Pharmakologie der Pharmakologie der SuchtmittelSuchtmittel

Klaus TurnheimInstitut für Pharmakologie

Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie

Oktober 2006

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Abhängigkeit von psychotropen Substanzen (drug dependence)

• zwanghaftes, die Alltagsaktivität dominierendes und nicht kontrollierbares Verlangen, einen Stoff zu konsumieren (addiction, compulsive drug use). Die Substanz, die Gegen-stand der Sucht ist, wird häufig als "Droge" bezeichnet.

• Aufgrund der zunehmende Einschränkung und Einengung auf die Substanz Vernachlässigung der sozialen, beruflichen und Freizeitaktivitäten (preoccupation). Mögliche Folgen: Arbeitsplatzverlust, Inhaftierung, Eheprobleme.

• Abhängigkeit gekennzeichnet durchToleranzpsychische Abhängigkeit ("craving")physische Abhängigkeit (Entzugsymptome)

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• Toleranz: Fähigkeit des Organismus, die Wirksamkeit eines Pharmakons bei wiederholter Verabreichung abzuschwächen. Mechanismen: pharmakokinetische und pharmakodynamische Toleranz

Beispiele: Barbiturate, Opioide

• "Reinforcement": Initial positiv empfundene Wirkungen (Reduk-tion von Ängstlichkeit, Steigerung des Selbstbewusstseins, Entspannung) können zu einer Verstärkung des Verlangens nach dem Suchtmittel führen.

• Zusätzlich liegt der psychischen Abhängigkeit eine Aktivierung des mesolimbischen dopaminergen Belohnungs- (reward) Systems zugrunde.

• Eine Intoxikation oder ein "Kater" alleine beweisen noch nicht das Vorliegen einer Sucht, ebenso wenig eine physische Abhängigkeit oder das Bestehen einer Toleranz.

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Klassifikation abhängigkeitserzeugender Pharmaka

Toleranz psychische Abhängigkeit

physische Abhängigkeit

Opioide +++ +++ +++

Ethanol ++ +++ ++

Benzodiazepine ++ ++ ++

Cocain (+) + +++

Amphetamine +++ (+) ++

Cannabis (+) 0 +

LSD, Mescalin +++ 0 +

Weitere Suchtmittel: Nicotin, flüchtige organische Lösungsmittel ("Schnüffelsucht")

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Konsumenten insgesamt, %

davon abhängig, %

Tabak 75,6 31,9

Ethanol 91,5 15,4

Cannabis 46,3 9,1

Cocain 16,2 16,7

Amphetamine 15,3 11,2

Sedativa 12,7 0,2

Analgetika 9,7 7,5

Halluzinogene 10,6 4,9

Heroin 1,5 23,1

Inhalantien 6,8 3,7

Drogenabhängigkeit in den USA, 1990-1992

Molekulare Wirkmechanismen von Suchtmitteln

and sedatives

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Opium: psychische Effekte seit Alters her bekannt. Isolierung von Morphin aus Opium durch Sertürner 1806. Danach Isolierung von 20 weiteren Opium-Alkaloiden.

Opioide

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Opioidabhängigkeit ("Morphinismus")

Schmerzpatienten werden auch nach langer Opioidtherapie nur selten abhängig.

Heroinsucht häufig Endpunkt einer Drogenkarriere.

Rasche Penetration von Heroin (Diacetylmorphin) ins Hirn, schnellerer "Kick".

Zur Abhängigkeitsentwicklung tragen die euphorisierende und sedierende Wirkung bei.

Persönlichkeitsänderung im Rahmen der Toleranzent-wicklung, der Patient ist ausschließlich mit sich beschäftigt, er zieht sich von der Umwelt zurück, abnehmende Pflichter-füllung, die Körperpflege wird vernachlässigt.

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Opioidintoxikation:KomaMioseAtemdepression

BlutdruckabfallZyanoseTonusverlust der Skelettmuskulaturerniedrigte Körpertemperatur

und deren Therapie:Naloxon iv (Halbwertszeit!)

