Giftiger Samstag, Wien, 27.01.2018

Prof. Dr. med. Susanne Herold, PhD

Sektion Infektiologie, Medizinische Klinik II

Universitätsklinikum Giessen & Marburg

Respiratorische Virusinfektionen

beim Erwachsenen

Themen

• Mechanismen und Epidemiologie der schweren Influenza Virus

Infektion (Pneumonia/ARDS)

• Risikopatienten

• Aktuelle Herausforderung bei der Diagnostik viraler respiratorischer

Infektionen

• Therapie der respiratorischen Virusinfektionen – Altes und Neues

• Prävention und Rolle nosokomialer Übertragung

• Zusammenfassung

1) Erregerspektrum viraler Pneumonien beim Immungesunden

2) .....beim Immundefizienten

3) Schwerpunkt Influenza Virus als wichtigster Erreger der viralen Pneumonie

4) „Emerging“ Infections – neue Erreger und ihre Bedeutung

Anteil viraler Erreger bei der ambulant erworbenen Pneumonie

Jain et al, NEJM, 2015

Erreger viraler CAP bei Immungesunden

Weltweit ca 200 Mio Fälle viraler CAP (100 Mio bei Erwachsenen) Ruuskanen et al, Lancet, 2011

Häufig:

Influenza Virus A, B

Humanes Metapneumovirus

Rhinovirus

Parainfluenza Virus 1-4

Respiratory Syncytial Virus (RSV)

Selten:

Humanes Bocavirus

Coronaviren 229E, OC43, NL63,

HKU1

Adenoviren

Enteroviren

sCAP auf Intensivstation: Erregerspektrum

Retrospektive, single-center Studie, mittleres Alter 65J (Choi et al, Am J Respir Crit Care Med 2012)

Saisonale Verteilung viraler Pneumonieerreger

RKI, 2014

Aktuelle Influenza-Aktivität (RespVir)

Influenza A combined = H1N1 und H3N2

RSV – Rhinoviren – S. pneumoniae (RespVir) (Dez16/Jan 17)

RSV n=1243 Rhino n=592

S. pneumoniae n=188

Flu Flu Flu Flu

Klinik

• Sehr hohe Wahrscheinlichkeit einer Influenza bei typischer Klinik in den Monaten Dezember bis April: rascher Beginn, hohes Fieber, starke Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen/Myalgien, Rhinopharyngitis/Husten und ggf beginnende resp. Insuffizienz

• Röntgen-Thorax bei Virus-Pneumonie eher unspezifisch, bilaterale Infiltrate, die im Verlauf auch konsolidieren können

• Bei reiner viraler Infektion PCT negativ, CRP nur leicht erhöht, keine Leukozytose, gelegentlich Lymphopenie, in der BALF typisches Zellmuster mit CD8+ T-Zelldominanz

• Sehr häufig aber bei initialer Vorstellung bereits bakterielle Superinfektion mit entsprechender Klinik

Panning, Pneumologe, 2013

Erregerspektrum bei (T-Zellulärer) Immundefizienz

• HIV/AIDS CD4 <200/ul

• Immunsuppressive Therapie insbes. post-Tx

• KM-Tx, zytotoxische Therapie

Reaktivierung bestehender latenter Infektionen mit DNA-Viren (CMV, seltener HSV) und dem Bild einer Pneumonie

CMV „manifest“ häufig während der Immunrekonstitutionsphase

Diagnostik: CMV-/HSV-Genomnachweis (PCR) vorzugsweise aus BALF, ansonsten im Serum; (CMV-pp65-Ag Nachweis, va. aus Biopsiematerial)

Therapieindikation:

CMV: bei o.g. Risikopatienten; 1. Wahl Ganciclovir iv, Erhaltungstherapie/ Prophylaxe Valganciclovir p.o.

HSV: bei Risikopatienten, hoher Viruslast und hochgradigem V.a. virale Pneumonie; Aciclovir iv

EBV-Nachweis in der Lunge ohne klinische Relevanz!

