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Pharmakotherapie der Hyperlipidämie

Pharmakotherapie der Hyperlipidämie

Jens W. FischerInstitut für Pharmakologie

Chylomikronen Chylomikronen-Reste

FFA

VLDL IDL LDL

GallensäurenFFA

LPL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoE

ApoB

Ausscheidung(1100 mg/d)

Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf

Cholesterin-Synthese(500-1000 mg/d)

Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren

Statinwirkungen auf das Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

VLDL-Plasmaspiegel

Cholesterin

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Squalen

HMG-CoA Mevalonat

Isopentenyl-PPHMG-CoA-Reduktase

Lovastatin

reversibel, kompetitiv

Wirkungsmechanismus der StatineWirkungsmechanismus der Statine

LDL-Rezeptor

Sterol regulatory element binding protein(SREBP)

LDL-Plasmaspiegel- 30-60 %

+ 2-4 %

- 10-20 %

abends einnehmen(max. hepat. C-Synth. von 24-2 Uhr)

Rosuvastatin

Statin pharmacophore:Resembles HMG-CoA

Typ 1 Typ 2

Istvan E and Deisenhofer J. Science 2001; 292:1160-1164.

Die zwei Klassen der StatineDie zwei Klassen der Statine

Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention

Studie RRR (%) ARR (%) NNT

4S 34 8.6 12

LIPID 24 3.6 28

CARE 24 3.0 34

HPS 24 5.5 18

WOSCOPS 29 2.2 46

AFCAPS 37 2.0 50

Statin

Simvas.

Pravast.

Pravast.

Simvas.

Pravast.

Lovast.

Endpunkt

Tod (KHK) / MI

koronare Ereignisse

vaskuläre Ereingnisse

MI

MI

s. koronare Ereignisse

Klinische Wirksamkeit der StatineKlinische Wirksamkeit der Statine

Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine

gute Verträglichkeit!!

Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen

Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)

selten:Lebertoxizität (Transaminasen)

RhabdomyolyseRhabdomyolyse

Skelettmuskel

Myoglobin„nephrotoxischeSubstanzen“

Niere

Nierenversagen

MuskelschmerzenMuskelschwächeMuskelschwellungen

Nekrose

(Membraneffekt,Mitochondrien-Dysfunktionkonzentrationsabhängig !)

(Plasma-Creatin-Kinase ,Myoglobinurie)

? Statine Interaktionen!Überdosierung!

Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen (USA)(New England Journal Medicine, Feb. 2002)Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen (USA)(New England Journal Medicine, Feb. 2002)

Zulassung

Todesfälle

Verschreibungenseit Markteinführung

Lovastatin Pravastatin Simvastatin

Fälle/1MillionenVerschreibungen 0.19

31/8/87

Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt

31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97

19 3 14 0 6 31

99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000

0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15

x17

Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen

Interferenz von Cyp 3A4-Inhibitorenmit StatinenInterferenz von Cyp 3A4-Inhibitorenmit Statinen

Abb 1.48 aus Aktories et al. 9. Aufl.

Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. Arzneistoff-InteraktionenErhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. Arzneistoff-Interaktionen

Hemmung des Cytochrom P450 3A4

CiclosporinErythromycinClarithromycinItraconazolKetoconazolHIV-Protease-Inhibitoren

....

1. pharmakokinetisch:

Aminoglykosid-Antibiotika*Amphotericin BAntimalaria-Mittel*BarbiturateBenzodiazepine*ColchicinFibrate*Glukocorticoide*IsoniazidNeuroleptikaNicotinsäureStatine*Succinylcholin*Zidovudin*Zytostatika (Vincristin)...

2. pharmakodynamisch:Kombination mit Pharmaka,die auch eine Rhabdomyolyse auslösen


gute Verträglichkeit

MyopathieMuskelschmerzen

Rhabdomyolyse


InteraktionenInteraktionen

CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen


gute Verträglichkeit

Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen

Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)


InteraktionenInteraktionen

CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen

KontraindikationenKontraindikationen

Schwangerschaft und StillzeitLeber- und Muskelerkrankungen

Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?

Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin

Bioverfügbarkeit (%) 12 19–29 5 18 20 5

Proteinbindung (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98

Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja

t1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3

biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58

Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren

Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91.

McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.

