Der Draft zur EU-GDP GuidelineHerausforderung oder eine längst (über-)fällige Anpassung? – Anmerkungen zur Entwurfsvorlage

Dr. Nicola Spiggelkötter1 und Peter Norheimer2

Knowledge & Support1, Bad Harzburg, und Frigo-Trans GmbH2, Frankenthal

Zusammenfassung

Kaum eine EU-Richtlinie ist im Vorfeld so intensiv diskutiertworden, wie der Entwurf der Good Distribution Practice (GDP). Dieaktuelle Fassung war in die Jahre gekommen, mit den dreieinhalbSeiten wurde schon längst nicht mehr das abgedeckt, was einerheutigen, modernen, globalisierten Supply Chain angemessen ist.Mit der Neufassung soll diesem Tatbestand Rechnung getragenwerden, im Sinne der Arzneimittelsicherheit, die eigentlich viel pas-sender Patientensicherheit heißen müsste. Wer aus einem GMP-regulierten Betrieb kommt, wird sich schnell in der Neufassung hei-misch fühlen. Einige Aspekte im Bereich Transport werden füreinige an der Transportkette Beteiligte eine Herausforderung dar-stellen. Die 24-Frist für Zwischenlagerung, oder Null-Frist bei Kühl-produkten, ansonsten wird eine Großhandelserlaubnis erforderlich.Auch CAPA (Corrective And Preventive Actions Risikomanagement,Kalibrierung und Rückführbarkeit auf Ausgangswerte, ein kom-plexes Qualitätsmanagementsystem finden nun explizit Eingang inden GDP-Bereich.

Abstract

EU-GDP Guideline Draft Status/Challenge or long overdueupdate? – Comments and annotationsThe EU Good Distribution Guideline is just now being updated. Thepresent guideline consists of 3 1/5 pages, the draft fills 30 pages.This update will adjust distribution requirements to current supplychain procedures and techniques. Looking at the general outline ofthe draft, the familiarity to GMP procedures and set-ups becomesobvious. Fundamental changes will affect transport related pro-cesses: auditing and approval of hubs and storage facilities, whole-saler distribution approval, validation of premises and equipmentand broad and intense training sequence of all persons involved,including subcontracted drivers. The current draft asks for acomplex quality management, including the denomination of aresponsible person. CAPA (Corrective And Preventive Actions andrisk based approaches will also become obligatory.

Einleitung

Der Draft zur EU-GDP Guideline be-steht aus 10 Kapiteln, wie aus Abb. 1ersichtlich ist.

Kapitel 9„Transport“

Da das Kapitel 9 „Transport“ wohldie größten Veränderungen beinhal-tet, soll dieses am Beginn der folgen-den Ausführungen stehen. In dernoch gültigen EU-GDP-Fassung be-fassen sich lediglich 2 Paragraphenmit diesem Thema, ganz anders inder Entwurfsvorlage. Die klareGrundannahme lautet, dass wie beiallen Prozessen die Produktqualitätnicht beeinträchtigt werden darf.

Der Entwurf sieht eine Gleichset-zung von Lager- und Transporttem-peratur vor, ein Statement mit weit-reichenden Konsequenzen: „Medici-nal product should be transported inaccordance with the storage conditi-ons indicated on the packaging infor-mation.“ 1) So müssten dann kon-sequenterweise alle Arzneimittelmit der Lagertemperatur von +15°bis 25 °C auch in diesem Temperatur-fenster transportiert werden. Tech-nisch ist die Einhaltung dieses Korri-dors mit aktiven Systemen kein Pro-blem, mit passiven Thermoboxen istdies allerdings wesentlich schwieri-ger zu realisieren. Und das Volumenan temperatursensiblrt Fracht, dasanfallen würde, ist wohl kaum mit

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1) Commissions Guidelines on Good Distribu-tion Practice of Medicinal Products for HumanUse, Stand Juni 2011.