Prädisposition für weitere resp. Viren (v.a. RSV)

Influenza Virus

Orthomyxoviridae

Einzelstrang-RNA Virus

Klassifikation:

H1-18, N1-11

Saisonal (Dez-April) („humane“ Influenzaviren) Influenza A/H1N1 Influenza A/H3N2 Influenza B (Victoria, Yamagata) 250-500.000 Todesfälle/a weltweit

Selten:

aviäre Influenzaviren

Influenza A/H5N1

Influenza A/H7N9

Keine Mensch-zu-Mensch

Übertragung, hohe Letalität (30-

50%), Asien, Ägypten

Entstehung pandemischer Influenzaviren

H1N1pdm/2009

nordamerikanisches

Schweinevirus

Pandemisches

H1N1 Virus

Antigen Shift

Pandemische Influenzaviren gehen nach Überspringen der Speziesbarriere in die saisonale Zirkulation ein

Abkömmlinge zirkulieren bis heute

Abkömmlinge zirkulierten bis 2009 jetzt ersetzt durch H1N1pdm/2009

Influenza Viren können Auslöser schwerer respiratorischer Infektionen sein

Influenza Virus-Pneumonie und ARDS

Herold et al, Eur Resp J, 2015

Lung cell injury &

loss of barrier integrity

in healthy children and

adults, and in patients

at risk

ARDS (acute

respiratory distress

syndrome) edema

airways

alveoli

Fatal exacerbation

of chronic airway disease

(asthma, COPD, lung fibrosis)

infection/

inflammation

Rosen, Modern Pathology, 2010; Mauad, Am J Respir Crit Care Med, 2010

edema fluid,

hyaline

membranes

inflammation,

necrotizing

bronchiolitis

Gross pathology:

hemorrhage, edema,

consolidation

normal lung

Bacterial

superinfection

Influenza Virus Pneumonia und Akutes Lungenversagen (ARDS)

• 53y old male, no pre-existing disease, H1N1 pneumonia

• ventilated and on extracorporal lung support (ECMO) for more than 6

weeks

• survived

I.N. 21J, ♀ 2009/10 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged

K.C. 40J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged

K.G. 59J, ♀ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †

S.M. 53J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged

A.O. 49J, ♂ 2009/10 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX

I.F. 47J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO M. Hodgkin, Allo-SCT Zanamivir iv †

K.F. 19J, ♂ 2010/11 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged

D.B. 52J, ♀ 2010/11 invasive ventilation, ECMO Adipositas Permagna Zanamivir iv †

H.F. 31J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv discharged

F.J. 32J, ♂ 2010/11 invasive ventilation, ECMO C2 Abuse Zanamivir iv discharged

M.R. 57J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO Lung Fibrosis Zanamivir iv discharged postLTX

R.A. 40J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv discharged

R.U. 55J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †

R.I. 51J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †

G.F. 42J, ♂ 2012/13 non-invasive ventilation - Zanamivir iv discharged

R.S. 52J, ♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †

P.J. 68J, ♂ 2012/13 invasive ventilation, ECMO - Zanamivir iv †

S.E. 58J,♀ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †

G.M 41J, ♀ 2012/13 invasive ventilation, ECMO CF Zanamivir iv †

F.R. 66J, ♂ 2012/13 invasive ventilation - Zanamivir iv †

H.S. 42J, ♀ 2012/13 non-invasive ventilation - Oseltamivir po discharged

R.K. 56J, ♀ 2012/13 invasive ventilation AIDS Zanamivir iv discharged

Patienten mit Influenza-assoziiertem ARDS 2009-13 (ICU, UKGM)

Inzidenz schwerer Influenza-assoziierter Krankheitsverläufe

Germany 2014/15: 6.2 million physician consultations

31.000 hospital admissions

20.000 deaths (excess mortality)

Europe (15 countries) 2014/15: 217.000 deaths (excess mortality, EuroMOMO)

ICU admissions in eight EU countries per season (ECDC):

12/13

13/14

14/15 15/16 16/17

ca

se

s a

dm

itte

d to IC

U

200

400

100

300

Patientengruppen mit nachgewiesenem Risiko für schwere Influenza-Verläufe

• age < 2y or >65y

• pregnancy (3rd trimester & post partum)

• Chronic lung diseases

• Obesity

• Diabetes mellitus

• Primary and secondary immunsuppression

• Chronic kidney, liver and heart disease, neurologic disorders

Rohde, Thorax, 2005

Respiratorische Viren werden häufig bei COPD Patienten mit lebenslimitierenden Exazerbationen detektiert

„Exacerbated“ =

worsening with dyspnea, cough and expectoration

All resp. viruses 59/85 (69%) 9/42 (21%)

Influenza A+B 19/85 (22%) 6/42 (14%)

Rhinovirus 21/85 (25%) 2/42 (5%)

RSV 13/85 (15%) 0/42 (0%)

Parainfluenza 3 6/85 (7%) 1/42 (2%)