Cerivastatin

60

99

nein

2–3

70

CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4

Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv

3A4/2C8

aktiv


LPL

FFAFFA

VLDL IDL LDL

LPL

LDL-RApoE

ApoE

ApoB



Cholesterin-Synthese


Statine

Gallensäuren

AnionenaustauscherAnionenaustauscher

Colestipol (z.B. Cholestabyl®)Cholestyramin (z.B. Quantalan®)Colesevelam (in den USA zugelassen)

Kombination mit Statinen möglich !!!vor den Mahlzeiten einnehmen

-

basische Polymere

Unterbrechung desenterohepatischenKreislaufs der Gallensäuren

Gallensäuren

Cholesterol

+

LDL-R

Sekundär und Primärprävention der KHKheterozygote familiäre Hypercholesterinämienprimäre HypercholesterinämieSchwangere, Stillzeit

Indikation:Indikation:

20-25 g/d16-24 g/d

3-4,5 g/d

Anionenaustauscher: Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

+ 3-5%

- 15-30% LDL-Plasmaspiegel

Interaktionen:Interaktionen:

ObstipationMeteorismus, SteatorrhöAnwendung bei Schwangeren möglich!

hepatische TG-Synthese steigt!

Nebenwirkungen:Nebenwirkungen:

AnionenaustauscherAnionenaustauscher

Cave: Verminderung der Resorption anderer Arzneistoffez.B. Cumarine, herzwirksame Glykoside, Antibiotika,...Einnahme 1 Stunde vorher oder 3-4 Stunden nach den Anionenaustauschern

KontraindikationKontraindikation

ObstipationGallengangsverschluß


LPL

FFAFFA

VLDL IDL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoB





Statine

Gallensäuren

ApoAIHDL

LDL

Ionenaustauscher

FibrateFibrate

Pleiotrope Effekte?(PPAR unabhängig) antientzündlichantithrombotisch

Peroxisome Proliferator Activator Rezeptor alpha (PPAR) Liganden

Fibrate9-cis-Retinsäure

PPAR RXR

DNAKern LeberzelleFettzelle,...

Transkription

Gemfibrozil (z.B. Gevilon®)Fenofibrat (z.B. Lipanthyl®)Bezafibrat (z.B. Cedur®)Etophyllinclofibrat (Duolip®)Etofibrat (Lipo-Merz®)

FettsäureoxidationLPL , apoCIIIApoAI und II LDL±

Lipidverwertung:

TGHDL

FibrateFibrate

Gemfibrozil t0,5= 1hFenofibrat t0,5=20h

Einnahme zu den Mahlzeiten!

Familiäre primäre Hyperlipoproteinämienschwere sekundäre Hyperlipoproteinämien(z.B. Diabetes)Hypertriglyceridämie


Fibratwirkungen auf das Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

- 5-20%

+ 10-20 %

- 20-50 %

LDL-Plasmaspiegel

FibrateFibrate

Gemfibrozil t0,5= 1hFenofibrat t0,5=20h

Einnahme zu den Mahlzeiten!

Familiäre primäre Hyperlipoproteinämienschwere sekundäre Hyperlipoproteinämien(z.B. Diabetes)Hypertriglyceridämie


Gastrointestinale StörungenMyopathie (Rhabdomyolyse)!Gallensteinbildung (FenofibratBezafibrat)?Lebertoxizitätphototoxische/-allergische Reak.


orale AntikoagulatienSulfonylharnstoffeRepaglinidStatine

Wirkungs-verstärkung


Fibratwirkungen auf das Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

- 5-20%

+ 10-20 %

- 20-50 %

LDL-Plasmaspiegel


LPL

FFAFFA

VLDL IDL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoB





Statine

Gallensäuren

Fibrate

ApoAIHDL

LDL

Nikotinsäure (Niaspan®-Retardtabletten) 1xtägl.Xantinolnicotinat (Complamin spezial®) 3xtägl.Inositolnicotinat (Nicolip®) 3xtägl.

vorteilhafte Effekte auf alle LipidparameterKombination mit Statin möglich!

1-3 g/Tag

Nikotinsäure: Wirkung auf Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

+ 30%


- 25 %

Aktivierung des HM74A-Rezeptors(Adipozyten)

cAMP Triglyceridlipase FFS VLDL Lipoproteinlipase

Hemmung des HDL-Abbaus

TG

HDL

Nikotinsäure/-DerivateNikotinsäure/-Derivate

Leberfunktionsstörung (Transaminasen)

Rhabdomyolyse

„Flush“ (PGD2), Tachykardie


NikotinsäurederivateNikotinsäurederivate


Erhöhung der Rhabdomyolyse-Gefahr in Kombination mit StatinenAntidiabetikaAlkohol

KontraindikationKontraindikation

LeberfunktionsstörungenUlkusBlutungsgefahrGichtDiabetes

GlukosetoleranzHyperurikämie

NauseaDiarrhö

einschleichend dosieren2-3 Monate bis zur höchsten Dosierung!