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bisherigen Ressourcen zu bewälti-gen. Als Folge wird unter Umständendie ein oder andere Temperatur-angabe auf den Verpackungen über-dacht werden oder möglicherweisein manchen Fällen explizit der Hin-weis „Lagertemperatur soundso,Transporttemperatur soundso“ auf-gedruckt werden.

Weiterhin wird von dediziertenFahrzeugen gesprochen2), bei nichtdedizierten Fahrzeugen wird ein Rei-nigungsplan für die Beseitigung vonNicht-Arzneimittelfrachten (Blumen,Gemüse) gefordert. Somit wird diescharfe Forderung „einmal Pharma-transport, immer Pharmatransport“durch die Hintertür abgeschwächt.

Was dem Transportdienstleister ent-gegenkommt, aber in der Sache hin-terfragt werden muss und kann.

Eine weitere tiefgreifende Verän-derung betrifft die Lagerfrist, die fürdie Frage, ob eine Großhandels-erlaubnis für das jeweilige Hub bzw.Lager erforderlich wird, entschei-dend ist. Beträgt die Zwischenlage-rung mehr als 24 Stunden, ist dieseErlaubnis erforderlich, bei Kühlpro-dukten sogar immer und sofort:„Where transportation hubs are utili-sed in the supply chain, a maximumtime limit of normally 24 hours shouldbe set to await the next stage of thetransportation route. Where medicinalproducts are held on the premises forlonger than this defined time limit, thehub will be deemed to be acting as astorage site and required to obtain awholesale distribution authorisation.For refrigerated product any storageat a transportation hub for any periodof time would require that the premi-ses to hold a wholesalers distributionauthorization.” 3)

„Refrigerated“ ohne deutlicheTemperaturangabe ist nicht präzis.Wie verhält es sich mit Tiefkühlpro-dukten, die von der Sensibilität deut-lich höhere Anforderungen stellen?

Wie soll jetzt ein Unternehmenverfahren, das mehrere Lager im In-und Ausland unterhält? Oder wieverhält es sich mit den Zolllägernam Flughafen – unterliegen dieseauch den vorgenannten Fristen? DieBeantragung einer Großhandels-erlaubnis ist in den unterschiedli-chen EU-Ländern unterschiedlich ge-regelt. Die verantwortliche Personsollte nach der Vorstellung der EUüber ein Pharmaziestudium ver-fügen, eine Anforderung, die in derPraxis nur schwer umzusetzen ist.Hinzu kommen die Präsenz und dasEingebundensein in die Prozesse vor

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2) „9.8. Dedicated vehicles and equipmentshould be used, where possible, when handlingmedicinal products. Where non-dedicated vehi-cles and equipment are used, procedures shouldbe in place to ensure that the quality of themedicinal product will not be compromised. “Ebd., S. 26.3) Ebd., S. 27.

Abbildung 1

Wesentliche Kapitel des GDP-Entwurfs.

AUTOR

Dr. Nicola Spiggelkötterist selbstständige Unternehmensberaterin mit demSchwerpunkt Pharmalogistik und Strategiebera-tung (Evaluierung, Qualifizierung, Validierung &Training sowie Pre-Auditing Services). Sie nahmLehraufträge im In-/Ausland wahr und hat 25 JahreBerufserfahrung im Pharmabereich, wo sie ver-antwortliche Tätigkeiten in der Qualitätssicherungund Lieferantenqualifizierung ausübte. Bei Auf-enthalten in Asien war sie in der Qualifizierung &Auditierung von API-Herstellern tätig.

AUTOR

Peter Norheimerist geschäftsführender Gesellschafter der 1998 ge-gründeten Frigo-Trans GmbH, Frankenthal. Kauf-mann für Spedition und Logistik, Verkehrsfachwirt,seit 1985 in Führungspositionen in der Logistik-branche. Die Frigo-Trans GmbH ist ein Spezialistfür temperaturgeführte Logistik im Pharmabereich.

