufuhren, die eine gezielteDurchfuhrung von Versuchen erlau-ben.

Stand des Projektes

Das Computer-Programm Pharma-Sim wurde im Rahmen eines zwei-jahrigen ETH-Forschungsprojekteserstellt. Eine erste Version des Pro-grammes fur den Apple Macintoshist fertiggestellt und kann kostenlosbeim Autor bezogen werden. Sy-stemanforderungen: Macintosh mit

68030 Prozessor (oder neuer), Sy-stem 7, BiJdschirm gri:iBer als 9",4MB Speicher, 2MB Platz auf derFestplatte. Anfragen fur das Pro-gramm bitte via e-mail richten an:wunderli @pharma.ethz.ch, oder perPost mil adressiertem Ruckcouvertund Mac-formatierter Diskette an:ETH Biopharmazie, .Pharrnaoim"-Bestellung, Winterthurerstr. 190,8057 Zurich, Schweiz.Die folgenden Erweiterungen sind

geplant und werden voraussichtlichim Fruhjahr 1996 realisiert sein:• Portierung des Programms aufMS- Windows.

• Hinterlegen der Kurvengraphikenmit Bildern. So konnen z.B. echtePatientendaten in die Kurveneingeblendet werden.

• Symbol-Editor, da die eine Hoch-schule in den Formeln die Symbo-Ie a, ~ und y verwendet, eineandere aber AI, A2 und A,.

Dank

Mein Dank geht an Frau Prof. H.Wunderli-Allenspach, Biopharma-zie, ETH Zurich, fur die fachlicheHilfe und die Motivation fur diesesProjekt, sowie an Herrn Prof. W.

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Schaufelberger, Automatik, ETHZUrich, fur die Beratung in simulati-onstechnischen Belangen. BestenDank auch der Stiftung Fonds furversuchstierfreie Forschung(FFVFF), Zurich, fur die im erstenJahr geleistete finanzielle Starthilfe.

Literatur

Keller, D. (1987). Pharmakologie-Un-terricht am Computer. Alternativenzu Tierexperimenten, ALTEX, Nr. 7,5-]1.

Rowland, M. und Tozer, T.N. (1989).Clinical Pharmacokinetics. Phil-adelphia: Lea & Febiger.

Washington, C, Washington, N. undWilson, C. (1990). PharmacokineticModelling using Stella on the AppleMacintosh. New York: Ellis Hor-wood.

Wunderli-Allenspach, H. (1994). Vor-lesungs-Skript Biopharmazie I & II:Pharmakokinetik. ETH ZUrich.

KorrespondenzadresseDaniel KellerDept. Pharmazie, ETHWinterthurerstr. 1908057 ZUrich

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