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Symptome des Opioidentzugs

Opioid-Verlangen PupillenerweiterungRuhelosigkeit, Reizbarkeit SchweißausbrücheHyperalgesie Piloerektion („cold turkey”)Übelkeit, Erbrechen TachykardieDarmkrämpfe, Durchfälle HypertonieDysphorie GähnenSchlaflosigkeit HyperthermieAngstzustände, Spannungszustände Schmerzen in Muskeln und GelenkenAggressivität unwillkürliche Muskelzuckungen Tränen- und Speichelfluss ("kicking the habbit")

Therapie: Clonidin, Lofexitin

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Pharmakotherapie der Opioidabhängigkeit

Methadon, reiner µ-Rezeptor-Agonist, perorale Bioverfügbarkeit ~100 %. Plasmahalbwertszeit 14 bis 40 h.

Morphin, perorale Bioverfügbarkeit 30%, Morphin wird zu Morphin-3- und Morphin-6-Glucuronid metabolisiert, letzteres ist aktiv, Plasmahalbwertszeit von Morphin 2 bis 3 h, daher für länger dauernde Erhaltungstherapie retardierte Darreichungsformen (Filmtabletten, Kapseln, 1x täglich)

Buprenorphin, partieller Agonist an µ-Rezeptoren, Antagonist an κ-Rezeptoren, Plasmahalbwertszeit 6-8 h, Wirkdauer 6-72 h, niedrigeres Abhängigkeitspotential als volle µ-Agonisten, alle anderen Wirkungen auch geringer, zentrale Atemlähmung unwahrscheinlich ("ceiling effect")

Clonidin, hemmt zentrale noradrenerge Neurone, die an der Entzugssymptomatik beteiligt sind

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Ethanol ("Alkoholismus")WHO-Definition der Alkoholkrankheit:

• regelmäßiger Konsum großer Alkoholmengen über mindestens eine Jahr

• Kontrollverlust über das Trinken• körperliche, psychische und soziale Schädigung

Wirkungsmechanismus (weitgehend unklar):

• Stimulierung von GABAA-Rezeptoren, • Aktivierung von neuronalen Nicotinrezeptoren • Hemmung von NMDA-Rezeptoren

allgemeine Wirkungen von Ethanol:

• leichter Blutdruckanstieg, Hautgefäße erweitert• Atmung gesteigert (lautes Schnarchen, resp. Alkalose)• Diurese erhöht• Hypoglycämie (Grundumsatz gesteigert)• Libido gesteigert, Potenz gesenkt

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Ethanolwirkungen:

Blutethanol (‰) Symptome

0.3 geringe Gangstörungen0.4 Einschränkung von Vigilanz und Gesichtsfeld0.5 Blindzielbewegungen gestört0.6 Verlängerung der Reaktionszeit,

geringe Sprachstörungen0.7 leichter Nystagmus1.0 mäßiger Rausch1.5 starker Rausch,

Verschwinden koordinierter Reaktionen2.0 Eintrübung des Bewusstseins, anterograde Amnesie

3.0-4.0 Koma 4.0-5.0 zentrale Atemlähmung

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Chronische Ethanolschäden

Nach ICD-10 sind bis zu 16 g reinen Ethanols bei Frauen und 24 g reinen Ethanols bei Männern unbedenklich, die Grenzwerte für Gesundheitsschädigungen sind 40 g Ethanol bei weiblichen und 60 g Ethanol bei männlichen Trinkern.

Tremor Fettleber, Hepatitis, ZirrhoseWernicke-Enzephalopathie HypertonieKorsakow-Psychose mit Polyneuropathien Demenz und Konfabulation KardiomyopathieDelirium tremens (Entzug) DepressionAlkoholembryopathie

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Ethanolentzug

Alkoholverlangen Tachykardie, HypertonieTremor, Reizbarkeit HyperhidroseKrampfanfälle ÜbelkeitSchlafstörungen WahrnehmungsstörungenSchwitzen

Delirium tremens (Agitation, Verwirrung, visuelle Halluzina-tionen, Fieber, Tachykardie, Mydriasis, Erbrechen), Krämpfe

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Pharmakotherapie der Ethanolabhängigkeit

Entzug: Benzodiazepine, Clomethiazol, Clonidin, Carbamazepin, niederpotente Neuroleptika

Chronische Naltrexon (reduziert Verlangen fast ohne UAW)Behandlung: Acamprosat (Campral) anticraving Effekt, geringe

Erfolgsrate, UAW: Durchfälle, abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Juckreiz)

Disulfiram (Antabus): Unverträglichkeit (Hautrötung an Kopf, Schultern und Brust, Hitzgefühl, Kopfschmerz, Tachykardie, Atemsteigerung), Aversionsbehandlung

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ZNS StimulantienCocain, Amphetamin und Verwandte, Kath, Coffein

Coffeinverbreitestes Stimulans, im Tee, Kaffee, Schockolade, Kaukau,

Coca

Wirkungsmechanismus: Antagonsmus von Adenosin-Rezeptoren und Hemmung der PDE, Steigerung der Noradrenalin-Wirkungen

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Cocain

Cocain

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Crack: freie Base von Cocain

Hochlandindianer der Anden in Südamerika kauen Cocablätter (von Erythroxylon coca) wegen des stimulierenden und euphorisierenden Effektes.