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Ort. Gerade kleinere Unternehmenoder Transportdienstleister werdendies nicht leisten können. InDeutschland reicht meist der Nach-weis über einschlägige Berufserfah-rung im Bereich Pharmalogistik undnachweisbare Kenntnisse der regula-torischen Anforderungen.4)

Lager und Hubs sollen vor Benut-zung auditiert und abgenommenwerden. Das Anforderungsprofil so-wie die Inspektionstiefe bleiben vage.Die Auditierung von externen Lagernund Hubs ist zeitaufwendig. SofernGroßhandelsgenehmigungen erfor-derlich werden, stehen die Über-wachungsbehörden vor einer He-rausforderung, die sie an ihre Kapa-zitätsgrenzen führen könnte.

Der Transport soll ausschließlichmit validierten, qualifizierten Systemerfolgen. Bei aktiven Temperiersyste-men wird ein Temperaturmappinggefordert, das auch den saisonalenUnterschieden Rechnung trägt.5) Diesaisonalen Unterschiede sind kaumfassbar, eine Orientierung an gängi-gen Temperaturprofilen wie die derInternational Safe Transit Associa-tion (ISTA) oder Association françaisede normalisation (AFNOR) wärenhierbei sicherlich wünschenswert.6)

Kapitel 1„Quali tätsmanagement“

Ein umfassendes und fundiertesQualitätsmanagement ist die selbst-verständliche Grundlage für jede Artvon Tätigkeit auf dem Gebiet Arznei-mittel. Im Draft heißt es in Kapitel 1unter „Principle“: „All distributionactivities should be clearly definedand systematically reviewed and allcritical steps of the distribution proces-

ses and significant changes should bevalidated.” 7)

Dies zielt auf eine Transportvali-dierung ab und somit auf ein höchstkontrovers diskutiertes Thema. Imweiteren Verlauf behandelt der Draftunter Punkt 1.12. und 1.13. dasThema Risikomanagement. Also ersteine Risikoanalyse der Transport-routen und dann eine anschließendeValidierung. Wie diese allerdings zuerfolgen hat, bleibt offen.

Wesentlich konkretere Aussagengibt es über die verantwortliche Per-son, die „responsible person“, die nunauch in das GDP-Umfeld Einzug ge-halten hat.8) Diese verantwortlichePerson soll vom Management für je-des Lager, jeden Hub bestellt werden.

Neuland wird mit der Einführungeines Change Control System auf derGrundlage eines Risikomanagement-systems betreten: „1.7 A change con-trol system should be in place for ma-nagement of changes to critical pro-cesses. This should incorporate qualityrisk management principles.“ 9) Hierzeigt sich ganz unmissverständlichder Einfluss von GMP-reguliertenProzessen.

Kapitel 2„Personal“

Als Qualifikationsanforderungen fürdie verantwortliche Person wird einPharmaziestudium als wünschens-wert vorgeschlagen; im Nachsatz wirddies allerdings durch den Verweis aufangemessene Erfahrung und Kennt-nisse in Sachen GDP und die unter-schiedliche Handhabung dieses Punk-tes in den einzelnen Mitgliedstaatenetwas abgeschwächt.10) Dieser Nach-satz ist unbedingt erforderlich, da die

Grundforderungen in unseren Augenzu anspruchsvoll erscheinen.

Bei den Schulungen wird beson-derer Wert auf das Erkennen von ge-fälschten Arzneimitteln gelegt.11) Ge-fälschte Arzneimittel bzw. deren Be-kämpfung und Entdeckung werdenals ein Grund für die Überarbeitungder Guideline genannt. Dieser Ge-sichtspunkt ist richtig und wichtig,lässt allerdings die Frage offen, wiedie gefälschten Arzneimittel vonden direkten Beteiligten an der Sup-ply Chain zweifelsfrei identifiziertwerden können. Selbst für Expertensind Fakes nicht immer eindeutigund mit bloßem Auge zu erkennen.

