PräeklampsieNeue Marker zur Diagnoseunterstützung und Vorhersage: ElecsysT PlGF und sFlt-1

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PräeklampsieNeue Marker zur Diagnose und Vorhersage der Präeklampsie: ElecsysT PlGF und sFlt-1

Die Präeklampsie ist eine der häufigsten Schwangerschaftskom-plikationen; etwa 3 – 5 % aller Schwangerschaften sind betroffen. Sie tritt nach der 20. Schwangerschaftswoche auf und weist als Leitsymptome eine Hypertonie ( > 140/90 mm Hg) und eine Proteinurie ( > 300 mg) auf. An weiteren Symptomen kann es zu Ödemen, plötzlicher starker Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Augenflimmern kommen. Die Präeklampsie kann zu einer Eklampsie, die von Krampfanfällen begleitet ist, oder einem HELLP-Syndrom ( Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets, d.h. Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und einer Störung des Gerinnungssystems) führen. Ein erhöhtes Risiko für die Ent-wicklung einer Präeklampsie besteht unter anderem bei Erstge-bärenden, BMI > 30, Frauen mit vorausgegangener Präeklampsie, Diabetes und Hypertonie. Für den Fötus besteht die Gefahr einer gravierenden Wachstumsretardierung (IUGR – Intra Uterine Growth Retardation). Eine Präeklampsie ist also eine Komplika-tion, die bei der Schwangeren und dem Fötus ernsthafte Schäden bis hin zur Mortalität nach sich ziehen kann.

Ursachen und Risikofaktoren einer PräeklampsieDie Ursachen einer Präeklampsie konnten bisher nicht vollstän-dig geklärt werden. Allerdings spielt die unzureichende Invasion des Trophoblasten und die folgende inadäquate Umwandlung der uteroplazentaren Blutgefäße eine entscheidende Rolle (Abb. 1).

Neben den maternalen Umständen wie präexistierenden Krank-heiten, Alter und Gewicht (Tabelle) gilt auch die genetische Disposition als eine der Einflussgrößen bei der Entwicklung einer Präeklampsie (Abb. 2)1).

Nicht Schwangere

ENVT

Präeklampsie

PlazentaENVT

NK-Zelle

Myo-metrium

Endo-metrium

Spiral-arterie

EVT

NK-Zelle

Dezidua Dezidua

NormaleSchwangerschaft

Risikofaktor Relatives RisikoFamiliäre Vorbelastung 2,90Nulliparität 2,91Anamnestische Präeklampsie 7,19Geminigravidität 2,93Drillingsgravidität 8,39Alter > 40 Jahre 1,96Chronischer Hypertonus 2,37Diabetes mellitus 3,56Übergewicht (BMI > 35 2,47Antiphospholipid-AK 9,72

Modifiziert nach: Duckitt K et al.; BMJ 2005; 330:565

Abb. 1: Spiralarterien bei normaler und präeklamptischer Schwangerschaft

Faktoren der LebensumständeImmunologische

Faktoren

Plazentare Funktions-störung

Genetische Faktoren

Intra-uterine Wachstums-retardierung

HELLPProteinurie EklampsieHypertonie

Maternale Syndrome

Stadium II: 3. Trimester

Stadium I: 1. und 2. Trimester

Modifiziert nach:Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52Abb. 2: Mögliche Einflussgrößen bei Präeklampsie und auftretende Komplikationen

NK-Zelle: Natürliche Killerzelle; ENVT: Endovaskulärer Trophoblast; EVT: Extravillöser Trophoblast; Dezidua: Funktionsschicht der Gebär-mutter in der Schwangerschaft

In den letzten Jahren wurden Substanzen identifiziert, die von der Plazenta gebildet werden und bei Präeklampsie eine essenzielle Bedeutung haben: Angiogenese-Faktoren. Diese spielen bei der Bildung der plazentaren Blutgefäße und damit für die Versorgung des Fötus eine wichtige Rolle.

