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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2017 1

Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler

22.06.2017


Hämatopoese

https://viamedici.thieme.de

myeloische Leukämie: von den Vorläuferzellen der Granulozyten ausgehend

lymphatische Leukämie: von den Vorläuferzellen der Lymphozyten ausgehend


Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

• zunehmende Inzidenz im höheren Lebensalter


Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

• Klinik:

zum Zeitpunkt der Diagnose bei ca. 50 % symptomlos (Zufallsbefund aufgrund erhöhter Lymphozytenzahlen bei Blutuntersuchung)

Lymphknotenvergrößerungen, evtl. Splenomegalie, Hepatomegalie

Hauterscheinungen: Pruritus, Herpes zoster, Herpes simplex, Mykosen etc.

Infekte infolge Antikörpermangelsyndrom und Granulozytopenie (häufigste Todesursache)

evtl. autoimmunhämolytische Anämie, Hyperviskositätssyndrom, Zweitmalignome etc.

• leukämisch verlaufendes B-Zell-Lymphom

• Klonale Proliferation und Akkumulation immuninkompetenter B-Lymphozyten in Knochenmark, Blut, Lymphknoten und Milz

• Ursache: unbekannt (bei > 80 % genetische Veränderungen von Chromosomen)


Bruton-KinaseinhibitorenIbrutinib (2014)

• irreversible Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (v.a. in B-Zellen exprimiert)=> Hemmung der Signalübertragung des B-Zell-Rezeptors=> Hemmung der unkontrollierten Vermehrung von B-Lymphozyten

IND • chronische lymphatische Leukämie (CLL)

• Mantelzell-Lymphom (= B-Zell-Lymphom mit Translokation t(11;14)(q13;q32))

UAW • Leukozytose• Blutungen• Vorhofflimmern

BCR: B-Zell-RezeptorBTK: Bruton-Kinase

Yound & Staudt, Nat Rev Drug Discov 2013


• Ibrutinib im Vergleich zu CD20-Antikörper Ofatumumab höhere Gesamtansprechrate (42,6% versus 4,1%) mehr progressionsfreies Überleben nach 12 Monaten (s.o.) mehr Gesamtüberleben nach 12 Monaten (90% versus 81%)

Bruton-KinaseinhibitorenIbrutinib (2014)

Byrd et al., NEJM 2014

Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia


PI3K-KinaseinhibitorenIdelalisib (2014)

IND

UAW • Neutropenie, Infektionen (z.T. mit letalem Ausgang)=> zusätzlich präventive Gabe von Antibiotika

• Diarrhö, Darmentzündungen, Hautausschläge

• Hemmung der Phosphatidylinositol-3-Kinase, die in vielen Zellen exprimiert wird und bei verschiedenen B-Zell-Malignomen übereraktiv ist => Hemmung der unkontrollierten Vermehrung von B-Lymphozyten

• chronische lymphatische Leukämie (in Kombination mit Rituximab)

• follikuläres Lymphom

BCR: B-Zell-RezeptorBTK: Bruton-Kinase

Yound & Staudt, Nat Rev Drug Discov 2013


PI3K-KinaseinhibitorenIdelalisib (2014)

• Idealisib-Rituximab (CD20)-Kombination im Vergleich zu Rituximab-Monotherapie höheres progressionsfreies Überleben (s.o.) mehr Gesamtüberleben nach 12 Monaten (92% versus 82%)

Furman et al., NEJM 2014

Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia


Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

FCR: Fludarabin (Purinanalogon) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Rituximab (anti-CD20)R-Ben: Rituximab (anti-CD20) + Bendamustin (Alkylans); Ibr: Ibrutinib (Bruton-KI); BSC: Best Supportive Care Obi-Cb: Obinutuzumab (anti-CD20) + Chlorambucil (Alkylans); Ofa-Cb: Ofatumumab (anti-CD20) + Chlorambucil

Deutsche CLL-Studiengruppe www.onkopedia.com

2017


Übersicht: Zielgerichtete Tumortherapie

EGFR HER2 c-Met ALK FGFR PDGFRWachstumsfaktor-

Rezeptoren

dendritische Zelle

PD-L1

PD-1

T-Zelle

Immuncheckpoint-Proteine

RAS

BRAF

MEK

ERK

PI3K

AKT

mTOR

JAK

STAT

CTL-A4

Epigenetische Regulatoren

GenexpressionHDAC

HMT

Tumorzelle

intrazelluläreSignalmoleküle

Regulatoren derAngiogenese

FGFRPDGFRVEGFR

Metabolische Modulatoren


JAK-KinaseinhibitorenRuxolitinib (2012)

• Hemmung der Januskinasen 1 + 2, die v.a. mit Zytokin-Rezeptoren gekoppelt sind

=> Hemmung der STAT-Phosphorylierung und somit der Gentranskription

=> Hemmung inflammatorischer Zytokinsignale

=> antiproliferativ, proapoptotisch

IND • primäre Myelofibrose (= Osteomyelofibrose)

myeloproliferative Neoplasie mit progredienter Fibrosierung des Knochenmarks=> Blutbildung wird in Milz und Leber verlagert=> Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie, Infekte

• Polycythaemia vera

myeloproliferative Neoplasie mit abnormer Vermehrung von Erythrozyten=> vermehrte Blutviskosität, Durchblutungsstörungen, Hypertonie

kann in Myelofibrose übergehen

UAW • Anämie

• Thrombozytopenie

• Immunsuppression => Infekte


JAK-KinaseinhibitorenRuxolitinib (2012)