Zu begrüßen ist der Hinweis, dassLebensmittel, Medikamente und Ta-bakwaren für den persönlichen Ge-brauch künftig in Lagerbereichennichts mehr zu suchen haben.12) Ob-wohl dieser Gesichtspunkt sicherlichschon längst gängige Praxis ist.

Kapitel 3„Ausrüstung undBetriebsmittel“

Für die Lagerflächen wird unter 3.14.ein Temperaturmapping „under re-presentative conditions […] take intoaccount seasonal variations.” 13) vo-rausgesetzt. Leider bleibt offen, überwelchen Zeitraum dies erfolgen soll.Neu ist beim Thema der Kalibrierungder Ausrüstung die Rückführbarkeitauf einen Ausgangswert.14)

Bei EDV-Systemen wird ausdrück-lich auf eine ausführliche Beschrei-bung aller Systemkomponenten, re-gelmäßige Datensicherungen sowieein Notfallplan bei Systemausfall ver-wiesen, insgesamt Punkte, die für die

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4) Siehe Anmerkungen zu Kapitel 2 „Personal“.5) Siehe Dr. Nicola Spiggelkötter, PharmInd2011, 73, Nr. 10, 1794-1800, „Qualifizierung vonaktiven Großsystemen“.6) Siehe AFNOR NF S99-700, Octobre 2007,„Emballages isothermes et emballages réfri-gérants pour produits de santé. Méthode dequalification des performances thermiques“und ISTA “Thermal Controlled Transport Pa-ckaging for Parcel Delivery Shipment”, ISTA7D, 2002.

7) Ebd. S. 5.8) Ebd. S. 5.9) Ebd. S. 5.10) „2.3. The qualification of the ResponsiblePerson should meet the conditions provided bythe legislation of the Member State concernedand should be appropriate to fulfill the assignedduties. A degree in Pharmacy is desirable. He/she should have appropriate competence andexperience as well as knowledge and training onGDP.” Ebd., S. 8.

11) „2.11. In addition, training should includeaspects of product identification and avoidanceof falsified medicines entering the supply chain.”Ebd. S. 9.12) „2.16. The storage of food, drink, smokingmaterials or medication for personal use in thestorage areas should be prohibited.” Ebd. S. 10.13) Ebd. S. 12.14) „3.17. Calibration of equipment should betraceable to a primary standard.“ Ebd. S. 12.

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Sicherung heutiger Geschäftsvorfälleunabdingbar sind.

Die Validierung und Qualifizie-rung soll auf der Grundlage einer Ri-sikobewertung erfolgen: „3.26 …Thescope and extent of such validationsshould be determined by a documen-ted risk assessment approach. Valida-tion activities should be planned anddocumented. The plan should specifyacceptance criteria.“ 15)

Die Grundlagen des Management-Konzeptes Corrective And PreventiveActions (CAPA) sollen bei Abwei-chungen, die man bei den Validierun-gen/Qualifizierungen festgestellt hat,angewendet werden, sofern diessinnvoll und erforderlich erscheint.

Kapitel 4„Dokumentat ion“

Der Hinweis auf eine eindeutige, ver-ständliche Sprache der Dokumenta-tion ist sehr wünschenswert. Ände-rungen in/an der Dokumentationmüssen abgezeichnet werden, damitdiese nachvollzogen werden können(Versionskontrolle), also nun auchim GDP-Bereich diese grundlegen-den GMP-Anforderungen.16)

Kapitel 5„Abläufe“

Die Produktidentität muss über dengesamten Distributionsprozess auf-recht erhalten werden. Sichergestelltwerden soll auch, dass das Produktim Einklang mit Informationen aufder Verpackung behandelt wird (Lage-rungshinweise, Temperatur sowieLichteinfluss).17) Dies wird die Betei-

ligten an der Feindistribution von Arz-neimitteln nachhaltig beschäftigen.