Der Pro-Angiogenese-Faktor PlGF (Placental Growth Factor) sti muliert die Gefäßbildung. Während einer normalen Schwanger-schaft sind Gefäßbildung und -funktion ausgeglichen und der Versorgung des Fötus angepasst. Bei einer Präeklampsie wird der Anti-Angiogenese-Faktor sFlt-1 (soluble Fms-like Tyrosinkina-se-1) im Übermaß produziert. Seine starke Bindungsaffinität zum pro-angiogenen PlGF resultiert in einem Abfall der PlGF-Konzen-tration und damit in einem Ungleichgewicht, das zur Unterdrü-ckung der plazentaren Blutgefäßbildung und der Unterversor-gung des Fötus führen kann (Abb. 3)2).

PlGF steigt bei normal verlaufender Schwangerschaft während der ersten beiden Schwangerschaftsdrittel an und fällt zum Ende hin ab. Im Gegensatz dazu bleibt die Konzentration des Anti- Angiogenese-Faktors sFlt-1, der die Gefäßbildung unterdrückt, am Anfang und in der Mitte der Schwangerschaft konstant und steigt erst am Ende an. Bei Frauen mit Präeklampsie werden er-niedrigte PlGF- und erhöhte sFlt-1-Werte gemessen (Abb. 4, 5)3).

Abb. 4: sFlt-1-Konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erhöht

sFlt-

1 (p

g/m

L)

Schwangerschaftswoche

4000

3000

2000

1000

08-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

Schwangerschaftenmit Entwicklungeiner Präeklampsie

Schwangerschaftenohne Entwicklungeiner Präeklampsie

PIG

F (p

g/m

L)

Schwangerschaftswoche

11001000900800700600500400300200100

08-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

Schwangerschaftenmit Entwicklungeiner Präeklampsie

Schwangerschaftenohne Entwicklungeiner Präeklampsie

Modifiziert nach: Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682Abb. 5: PlGF-Konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erniedrigt

Normale Schwangerschaft

Präeklampsie

Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45Abb. 3: Schema der Pathogenese der Präeklampsie zeigt eine verstärkte Bindung von PlGF und VEGF (vascular endothelial growth factor) an sFlt-1 und das darauf eintretende Ungleichgewicht der angiogenen Faktoren

Endotheliale Funktions störung

Unzureichendes VEGF SignalingVEGFR2sFlt-1

Erhalt der EndothelfunktionVEGFR2sFlt-1

Quo

tient

Ele

csys

� s

Flt-

1/P

lGF

Schwangerschaftswoche

10000

1000

100

10

1

0,15 10 15 20 25 30 35 40 45

Quotient sFlt-1/PlGF FälleQuotient sFlt-1/PlGF Kontrollen

Diagnostische AspekteIn den letzten 20 bis 30 Jahren hat sich bei der Diagnose der Prä-eklampsie wenig geändert: Im Mittelpunkt stehen die Messung des Blutdrucks, die Bestimmung der Proteine im Urin und die Anamnese mit Erhebung von Risikofaktoren.

Die Dopplersonographie uteriner Arterien unterstützt die Diagno-se Präeklampsie. Trotzdem kann die Abgrenzung der Präeklamp-sie von anderen Formen hypertensiver Schwangerschaftser-krankungen schwierig sein. Eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (definiert als während der Schwangerschaft neu auftretender Bluthochdruck ohne Proteinurie) tritt bei ca. 5 – 10 % aller Schwangerschaften auf, ist aber nicht assoziiert mit der zugrundeliegenden plazentaren Dysfunktion einer Präeklampsie und den daraus möglicherweise resultierenden Komplikationen. Aber auch bei der Präeklampsie tritt die Hypertonie häufig vor der Proteinurie auf, sodass eine klare Diagnose schwierig ist.

Mit den neuen Markern ElecsysT PlGF und sFlt-1, die auf den immunologischen Systemen von Roche Diagnostics durchgeführt werden, stehen erstmals vollautomatisierte Labortests zur Unter-stützung einer Präeklampsie-Diagnostik zur Verfügung.

Im Rahmen einer externen Studie bei Schwangeren wurde ge-zeigt, dass sFlt-1-Konzentrationen bei Präeklampsie meist erhöht und PlGF-Konzentrationen meist erniedrigt sind (Abb. 6, 7).