Neben der Hemmung der präsynaptischen Wiederaufnahme von biogenen Aminen hat Cocain einen lokalanästhetischen Effekt.

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Cocainwirkungen

Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls, motorische Unruhe,Vasokonstriktion (mit Hypertonie), bei Cocain-Schnupfern Perforation der Nasenscheidewand möglich, cerebrale Ischämieoptisch-akustisch-taktile HalluzinationenSchlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Angst, Aggressionen, Tachycardie, Herzrhythmusstörungen und myocardiale Ischämieerhöhte Libido, prolongierter und intensiver OrgasmusHyperaktivität, Gefühl der Leistungssteigerung bei höheren Dosen Euphorie, seltener HalluzinationenDelirien, Psychosen, paranoide Zustände Krampfanfälle möglich

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Cocain-Verlangen UnlustDysphorie DepressionMüdigkeit ErschöpfungBradykardie

Behandlung: Antidepressiva unterstützend, "Craving" deutlich verhindert

Symptome des Cocainentzugs

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Amphetamin

Amphetamin

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Kath: Baum (Catha edulis) in Jemen und Äthiopien. V.a. die frischen Blätter (diese werden gekaut) vom Kathbaum enthalten Cathin (Norpseudoephedrin) und Cathinon, indirekte Sympathomimetika.

Wirkstoffe der Amphetamingruppe

"Speed" (Methamphetamin, Phenmetrazin, Methylphenidat, Diethylpropion), Wirkungen ähnlich jenen von Cocain, rasche Toleranzentwicklung (Tachyphylaxie). Z.T. Verwendung als Anorectica (Fenfluramin)

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Amphetaminwirkungen

Zentral:Erregung, Antriebssteigerung Unterdrückung der MüdigkeitStimmungsanhebung bis Euphorie Verkürzung der Schlafdauergesteigerte Konzentrationsfähigkeit AppetitreduktionSteigerung des Wohlbefindens Steigerung des Selbstvertrauenserhöhte motorische Aktivität Verlust an Kritikfähigkeitstereotype Bewegungen Leistungssteigerung,

Fehlerquote erhöht

Bei hohen Dosen: Halluzinationen, Wahn, psychotische Episoden

Peripher:Blutdruckanstieg TachykardieSchwitzen Tremor

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(Amphetaminwirkungen dauern 2-4 h)

Amphetamin-Verlangen LethargieDysphorie, Depression HeißhungerMüdigkeit ErschöpfungAngst, akustische Halluzinationen Krämpfe

Amphetaminentzug

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Nikotin

Nikotin ist das Suchtmittel im Zigarettenrauch. Rauchen führt die Liste vermeidbarer Todesursachen an. Die Abhängigkeit von Nikotin ist besonders stark, nur 5 % der abhängigen Raucher schaffen es, mit dem Rauchen aufzuhören.

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Nikotinwirkungen

Zentral:Nikotin aktiviert das dopaminerge Belohnngssystem und setzt endogene Opioide frei.Muskelrelaxation Unterdrückung der MüdigkeitStimulation der Atmung Übelkeit, ErbrechenAnalgesie AntidiureseBei hohen Dosen: Tremor und Krämpfe, zuletzt Atemlähmung

Peripher:Blutdruckanstieg Tachykardiegesteigerte Darmperistaltik ev. DiarrhoeSalivation erhöhte Bronchialsekretion

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Nikotin-Verlangen GereiztheitDysphorie DepressionUngeduld FeindseligkeitAngstzuständeKonzentrationsschwierigkeitreduzierte Herzfrequenz AppetitsteigerungSchlafstörungen

Symptome der Nicotinabstinenz

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Pharmakotherapie der Nikotinabhängigkeit

Nikotinersatztherapie (Depot-Pflaster, Sublingualtablette, Sprays, Inhalatoren, Kaugummis): häufigste Vorgangsweise in der Raucherentwöhnung. Durch Resorption zu hoher Nikotindosen Übelkeit, gastrointestinale Krämpfe, Husten, Schlafstörungen, Muskelschmerzen; Kontraindikation: Koronarinsuffizienz.

