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Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 1
Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)
Referentin: Dr. med. Helen Joller-Jemelka
FAMH Immunolgie Zürich
6. IMMUNDIAGNOSTISCHES MEETINGModerne Diagnostik und Therapie
immunologisch bedingter ErkrankungenDresden, 7.–9. Oktober 2008
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 2
Multidirektionales Netzwerk
Zellen des Immun-, Endokrin- und Nervensystems sind fähig Rezeptorenfür Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Neurotransmitterzu exprimieren
1. Alle Verbindungenbeeinflussen Homeostase
2. Produkte co-existieren inallen drei Systemen
3. Hormone und Neurotransmitterbeeinflussen Immunsystem
EndokrinesSystem
Immun-system
Nerven- system
Med
iato
ren
Neur
otra
nsm
itter
Hormone
Mediatoren
Hormone
Neurohormone
ExterneInputs
1 / 2 / 3
2
1 / 2 / 3
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 3
Wechselwirkungenzwischen Nerven-,endokrinem undImmunsystem
L. Hodel / P.J. Grob, 1993
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 4
Genmutationen bei PGAS
Gen Erkrankung Mechanismus
AIRE PGAS Typ I Erniedrigte „self“Ag Expression
Defektive negative Selektion „self“ T- Lymphozyten
CTLA4 M. Basedow Ausbleiben der T-Zell Anergie
Diabetes mellitus Typ 1
FOXP4 IPEX Erniedrigte Funktionsfähigkeit
Regulat. T-Zellen CD4 CD25
MIC-A Diabetes mellitus Typ 1 Verlust der Interaktion mit NKG2D
Gluten sens. Enteropathie Maturation von T-Zellen gestört
M. Addison
(Janeway 7. Ed. 2008)
Abkürzungen:
AIRE: A utoimmune Regulator
CTLA4: T-Zellrezeptor für B7 (co-stimulatory mol.)
MIC : MHC classI-like molekules (expressed in GIT),
IPEX : Immune Dysregulation, Polyendokrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrom
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 5
Virusinduzierte Veränderungen im Endokrinsystem
(K.Tomoshiga 2007)
Direkter Effekt
• Veränderung der Funktion• Zellzerstörung durch virale Replikation/Proliferation• Organzerstörung• Zerstörung nicht virusinfizierten Organen (Mimikry)
Indirekter Effekt
• Stimulation des Immunsystems• Immunvermittelter Effekt• Entzündungsreaktion und deren Folgen
Organ - Infektion
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Beispiele der durch Viren induzierte autoimmuneEndokrinopathie
Virus Organ Erkrankung
HCV Schilddrüse Chronische Thyreoiditis
Rubella Virus Pankreas Inselzellen Multiorgan PGAS
Hypophyse
Schilddrüse
Nebenniere
Mumps, Coxsackie B, EBV Pankreas Inselzellen Diabetes mellitus Typ 1
Influenza, Enteroviren, Coxsackie B Schilddrüse Subakute Thyreoiditis
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 7
Endokrine Autoimmungerkrankungen undrelevantes AntigenOrgan Krankheit Autoantigen
Schilddrüse Thyreoiditis TPO
M. Basedow TSH Rezeptor
Nebenniere M. Addison 21-Hydroxylase
Parathyreoidea Hypoparathyreoidismus Kalcium-sensing Rezeptor
NACHT (leucin rich repeat-Protein 5)
Pankreas Diabetes mellitus Typ 1 Pankreas Inselzellen
GAD
IA2
Insulin
Magen Atrophische Gastritis H+ / K+ pump ATPase
Perniziöse Anaemie Intrinsic Faktor
Dünndarm Zöliakie Gluten
Endomysium
Transglutaminase
Hypophyse Hypophysitis 49kD zytoplasmatisches Protein
PGSFaktor 1, 2
Haut Vitiligo SOX9, SOX10
Alopecia Tyrosin hydroxylase
(C. Betterle 2004)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 8
Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)
• PAGS Typ I
• PAGS Typ II(Schmid’s – Syndrom)
• PAGS Typ III
• IPEX(Immunodysregulation, polyendokrinopathie,enteropathie, X-linked Syndrom)
(modifiziert nach C. Betterle 2004)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 9
PGAS Typ I
Prävalenz: seltenBeginn: im KindesalterGene / Vererbung: autosomal rezessiv
AIRE – Gen
Phänotyp: Nebennierenrindeninsiffizienz (100%)Hypoparathyreoidismus (18%)Mukokutane Candidiasis (15%)
Assoziierte Gluten sensitive Enteropathie (5%)Erkrankungen: M. Basedow / Hypothyreose (55%)
Hypogonadismus (7%)Periniziöse Anaemie (3%)Autoimmune Hepatitis (9%)Vitiligo (5%)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 10
PGAS Typ II (Schmid’s – Syndrom)
Prävalenz: häufigBeginn: Kindheit bis mittleres AlterGene / Vererbung: polygen