Die Bildung eines Quotienten aus sFlt-1 und PlGF erlaubt eine zuverlässige Differenzierung von Schwangerschaften mit bzw. ohne Präeklampsie (Abb. 8)4).

Neuere Publikationen weisen darauf hin, dass die Angiogenese-marker auch zur Vorhersage negativer Krankheitsfolgen geeignet sind 17).

Abb. 8: Der Quotient aus PlGF und sFlt-1 erlaubt eine Differenzierung von Schwangerschaften mit und ohne Präeklampsie

Elec

sys�

PIG

F (p

g/m

L)

Schwangerschaftswoche

2500

2000

1500

1000

500

05 10 15 20 25 30 35 40 45

PlGF FällePlFG Kontrollen

Abb. 7: PlGF-Konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erniedrigt

Elec

sys�

sFl

t-1

(pg/

mL)

Schwangerschaftswoche

40000

35000

30000

25000

20000

15000

10000

5000

05 10 15 20 25 30 35 40 45

sFlt-1 FällesFlt-1 Kontrollen

Abb. 6: sFlt-1-Konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erhöht

Wah

rsch

einl

ichk

eit

nich

t zu

entb

inde

n

Zeit (Wochen)

1,00

0,75

0,50

0,25

00 1 32 4 5

Patientinnen unter Risiko (n)sFlt-1/PIGF < 85 118 89 66 53 41 32sFlt-1/PIGF > 85 35 8 4 3 2 0

sFlt-1/PIGF < 85 sFlt-1/PIGF > 85

Wie kann der Einsatz von sFIt-1/PIGF die Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie unterstützen?In der frühen Gestationsphase (bis SSW 33 + 6) zeigt ein Wert ≥ 85 an, dass mit sehr großer Wahrscheinlichkeit eine Präe-klampsie (Spezifität 99,5 %) vorliegt 15).

Liegt der Wert des Quotienten < 38, kann mit einem negativ-prä-diktiven Vorhersagewert von 99,1 % das Vorliegen einer Präe-klampsie bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Sympto-men der Erkrankung für eine Woche ausgeschlossen werden.

Liegt der Wert des Quotienten zwischen 38 und 85, ist davon auszugehen, dass ein erhöhtes Risiko besteht, dass die Schwan-gere in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie entwickelt (positiv-prädiktiver Vorhersagewert 38,6 %). Ein engmaschiges Monitoring ist anzuraten19, 20).

In der späten Gestationsphase (ab der SSW 34) ist der diagnos-tische Einschluss-Cutoff 110. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95,5 % ist bei Vorliegen eines Wertes ab 110 davon auszugehen, dass die Patientin eine Präeklampsie hat 15).

Der Vorhersage-Cutoff von 38 ist bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Symptomen der Erkrankung für die frühe und späte Gestationsphase identisch.

Bei einer bereits diagnostizierten Präeklampsie gibt der sFlt-1/PIGF-Quotient wertvolle Hinweise zum Schweregrad und Verlauf der Erkrankung, die das klinische Management unterstützen.

Modifiziert nach: Rana S et al.5); Circulation 2012; 125(7), 911-919Abb. 9: Der Quotient mit einem Cutoff von 85 zeigt eine deutliche Tren-nung zwischen Frauen, die eine vorzeitige Geburt (< 34. Schwanger-schaftswoche) hatten und Frauen mit normaler Schwangerschaftsdauer.

ElecsysT sFlt-1 / PlGF Quotient: Neue Cutoffs 15)

SSW = Schwangerschaftswoche

Frühe Gestationsphase(early-onset-Präeklampsie)

Späte Gestationsphase(late-onset Präeklampsie)

Einschluss (Rule in)Spezifität: 99,5 %Sensitivität: 88,0 %Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie

sFlt-1/PlGF

85

3420

110

38 38

sFlt-1/PlGF

SSW

Einschluss (Rule in)Spezifität: 95,5 %Sensitivität: 58,2 %Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie

Vorhersage Einschluss (Rule in)für die nächsten vier Wochen38,6 % PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko eine Prä-eklampsie in den nächsten vier Wochen zu entwickeln

