Virusinfektionen und Mykosen unter Immunsuppression

Christoph LaisAbteilung für Pneumologie

Johann Wolfgang Goethe-UniversitätFrankfurt

Risikofaktoren:

- Immunsuppression

- Änderung der lokalen Immunabwehr durch Tx - lokale Lymphozytendepletion - verminderte mukoziliäre Clearance - verminderter Hustenreiz

- Direkter Kontakt zur Außenwelt/Pathogenen des Transplantats

Epidemiologie der Infektionen Post-Tx

Modifiziert nach Fishman et al., Infection in solid-organ transplant recipients, NEJM 2007, 357:2601Rubin et al., Infection in the renal-transplant recipient, Am J Med, 1981, 70:405Fishman et al., Infection in solid-organ transplant recipients, NEJM 1998, 338:1741

Aspergillus-Infektionen

Risikofaktoren für invasive Aspergillose

- Kolonisation

- Ischämie

- BOS

- CMV-Infektion

- hochdos. Steroidtherapie

- Anti-T-Zell-Therapie

Diagnostik

Goldstandard: Kultureller Nachweis aus Gewebeproben

Aspergillus-Tracheobronchitis

Erythem, Pseudomembrane,

- 70 Pat mit Lu-Tx

- IA in 17,1% (12/70)

- Ergebnisse: Standard-cut-off-Index >0,5 30% Sensitivität, 95% Spezifität

- gehäuft falsch-positive Tests bei CF unter antimykotischer Prophylaxe

- 333 BALs von 116 LTX-Pat

- 6 Pat. mit IA (1 x Tracheo- bronchitis, 5 x invasiv pulmonale Aspergillose)

- Ergebnisse: Standard-cut-off-Index >0,5 60% Sensitivität, 95% Spezifität Cut-off-Index >1,0 60% Sensitivität, 98% Spezifität

-falsch-negative Befunde bei antimykotischer Prophylaxe u. TB-falsch-positiv T.: 4 Pat. entwickelten IA innerhalb 60 Tage

Voriconazold1: 2 x 6 mg/kg KG i.v.d2- >7: 2 x 4 mg/kg KG i.v.Erhaltung: 2 x 200 mg p.o.

Amphotericin B (desoxycholiert)d1-x: 1-1,5 mg/kg KG/d i.v.

Therapie und Prophylaxe der Invasiven Aspergillose

Dosis Therapie/Prophylaxe

DANI DALI Nebenwirkungen

Voriconazol (VFend)(1st-line)

Therapied1: 2x6mg/kg i.v.

ab d2: 2x4mg/kg i.v.d1: 2x400mg p.o.

ab d2: 2x200 mg p.oProphylaxe

2x200 mg p.o.

Möglichst oral Child A/B: d1 100%

ab d2 50%Child C KI

Panzytopenie, Sehstörungen, ANV, Hepatopathie,

CAVE: CYP3A4-Inhibitor

Liposomales Amphotericin B (AmBisome)

Therapied1: 1 mg/kg i.v.

ggf. i.V.: 3-5 mg/kg i.v(Infusion über 30-60

min)Prophylaxe

d1-60: 25 mg 3x/w p.i.d61-180: 25 mg/w p.i.

>d180: 25 mg/Wo, q2w(Monforte, J Heart Lung

Transpl, 2010)

100%

Unklare Daten- lage

Nephrotoxizotät (geringer als desoxycholiertes AmB),

anaphylaktische Reaktionen (prophylaktische Gaben von

Pethidin, NSAIDs, H2-Blockern vor Infusion), Hypokaliämie

Caspofungin (Cancidas)(2nd-line)

Therapied1: 70 mg i.v.

ab d2: >80kg 70 mg i.v. <80 kg 50 mg

i.v.

100%Child-Pugh 7-9d1: 70 mg i.v.ab d2: 35 mg

i.v.Child-Pugh >9

KI

Fieber, Thrombophlebitis, Übelkeit, Erbrechen, Flush

Itraconazol (Sempera)

Therapied1+2: 2x400 mg i.v.

(1h)ab d3: 200 mg i.v. (1h)

Prophylaxe2x200 mg p.o.

GFR >50: 100%GFR <30: Absetzen

Keine Daten

Fieber, Thrombophlebitis, Übelkeit, Erbrechen, Flush, Hypertonie, Hypokaliämie,

Kopfschmerzen, Ödemneigung, Bewusstseinsstörungen,

Hepatotoxizität

Posaconazol(Noxafil)

Therapie2x400 mg p.o.

Prophylaxe2x200 mg

100%Keine Daten CAVE: CYP3A4-Inhibitor

n = 58 LTX-Zentren

Prophylaxe <6 Mo: 58%

Prophylaxe >6Mo: 48%

Candidiasis

- neben kutanem/mukosalem Befall häufig Candidämien (2. häufigster Keim in BK)

- Meist in ersten Monaten post-Tx

- Folge der IST-Aufenthalt u. OP

- Kolonisation vs. Infektion

- sehr selten invasiv pulmonaler Befall

SIGNIFICANCE OF BLOOD STREAM INFECTION AFTER LUNG TRANSPLANTATION: ANALYSIS IN 176 CONSECUTIVE PATIENTS1.Palmer, Scott; Alexander, Barbara; Sanders, Linda; Edwards, Lloyd; Reller, L; Davis, R; Tapson, Victor

Transplantation. 69(11):2360-2366, June 15, 2000.