AE-COPD stable COPD

(„exacerbated“)

n=85 n=42

Soller-Cataluna, Thorax, 2005

A) stable COPD

B) 1-2 exacerbations

C) >2 exacerbations

Die Virsupneumonie (CAP) ist unterdiagnostiziert

Jain et al, NEJM, 2015

Herausforderungen bei der Diagnostik respiratorischer Virusinfektionen

Standard diagnosis in the flu season months is only based on ILI symptoms

(in outpatient settings) diagnosis is not precise (sensitivity and

specificity 65%)

Routinely available (and achievable) rapid/point-of-care tests for Influenza

A/B based on antigen detection are low-sensitive (20-70%) with many

false-negatives; RSV rapid test not applicable in adults

Proper sampling is crucial (pneumonia: BAL fluid > tracheal wash > nasal

wash)

PCR-based tests have high sensitivity and specificity, and may be

combined to detect panels of other respiratory viruses, but are usually

expensive and not routinely available (CDC suggests to perform PCR

based test whenever the rapid antigen test was negative, but the likelihood

for influenza is high and the patient is at risk for severe course)

PCR-based rapid point-of care tests are currently reaching the market

Ist der Nachweis weiterer respiratorischer Viren (neben FluA/B) sinnvoll?

Keine Therapieoption (ggf Ausnahme: Ribavirin bei RSV??)

Teurer, PCR-basierter Nachweis

ABER:

relevant für Abschätzung des klinischen Verlaufs

wichtig im Sinne des ABS – Antibiotikaeinsparung zumindest bei

nicht schwerkranken Patienten

wichtig im Hinblick auf Hygienemaßnahmen und ggf

Ausbruchsmanagement

Neue Antivirale Medikamente aktuell in Phase II/III (zB Nuc-

basierte Polymerasehemmer)

Neuraminidase Inhibitoren ??

Dobson et al, The Lancet, 2015

„Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials“

Our findings show that oseltamivir in adults with influenza accelerates time to clinical symptom alleviation, reduces risk of lower respiratory tract complications, and admittance to hospital, but increases the occurrence of nausea and vomiting.

Comment on: Louie et al, Clin Infect Dis, 2011

Louie et al, Clin Infect Dis, 2011

ICU, mittleres Alter 37y, multi-center, 1950 Patienten, retrospective Analyse

nur H1N1pdm/2009

Primärer Endpunkt: Überleben nach Therapiestart

% S

urv

ival

Start of treatment – days after symptom onset

FAZIT: Therapie der Influenza Infektion mit Neuraminidasehemmern

WER: schwer kranke und deshalb hospitalisierten Patienten (mCAP und sCAP, ) IMMER

bei pos. Nachweis und klinischem Verdacht für 5 Tage bei Risikopatienten IMMER bei pos. Nachweis und je nach Risiko bei klinischem

Verdacht für 5 Tage; bei Immunsupprimierten ggf länger behandeln in bestimmten Fällen prophylaktisch (schwere Immunsuppression, schwere

Grunderkrankung, Pflegepersonal) über 10 Tage Bei leichten Verläufen im ambulanten Bereich gegebenenfalls WIE: Tamiflu 2x 75mg po (Prophylaxe 1x75mg); Relenza? Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz 1x75Mg/d bei KreaCl < 30ml/min zugelassen ab 1 Jahr Bei Schwerkranken und Risikopatienten nach 5 Tagen virologische Diagnostik

wiederholen, ggf weiter behandeln Applikation in flüssiger Form möglich Zanamivir i.v. über compassionate use (GSK)

Neue Antivirale Medikamente gegen Influenza und RSV in der Pipeline (Phase II/III)

Influenza:

• Pimodivir (PB2 Inhibitor, TOPAZ Phase II III Trial, Janssen) Byrn et al,

2015

• Baloxavir (PA Inhibitor, Phase II)

• Zanamivir (NA-Inhibitor, Phase III, GSK)

• HA-Antikörper (Phase II)

RSV:

• GS-5806 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Gilead) DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2014

• Lumicitabine (Polymerase L-Inhibitor, Phase II, Janssen) • DeVincenzo et al, N Engl J Med, 2015

• JNJ-53718678 (Fusions-Inhibitor, Phase II, Janssen)

Bakterielle Superinfektion

Kolonisierende Bakterien

Reduktion der lokalen anti-bakteriellen Abwehr, zB durch Interferone

Gewebe-schaden

McCullers, Nat Rev Immunol, 2014

„If grippe condemns, the secondary infections execute“

Louis Cruveilhier, 1919

Spanische Grippe, 1918 Morens et al, J Inf Dis, 2008

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus

Bakterielle Superinfektion – wann zusätzlich antibiotisch behandeln?