Phänotyp: Nebennierenrindeninsuffizienz (100%)Hypothyreose (88%)Diabetes mellitus Typ 1 (23%)
Assoziierte Hypophysitis (<1%)Erkrankungen: Alopezie (4%)
Myasthenia gravis (<1%)Autoimmune Hepatitis (4%)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 11
PAGS Typ III / IPEX
PGAS III IPEX(immunodysregulation,polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom)
Autoimmunthyreopathie FOXP3 GenmutationDiabetes mellitus Typ 1 frühkindlicher DiabetesPerniziöse Anaemie EnteropathieVitiligo frühe Mortalität
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 12
Fallbeispiel: PGAS Typ I
Patient: W / 69-jährigSymptome: Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Nausea,
Gewichtsverlust, Raynaud PhänomenKlinik: schlank, BD 105/74, Puls 86/min., kardiopulmonal unauffällig,
Sonographie, Abdomen ohne Befund, Hautbräune ohne Sonnenexposition seit 1 Jahr
Labor: Hyponatriämie, Hyperkaliämie, erhöhte Urea, Kreatinin, Kalzium, Glukose, Hämatologie und Leberparameter unauffällig, anti-U1- RNP positiv
Diff. Diagnose: MCTD (Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung)Antiphospholipid-Syndrom Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen Achse
Weitere Labor-untersuchungen: TSH erhöht, T4 normal, positive anti-TPO AntikörperNeue Diagnose: subklinische Hypothyreose auf Grund einer
autoimmmuner ThyreoiditisWeitere Labor-untersuchungen: ACTH Synacthen Test: Cortisol tief, ACTH hoch,
Plasmareninaktivität erhöht, Aldosteron tief, Anti –Nebennierenrinde Antikörper und 21-HydroxylaseAntikörper positiv
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 13
Fallbeispiel: PGAS Typ II (Schmid’s Syndrom)
Patient: W / 56-jährig
Symptome: Totale Alopezie, 4 Jahre später Gangstörung, Schmerzen, lumbale Steifigkeit, langsam progrediente Beinschwäche
Klinik: Neurologische Abklärung: langsamer, unsicherer Gang, steife Rumpfmuskulatur, lebhafte Sehnenreflexe, keine sensorischeAuffälligkeiten, allgemeiner Status und Routine Laborinkl. Liquor unauffällig. Rehabilitation verordnet.
1 Jahr später: Diagnose eines Diabetes mellitus, Behandlung mit Diät undoralen Antidiabetika
Labor: Pankreas Inselzellen positiv, anti-GAD > 50 000 U/ml,freies T4 tief, TSH erhöht, kein Anhaltspunkt für M. Addison, perniziöse Anaemie.
Familien- Tochter – idiopathisches M. Addisonanamnese: Sohn – Alopecia areataSchlussdiagn.: PGAS II (Schmid’s Syndrom) / Stiff – man SyndromBehandlung: Insulin, Cyclosporin und Prednison, nach 6 Wochen normaler
Haarwuchs, normale Lebensqualität
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 14
Methodenauswahl
Methode Vorteile Nachteile
IIF billig verlangt grosse Erfahrung
beliebige Auswahl an Trägergewebe arbeitsaufwändig
Konjugat Vielfalt (IG, C) nicht automatisierbar
tiefere Sensitivität
semiquantitativ (Titer)
ELISA, RIA Spezifität teuer, da mehrere Einzelteste
automatisierbar durchgeführt werden müssen
quantifizierbar teils nur in RIA Format
standardisierbar (WHO)
Dot Blot gezielte Ag Kombinationen teuer
automatisierbar
semiquantifizierbar
Multiplex Assay flexible Ag Kombination noch zu teuer
(Assay der Zukunft!) automatisierbar
quantifizierbar
(Joller-Jemelka, 2008)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 15
Empfehlung
Diabetes mellitus Typ 1 kommt in PGAS Typ II, III und IPEX vor.
Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 solltenregelmässig (alle 2 Jahre) getestet werden :
1. Schilddrüse - TSH, anti-TPO2. Gluten sensitive Enteropathie - Gliadin, Endomysium,
tTransglutaminase3. Nebenniere - Nebennierenrinden Antikörper, 21- Hydroxylase4. In Abhängigkeit von Symptomatik, Klinik, Labor - auch andere
assoziierte Endokrinopathien immunserologisch abklären5. Stiff-man und CAPA
(cerebellar ataxia associated with polyendocr. Autoimmunity)
Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 16
Abklärungsschematik
KLINIK Anamnese (inkl. Familie!), Symptomatik Dauer, Organmanifestationen
HINWEISE Schöpfen aus laborchemischen-, bakteriolo-gischen-, virologischen- und Grunduntersuchungen
LABOR Diagnostisch relevante und differentialdiagnostischeAutoantikörper bestimmen
DIAGNOSE vs. KEINEa) Man therapiert keinen Laborbefundb) Ein negativer Befund schliesst die Erkrankung nicht aus
VERLAUF a) etablierte Markerb) den geeignetsten Parameter suchen