Warenlieferungen sollen nur anverifizierte Kunden (Großhandels-erlaubnis, Herstellerlaubnis) erfol-gen. In einer Art Due Diligence sollder Großhändler einen Vertragspart-ner bewerten, bevor er mit diesemein Vertragsverhältnis eingeht(Checkpunkte: Reputation, Art undMenge der angebotenen Produkte,Preis, Genehmigungen etc.). Auchhier soll die Vorgehensweise risiko-basiert erfolgen.18)

Die Integrität der Supply Chainsteht im Vordergrund: nur bekannteVersender/Empfänger. Ein ähnlichesKonzept wird gerade beim Luft-frachtverkehr eingeführt.

Bei der Lagerung wird eine klareräumliche Trennung von Retouren,Rückrufen, Beanstandungen undArzneimittelfälschungen eingeführt.Der Lagerumschlag hat nach demVerfallsdatum zu erfolgen;, somit istdas Prinzip FIFO (First in first out)sinnfällig abgelöst, was in der Praxisbereits weitgehend erfolgt ist.

„5.32 … Records should be kept sothat the actual physical journey un-dertaken by the product can be tra-cked.“ 19) Der Versandweg muss sodokumentiert sein, dass er im Detailnachvollzogen werden kann. EineForderung, die die Distributionskettetransparenter gestalten soll, mit demklaren Ziel, die gesamte SupplyChain sicherer vor dem unerwünsch-ten Eindringen von Arzneimittelfäl-schungen zu machen.

Kapitel 6„Arzneimittel fälschungen/Rückrufe/Beanstandungen“

Der Umgang mit Rückrufen, Retou-ren, Beanstandungen sowie Arznei-

mittelfälschungen erfolgt auf Grund-lage dokumentierter Arbeitsan-weisungen. Rückrufe und die Abläu-fe, die damit verbunden sind, sollen„6.16 … be periodically tested.“20), wasletztendlich Mock-Tests beinhaltet.Dieser Aspekt scheint sehr wesent-lich, denn das reibungslose Funktio-nieren der Abläufe kann nicht in Pa-pierform, sondern nur in Funktionverifiziert werden.

Auf die klare, räumliche Trennungder betroffenen Arzneimittel wurdeschon hingewiesen.21)

Kapitel 7„Arbeiten im Auftrag“

Das Ausführen von beauftragten Ar-beiten erfolgt auf Grundlage einesschriftlichen Vertrages mit Abgren-zung der Verantwortlichkeiten, Zu-ständigkeiten und so weiter. Der Auf-tragnehmer ist vor Beginn der Ver-tragsbeziehung zu auditieren, wei-tere Audits haben dann in regelmä-ßigen Abständen zu erfolgen; allesAspekte, die Grundlage einer GMP-konformen Lieferantenqualifizierungsind.

Eine Weiterkontrahierung ist nurmit vorheriger Zustimmung des Ver-tragsgebers möglich. Das Qualitäts-management muss die Subunterneh-mer mit einschließen.22) Bei einermehrmaligen Weitergabe von Pro-zessen an Dritte, also einer mehrstu-figen Kette, wird es äußerst schwie-rig, das Qualitätssystem des Sub-Sub-Sub-Unternehmers zu erfassen undeinzuschließen. Einziger Ausweg isthier nur die Beschränkung auf eineStufe der Kontraktweitervergabe.

Auf die Vergabe von Transportauf-trägen wird nicht explizit verwiesen,aber der Hinweis „… written contractsshould be established for any activity

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15) Ebd. S. 13.16) “4.4. Any alteration made in the documen-tation should be signed and dated; the alterationshould permit the reading of the original infor-mation. Where appropriate, the reason for thealteration should be recorded.” Ebd. S. 14.17) „… All actions taken by the distributor shouldensure that the identity of the medicinal productis not lost and that wholesale distribution ofmedicinal products is handled according to thespecifications given on the packaging informa-tion.” Ebd. S. 15.

18) „5.7. Due-diligence should be carried out bythe distributor when entering a new contractwith new suppliers in order to assess the suita-bility, competence and the reliability of the otherparty to supply medicinal products. A risk basedapproach should be used for this purpose…”Ebd. S. 16.19) Ebd. S. 18.