Cholesterin

Ezetimib und wirksames Glukuronidhemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen

10 mg, 1x pro Tag

t1/2 = 20 Stunden

Ezetimibe (Ezetrol®)Ezetimibe (Ezetrol®)

Ezetimib

?

Science, 2004;303:1201-1204

Anstieg der Transaminasen (zu Beginn der Therapie überprüfen)

Vorsicht bei Cyclosporin-Therapie und Niereninsuffizienz

keine hinreichenden Informationen zu möglichen teratognen Wirkungen

Kombination mit Fibraten nicht untersucht!

keine Endpunktstudien!

Ezetimib (Ezetrol®)Ezetimib (Ezetrol®)

Ezitimib: Wirkung auf Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

+ 2-3%


- 10 %Nebenwirkungen & Interaktionen

• Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie :– LDL -Reduktion von 21%– HDL -Erhöhung von 2%– Triglyzerid-Reduktion von 11%

• Signifikant häufigeres Erreichen der LDL -Zielwerte :– Statin + Plazebo = 19%– Statin + Ezetimib = 72%

Ezetimib in Kombination mit StatinenEzetimib in Kombination mit Statinen

Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002


LPL

FFAFFA

VLDL IDL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoB





Statine

Gallensäuren

Fibrate

ApoAIHDL

LDL

Ionenaustauscher

Ezitimib

Wirkungsmechanismus:Hemmung der Resorption des Cholesterol im Darm Verstärkte LDL-Endozytose durch Hepatozyten

Pflanzenstanole/-sterolePflanzenstanole/-sterole

DarmlumenCholesterinSitostanol

Cholesterin

Cholesterinester

ACAT

Chylomikronen

Cholesterin-Transproter(ABCA1)

Sitostanol

„Functional food“• kaum Resorption!• Verminderung der Resorption fettlöslicher

Vitamine• keine wesentlichen NW bei therapeutischer

Dosierung von 2-2,5 g/d• seltene Sitosterolämie ist assoziiert mit

erhöhtem KHK-RisikoACAT, Acetyl-CoA:Cholesterin-O-Acyltransferase

Pflanzenstanole: Wirkung auf Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

-10-14% LDL-Plasmaspiegel

Lipid-reiche Mizellen


LPL

FFAFFA

VLDL IDL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoB





Statine

Gallensäuren

Fibrate

ApoAIHDL

LDL

Ionenaustauscher

EzitimibPflanzensterole

Nikotinsäure

mehrfach-ungesättigte Fettsäurenmehrfach-ungesättigte Fettsäuren

Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-PUFAs)• Eikosapentensäure (EPA)• Docosahexaensäure (DHA)• alpha-Linolensäure (ALA)

Fischöl

Pflanzenöle(Leinsamen,Sojabohnen)

PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil

HDL-Plasmaspiegel

TG-Plasmaspiegel

LDL-Plasmaspiegel

3-10%mögliche Wirkungsmechanismen:•in hohen Dosierungen Senkung der TG•Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials)•Verbesserung der Endothelfunktion•anti-inflammatorische Wirkungen•Hemmung der Thrombozytenaggregation

klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d):Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999)

anti-arrhythmischer Effekt?!klinische Wirkungen ALA (2-4g/d):aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz

AHA-Empfehlung bei KHK:1g EPA oder DHA/Tag

AHA-Empfehlung bei KHK:1g EPA oder DHA/Tag

LDLLDL StatinStatinwennwenn nnöötigtig zuszusäätzlichtzlich::NikotinsNikotinsääureureAnionenaustauscherAnionenaustauscher EzetimibEzetimib

KombinationsmöglichkeitenKombinationsmKombinationsmööglichkeitenglichkeiten

LDL + LDL + TG TG StatinStatin

in in KombinationKombination mitmit::

FibratenFibraten oderoder

FischFisch--ÖÖll

Zielwerte:

Gesamtcholesterin: <200mg/dl

LDL-Cholesterin: < 160 mg/dl keine KHK, < 2Risikofaktoren< 130 mg/dl keine KHK, 2 Risikofaktoren< 100 mg/dl KHK oder Diabetiker

Gesamtcholesterin/HDL-C < 5 optimal 3.5

HDL-Cholesterin: > 45mg/dl

Triglyceride: < 150mg/dl

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