• Bei eindeutig viraler Pneumonie beim Immungesunden: NEIN

• Immunsupprimierte?

• Patienten mit invasiver Beatmung?

• Patienten mit schweren chronischen Lungenerkrankungen?

• Bei jedem Nachweis eines bakteriellen Pneumonieerregers!

Adhärenz an die Impfempfehlungen

Indications for vaccination (STIKO, Germany, 2017): - age 60+

- pregnancy (2. trimenon)

- chronic lung diseases (asthma, COPD, lung fibrosis, genetic disorders e.g. CF)

- chronic diseases (DM, heart/liver/kidney disease, neurologic disorders e.g. MS)

- immunodeficiency or immunosuppression

- healthcare workers and patients in nursing homes

Vaccination rates in Germany: - indication age 60+: 47,9% (2008/09) 35.5% (2015/16), Robert-Koch-Institute, 1/2017

- Indication chronic disease < 60y: 23% (2012/13), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015

- Indication pregnancy: 11% (2014/15), Bödeker et al, BMC Public Health, 2015

- EU counsil recommendation 2009: 75% envisioned for all persons at risk

Bödeker et al, BMC Public Health, 2015

50% thought that the vaccine itself causes influenza!

Fehlende Impfung von medizinischem Personal als Risiko für nosokomiale Übertragung

In-hospital transmissions are frequent

Gianella et al, Crit Care, 2012:

• 105 ICU patients tested for Influenza,

• 31 positive,

• 15 had proven in-hospital transmission,

• 11% lethal

Hayward et al, BMJ, 2006:

Vaccination of healthcare workers in nursing homes prevents 1 influenza-related

death per 8 vaccinated healthcare workers!

Vaccination rates in healthcare workers in Germany, 2014 (RKI):

• 2/3 were aware of indication

• 43% thought that vaccination was important

• 22% were vaccinated

Überlegungen zur Wahl des Impfstoffs

Salzberger, Internist, 2016

Jederzeit bei Immunsupprimierten, wenn ausreichende Impfantwort erwartet (zB CD4 > 200)

Take home message:

1. Dran denken

2. Dran denken

3. Dran denken

4. Diagnostik: Influenza Schnelltest mit schlechter Sensitivität bei

potentieller Therapieindikation PCR anschließen. Gutes Sampling von

tief unten ist entscheidend!

5. Therapie der viralen CAP: Bei Influenza ja (immer bei

Risikogruppen und immer bei schweren Verläufen/Pneumonie)

6. Impfprophylaxe reduziert die Influenza-assoziierte Morbidität und

Mortalität drastisch (das gilt auch für Ärzte...)

7. Nosokomiale Übertragungen sind keine Seltenheit, Impfraten bei

med. Personal müssen dringend verbessert werden

8. Insbesondere RSV-/Rhinovirus-Pneumonien (auch Corona, HPMV,

Parainfluenza) sind erheblich unterdiagnostiziert und sollten in der

Saison v.a. bei Risikopatienten in Betracht gezogen werden

New kids on the block: MERS-CoV

Fakten:

Erstmals isoliert bei einem Patienten

mit Pneumonie in Saudi Arabien 2012 -

Coronavirus

Klinik:

- Fieber, resp. Symptome

- Pneumonie

- Akutes Nierenversagen

- Cave bei Patienten aus Regionen mit

aktuellen Ausbrüchen – Reiseanamnese!

- Mensch-zu-Mensch Übertragung kommt vor

- 502 Todesfälle /1413 Infizierten (WHO, Aug.

2015) Letalität 36%, allerdings assoziiert

mit Multimorbidität

Reservoir: Kamele

Middle East Respiratory Syndrome

Erste Vakzine in präklinischen Modellen

Zellulärer Rezeptor (2013):

Humane Dipeptidylpeptidase (DPP4) – ubiquitär in der humanen

Lunge exprimiert

kein Tiermodell verfügbar

Transfektion des humanen

DPP4 Rezeptors in Mäuselungen

Mäuse wurden suszeptibel für

MERS-CoV

2 verschiedene Vakzine

induzierten Antikörper

und schützten vor Pneumonie

+ Vakzine

MER

S-C

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h

uD

PP

4

Volz,et al, Malczyk et al, 2015 Herold, Becker, Sutter, Cichutek PEI, UGMLC, Institut f Virologie Marburg, DZIF

Vielen Dank!

Department of Infectious Diseases,

and Research Group „Acute Lung Injury“

RNA Viruses

Innate Immunity of the

Lung

German Center for

Lung Research

German Center for

Infection Research