20) Ebd. S. 22.21) Siehe Kapitel 5 „Abläufe“.22) „1.9. The quality management system shouldextend to the control and review of any out-sourced activities. These processes should in-corporate quality risk management…” Ebd. S, 6.

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likely to impact on GDP related acti-vities.“ 23) bezieht sich wohl u. a. aufdiese.

Kapitel 8„Selbst inspektion“

Selbstinspektionen sollen in regelmä-ßigen Abständen von sachkundigenFirmenangehörigen durchgeführtwerden. Das Zurückgreifen auf ex-terne Dienstleister sollte nicht deralleinige Weg sein, um GDP-Compli-ance herzustellen. Die Selbstinspek-tion umfasst ebenfalls Dienstleisterund Vertragsnehmer: „8.3. Audit ofsubcontracted activities should be partof the self-inspection programme.“24)

Fazit

Der Entwurf zeigt in die richtigeRichtung. Nachbesserungen sind anetlichen Stellen erforderlich. Die we-sentlichen, möglichen Änderungensind in Abb. 2 zusammengefasst.Grundsätzlich stellt sich erst einmaldie Frage, wer davon betroffen ist.Ganz klar der Wholesaler, der Groß-handel. Aber wie sieht es mit Dienst-leistern aus, die wie in Kapitel 7 be-schrieben Arbeiten im Auftragdurchführen? Transportdienstleister„handeln“ nicht mit Arzneimitteln,sie führen Transporte durch und la-gern diese unter Umständen für einekurze Zeitspanne in ihrem Hub.Beim Thema Qualifizierung/Validie-rung liegt der primäre Fokus auf ak-

tiver Temperierung. Das große Seg-ment von passiven Gebinden wirdnur ansatzweise angesprochen. Beider Qualifizierung von aktiven Syste-men wäre aus pragmatischen Ge-sichtspunkten und letztendlich ausKostengründen die Qualifizierungnach Clustern vorstellbar (Fahrzeug-modell, Kühlaggregate).

Auch die Tiefe und der Umfangder erforderlichen Auditierungenbleiben vage.

Wäre es hier nicht auch wün-schenswert, eine Zwischenkategoriefür Transportdienstleister zu imple-mentieren, in Analogie zum LogisticService Provider etwa ein PharmaLogistic Service Provider (PLSP).Und letztendlich auch mit der Mög-lichkeit sich als PLSP zertifizieren zukönnen? Das Anforderungsprofil desPLSP würde sich dann auf wesentli-che Elemente beschränken. Der Be-nefit für Pharmaunternehmen alsAuftraggeber und Transportdienst-leister als Auftragnehmer liegt aufder Hand.

Die Fülle der Detailvorschriften istals Spiegelbild für die erfreuliche An-erkennung der Bedeutung der SupplyChain für die Qualität der Arzneimit-tel zu werten. Die Umsetzung desDrafts soll nach Abschluss der Kom-mentierungsphase (bis 31.12.2011)innerhalb von 6 Monaten erfolgen.Also könnte der Draft mit einer 6-monatigen Übergangsfrist zum01.01.2013 in eine Guideline über-führt werden.

Korrespondenz:Dr. Nicola Spiggelkötter,Knowledge & Support,Amselweg 6,38667 Bad Harzburg (Germany),e-mail:dr.spiggelkoetter@spiggelkoetter.de

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23) Ebd. S. 23.24) Ebd. S. 25.

Abbildung 2

Mögliche Veränderungen.

Chefredaktion: Claudius Arndt. Sekretariat: Gudrun Geppert. Verlag: ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Baendelstockweg 20,88326 Aulendorf (Germany). Tel.: +49 (0) 75259400, Fax: +49 (0) 7525940180. e-mail: redaktion@ecv.de. http://www.ecv.de. Herstellung: Rombach Druck- undVerlagshaus GmbH & Co. KG / Holzmann Druck GmbH & Co. KG. Alle Rechte vorbehalten.

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