Candidiasis

Risikofaktoren für die Entstehung nosokomialer Candida- Infektionen

Groll, Chemotherapy J 2011

Candidiasis

In vitro-Empfindlichkeit einzelner Candida-Arten

Therapie der Candidämie

- Fluconazol 800 mg loading dose, anschl. 400 mg/die (CAVE: C. krusei, C. glabrata) oder- Echinocandine (Caspofungin o. Andilafungin LD 200 mg i.v., anschl. 100 mg i.v.)

Weitere Informationen: DMYKG/RKI, Diagnose & Therapie von Candida-Infektionen

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

Grocottfärbung

Therapie & Prophylaxe der PjP

Castro, HIV/AIDS 2010

Zygomykoseninfektionen (Mucor)

CAVE: „breakthrough-infections“ unter Voriconazol-Prophylaxe

Therapie: Amphotericin B, Posaconazol

CMV-Infektion & -Erkrankung

CMV-Infektion

Def.: Virusreplikation ohne klinische Symptome

CMV-Erkrankung

Def.: CMV-Infektion + klinische Symptome

- CMV-Syndrom: CMV-Erkrankung ohne Endorganbeteiligung

- Invasive CMV-Erkrankung: Pneumonitis >> Hepatitis, Gastroenteritis, Kolitis

DD akute Transplantatsdysfunktion (überlappende Symptomatik: Fieber, Malaise, unproduktiver Husten, Reduktion stat./dynamischer LuFu-Parameter)

- n = 231 LTX-Pat.; n = 49 LTX m. CMV-Pneumonitis (21% d. Pat.); Median 106 d- Prophylaxe: iv-Ganciclovir (D+/R+ o .D-/R+: 4 Wo.; D+/R-: 14 Wo.; D-/R-: 3 Mo Aciclovir)- HR 2,19 für BOS nach CMV-Pneumonitis (p=0,001) - HR 1,89 post-TX-Mortalität (p=0,02)

Diagnose einer CMV-Virämie

- Bildgebung

- Serologie: CMV-Antikörper IgG-Ak vor Tx (D/R-Status), unbrauchbar bei V.a. Infektion

- Replikationstests: Viruslast (CMV-DNA-PCR): Vollblut > Plasma, BAL CMV-pp65-Ag: Nachweis von CMV-Eiweiß in PMNs - Histopathologie: „Eulenaugenzellen“

Therapie der CMV-Infektion

Substanzen Indikation Dosis DANI (GFR)

Nebenwirkungen

Ganciclovir(Cymeven)

Erkrankung 5mg/kg, q12h i.v. 50-69: 2,5 mg/kg/12h25-49: 2,5 mg/kg/24h10-24: 1,25 mg/kg/24h<10: 1,25 mg/kg nach HD

Neutro-/Thrombopenie, anaphylaktische R., CAVE: Imipenem Krampfschwelle reduziert

Valganciclovir(Valcyte)

1.) leichte Infektion

2.) Prophylaxe

1.) 900 mg, q12h p.o.

2.) 450 mg, q12h p.o.

1.) 40-59: 450mg/12h 25-39: 450 mg/24h 10-25: 450 mg/48h2.) 40-59: 450 mg/24h 25-39: 450 mg/48h 10-24: 450 mg ,2x/Wo.

Myelosuppression, Sehstörungen, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung

Foscarnet(Foscarvir)

Ganciclovir-Resistenz 90 mg/kg, q12h i.v über 2h

70-120: 7o mg/kg/12h50-69: 50 mg/kg/12h30-49: 60-80 mg/kg/24h<30: KI

Nephrotoxizität, Hypokaliämie, -calcämie, Hepatitis

CMV-Immunglobulin(CytoGam)

evtl. Kombination mit Ganciclovir bei schwerer CMV-Erkrankung

150 mg/kg/d Anaphylaxie, TRALI, Hämolyse, Stevens-Johnson-S.

Kotton et al.: International Consensus Guidelines on the management of Cytomegalievirus in solid organ transplantation ;Transplantation 2010

- Nachweis in BAL gehäuft als Koinfektion mit CMV u. EBV (Pävalenz bis 20%)

- zumeist asymptomatische Reaktivierung

- Symptome: Fieber, Myelosuppression

- Mögliche Organmanifestationen: Pneumonitis, Kolitis, Enzephalitis, Riesenzellhepatitis

- indirekte Folgen: BOS, erhöhte Post-LTX-Mortalität

- Therapie: Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir

RSV-Infektion

- Prävalenz Post-Tx bis ca. 20%

- Symptome einer Infektion der unteren Atemwege: Fieber, Husten, Giemen, Bronchiolitis

- indirekter Effekt: Assoziation mit BOS

- Diagnotik: RSV-DNA-Nachweis im Nasen-/Rachenabstrich/BAL

- Therapie: inhalatives Ribavirin 6g/die+ Steroidstoß oder Ribavirin 5 mg/kg, q8h über 10d + Steroidstoß über 3d* +/- i.v.-Ig +/- Palivicumab +/- ALN-RVV01 (microRNA) **

*Pelaez et al., Transplantation Infection 2009** Zamora et al., AJRCCM 2011

Zusammenfassung

- hohe Prävalenz von fungalen und viralen Infektionen Post-Tx mit erheblicher Morbidität und Mortalität

- häufige indirekte Effekte hinsichtlich Transplantatdysfunktion (akut/chron.), v.a. CMV, Aspergillus

- Prophylaxe kann Infektionsrate erheblich reduzieren, allerdings uneinheitliche Empfehlungen bzgl. Dauer der Prophylaxe

- Zunahme resistenter Pathogene unter Prophylaxe?