Vorhersage Einschluss (Rule in)für die nächsten vier Wochen38,6 % PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko eine Prä-eklampsie in den nächsten vier Wochen zu entwickeln

Vorhersage Ausschluss (Rule out)für die nächste Woche99,1 % NPV: die Mutter wird mit großer Wahrschein-lichkeit keine Präeklampsie in der nächsten Woche entwickeln

Vorhersage Ausschluss (Rule out)für die nächste Woche99,1 % NPV: die Mutter wird mit großer Wahrschein-lichkeit keine Präeklampsie in der nächsten Woche entwickeln

Klärung klinisch unklarer Situationen

Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei „Verdacht auf Prä eklampsie“

Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit aus-geschlossen werden.

Risikostratifizierung bei High-Risk-Patientinnen*

* Risiko definiert durch Anamnese (Zustand nach PE, pathologischen uterinen Doppler oder Grund erkrankungen, (z.B. Nierenerkrankung oder Lupus)

Angepasste Überwachung für Patientinnen mit hohem Risiko!

Klärung klinisch unklarer Situationen

Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei „Verdacht auf Prä eklampsie“

Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit aus-geschlossen werden.

Monitoring der klinischen Situation bei schwerer Präeklampsie / HELLP

Klinisch relevante Kurzzeitprognose bezüglich des verbleiben-den Zeitintervalls bis zur notwendigen Entbindung

Validierte cut offs für die automatisierte Routine

Vorteile von ElecsysT PlGF und sFlt-1

Erste vollautomatisierte Tests zur Unterstützung der Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie

Hohe klinische Sensitivität und Spezifität Schnelle Ergebnisverfügbarkeit

Testspezifikationen:

ElecsysT PlGF ElecsysT sFlt-1

Funktionale Sensitivität < 10 pg/ml < 15 pg/ml

Messbereich 3 – 10 000 pg/ml 10 – 85 000 pg/ml

Präzision In der Serie: < 1 % Gesamt: < 4,1 %

In der Serie: < 1,6 % Gesamt: < 4,3 %

Bestellnummer 05 144 671 190 05 109 523 190

PlGF Cal Set 05 144 701 190

sFlt-1 Cal Set 05 109 531 190

Precicontrol Multimarker 05 341 787 190

Precicontrol Multimarker 05 341 787 190

Möglichkeiten und Nutzen der sFlt-1 / PlGF Messung

Machbar! Etabliert!

Zweites Trimester Drittes Trimester

Literatur 1) Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52 2) Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45 3) Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682 4) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2009; 201:1.e1-1.e11 5) Rana S. et al.; Circulation 2012; 125(7), 911-919 6) Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50 7) Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 2012; 50(6), 973-84 8) Verlohren S. et al., Geburtsh Frauenheilk 2011; 71-B22 9) Internetseite des Universitätskinikum Bonn, Dopplersonographie 10) Akolekar R et al. Fetal Diagn Ther 2013; 33(1), 8-15 11) Rolfo A et al.; Kidney Int 2012 ;83, 177–181 12) Beinder E., Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 2011: 215(04): 133-138 13) Roberge S et al. Fetal Diagn Ther 2012; 31(3),141-6 14) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2012; 206(1), 58e1-58.e8 15) Verlohren, S., Herraiz, I., Lapaire, O., Schlembach, D., Zeisler, H., et al. (2014). New

gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hyper-tension. 63 (2), 346-52

16) Hund, M., Allegranza, D., Schoedl, M., Dilba, P., Verhagen-Kamerbeek, W., Stepan, H. (2014). Multicenter prospective clinical trial to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study pro-tocol. BMC Pregnancy and Childbirth 14, 324.

17) Rana, S., Karumanchi, S.A., Lindheimer, M.D. (2014). Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia. Hypertension; 63(2), 198-202.

18) Leaños-Miranda, A. et al. (2013). Circulating angiogenic factors and urinary prolactin as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia. Hypertension; 61(5), 1118-1125.

19) ElecsysT sFlt-1 package insert (Nov 2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel. 20) ElecsysT PlGF package insert (Nov 2014). Roche Diagnostics Documentation, Basel.

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