Bupropion: trizyklisches Antidepressivum, das vorwiegend die Rückaufnahme von Dopamin inhibiert, und auf diese Weise das Verlangen nach Nikotin minimieren soll, klinische Wirksamkeit dokumentiert, aber schwach ausgeprägt.

Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) haben ähnliche, weniger gut dokumentierte Wirkungen

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LSD

Psilocybin

DOM

Mescalin Noradrenalin

Serotonin

MDMA = Ecstasy

Halluzinogene (Psychedelika)

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psychedelische Substanzen:

Indolamine: Lysergsäure Diethylamin (LSD)Dimethyltryptamin (DMT)Psilocybin

Phenethylamine: MescalinDimethoxymethylamphetamin (DOM)Methylendioxymethylamphetamin

(exstasy, MDMA)Methylen dioxyamphetamin (MDA)

Wirkungsmechanismus: halluzinogene Wirkung mit Affinität zu 5-HT2 Rezeptoren korreliert.

Psilocybin, Mescalin: aus mexikanischen Pilzen

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LSD: stärkste halluzinogene Susbstanz

Zentrale Wirkungen:Intensivierung der Sinneswahrnehmungen Illusionäre VerkennungAkustische und taktile Halluzinationen SynästhesienVerlust von Raum- und Zeitgefühl StimmungsänderungenKörperentfremdung ev. Euphorie,

aber auch „bad trips“Toleranzentwicklung innerhalb mit 3-4 Tagen (Panik)"Flash-back" bei 15-80 % der LSD-Konsumenten, Farbhalluzinationen Entwicklung einer Psychose möglich

Periphere Wirkungen:Blutdruckanstieg TachykardieHyperthermie SchwitzenHypersalivation, Tränenfluss HyperreflexieMydriasis Tremor

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Ecstasy, MDMA (Methylendioxymetamphetamin)

Zentral:stimulierende and psychedelische Effekteallgemeines Wohlbefinden, Appetitreduktion, Unterdrückung der Müdigkeitnach hohen Dosen visuelle Halluzinationen und Panikattacken

Peripher:Blutdruckanstieg TachykardieHyperthermie MundtrockenheitErhöhter Muskeltonus Muskelschmerzen

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als Ketamin-ähnliches i.v. Kurznarkotikum in den 50er Jahren des letzten Jhdt. eingeführt, wegen unangenehmer Halluzina-tionen vom Markt genommen.

Effekte: Blockade von NMDA-Rezeptoren;"dissoziatives" Anästhetikum (Pat. bleibt bei Bewusstsein,

starrer Blick, Delirien und Halluzinationen), Rigor, Rhabdomyolyse,

katatone Posen wie bei Schizophrenie,Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychose

Therapie: Diazepam, Haloperidol

Phencyclidin (PCP)"angel dust"

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Hanf, Marijuana, Haschisch

seit Jahrhunderten kultiviert. Der Rauch von Cannabis enthält eine Vielzahl von Cannabinoiden, die meisten Wirkungen hat Δ-9-Tetrahydrocannabinol..

Cannabis

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Cannabinoidwirkungen

Tachykardie, Orthostase, Erweiterung der Konjunktivalgefäße, Muskelrelaxation, Reduktion des intraokulären DruckesHunger, Appetitzunahme, antiemetische Wirkung (im Rahmen

der Krebstherapie ausgenützt), Mundtrockenheit, Heiserkeit, Husten. Analgesie, Anxiolyse, Apathie, Wohlbefinden, Konzentrationsunfähigkeit, gestörtes Zeit- und Raumempfinden, Intensivierung von akustischen und optischen Wahrnehmungen, nach hohen Dosen zentrale Erregung, rasche Toleranzentwick-

lungchronisch: amotivationales Syndrom

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Therapie der Drogenabhängigkeit: unbefriedigend, Rückfallsquote: 50 % innerhalb eines Jahres

Ziel: dauerhafte Abstinenz

"warmer" Entzug (medikamentös gestützt)

"kalter" Entzug (ohne Medikamente)