• Abnahme des Milzvolumens unter Ruxolitinib

A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis

• stärkere Senkung eines Symptomen-Scores (Nachtschweiß, Juckreiz, Völlegfühl, Bauchschmerzen, Inaktivität) unter Ruxolitinib

• bisher ist unklar, ob unter Ruxolitinib die Mortalität gesenkt wird

Verstovsek et al., NEJM 2012


BRAF-KinaseinhibitorenVemurafenib (2012), Dabrafenib (2013)

• Hemmung der BRAF-Serin-Threonin-Kinase

• Bei 50 % der Melanome ist BRAF mutiert (BRAFV600) => Progression des Melanoms

IND • nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAFV600 Mutation

UAW • v.a. dermatologisch: Plattenepithelkarzinome, Hautausschläge, Photosensitivität (seltener unter Dabrafenib als unter Vemurafenib)

Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma:a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial

Hauschild et al., Lancet 2012


BRAF-KinaseinhibitorenVemurafenib (2012), Dabrafenib (2013)

• schnelle Resistenzentwicklung, meist innerhalb von 6 Monaten

• => Neueinführung von MEK-Inhibitoren Cobimetinib und Trametinib (2015)

Angriff unmittelbar hinter BRAF

in Kombination mit BRAF-Kinaseinhibitoren nur geringe Resistenzentwicklung

Larkin et al., NEJM 2014

Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma


mTOR-InhibitorenEverolimus (2004) u.a.

• Hemmung der Serin/Threonin-Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin)

• mTOR ist involviert in

PI3K/AKT/mTOR-Signalweg => Regulation von Zellzyklus und Zellwachstum

IL-2-R/mTOR/S6K-Signalweg => Immunantwort

• => Everolimus besitzt antineoplastische und immunsuppressive Wirkungen

IND

UAW

• fortgeschrittenes Nierenzell- und Mammakarzinom

• inoperable oder fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren

• Immunsuppressivum zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach allogener Nieren- oder Herztransplantation (ca. 10x niedrigere Dosis als in der Onkologie)

• Infektionen• dermatologisch: Stomatitis, Hautausschlag, Pruritus• GIT: Diarrhö, Übelkeit, Geschmackstörung, verringerter Appetit• Anämie, Fatigue, Asthenie • Pneumonitis• periphere Ödeme


EGFR-Kinaseinhibitorenz.B. Erlotinib (2005), Gefitinib (2009), Afatinib (2013)

• Hemmung des Epiderdmal Growth Factor Receptor Typ 1 (= EGFR, HER1, ErbB-1)=> Hemmung der EGFR-abhängigen Zellproliferation

• v.a. bei Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen wirksam, z.B. bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)

• in klinischen Studien im Vergleich zur Zytostatika-Therapie bei NSCLC

erhöhte Ansprechrate und verlängertes progressionsfreies Überleben

bessere Verträglichkeit

keine Verlängerung des Gesamtüberlebens

IND • nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen

• Erlotinib: auch metastasiertes Pankreaskarzinom

UAW • Hautreaktionen: Ausschlag, Akne, trockene Haut u.a.

• Diarrhö


VEGFR-Kinaseinhibitorenz.B. Axitinib (2012)

• Hemmung der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren VEGFR1-3=> Hemmung der VEGF-vermittelten endothelialen Zellproliferation

IND • fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (Zweitlinientherapie)

UAW • Hypertonie

• Hypothyreose

• Hepatotoxizität

• GIT Störungen: Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Appetitlosigkeit

• Hautreaktionen: Hand-Fuß-Syndrom

• Müdigkeit

• Dysphonie

unter Therapie regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Schilddrüsen- und Leberfunktion


Multikinaseinhibitorenz.B. Sunitinib (2006), Sorafenib (2006), Pazopanib (2010)

• Hemmung verschiedener Proteinkinasen Sunitinib: VEGFR1-3, PDGFRα-β, c-KIT, FLT-3, CSF1R, RET Sorafenib: VEGFR2-3, PDGFRβ, c-KIT, FLT-3, CRAF, BRAF, BRAFV600E

Pazopanib: VEGFR1-3, PDGFRα-β, c-KIT

IND • fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

• Sunitinib: zusätzlich gastrointestinale Stromatumoren bei Versagen von Imatinib

• Sorafenib: zusätzlich hepatozelluläres Karzinom und Schilddrüsenkarzinom

• Pazopanib: zusätzlich Weichteilsarkom

UAW • Hypertonie

• Hypothyreose

• Hepatotoxizität

• GIT Störungen: Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Stomatitis, Appetitlosigkeit

• Hautreaktionen: Hautausschlag, Alopezie, Hand-Fuß-Syndrom

• selten QT-Zeit-Verlängerungen, Herzinsuffizienz, Thrombo-Embolien

unter Therapie regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Schilddrüsen- und Leberfunktion


Verordnungen von Kinaseinhibitoren (2015)

Schwabe – Arzneiverordnungs-Report 2016

BCR-ABL

BCR-ABL

BCR-ABL

Bruton

PI3K

EGFR

EGFR

EGFR

JAK

Multi

Multi

Multi

BRAF

mTOR

Multi

Multi

VEGFR

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