Diabetologe 2013 · 9:622–630DOI 10.1007/s11428-013-1089-0Online publiziert: 12. Dezember 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

T.H. LindnerDepartment für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Klinik für Endokrinologie 

und Nephrologie, Sektion Nephrologie, Universitätsklinikum Leipzig – AöR, Leipzig

Proteinurie und Blocker des Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemsNeue Erkenntnisse zu Pathogenese und Therapie

Während eine Makroproteinurie rela-tiv häufig mit einem Nierenschaden einhergeht, ist die Signifikanz einer Mikroalbuminurie bei Menschen oh-ne Diabetes unklar. Geringfügige Pro-teinurien ohne weitere klinische Pro-bleme haben meistens keine thera-peutische Konsequenz. Bei Diabetes-patienten erhöht eine Mikroalbumin-urie das Risiko einer koronaren Herz-erkrankung (KHK) um ein Vielfaches. Neben dieser Erkenntnis gibt es aber auch Widersprüche bei der Interpre-tation und Behandlung einer Mikro-albuminurie, die bis heute nicht aus-geräumt werden konnten.

Signifikanz der Proteinurie als Indikator für eine „Nierenschädigung“

Seit 30 Jahren ist bekannt, dass die Mikro­albuminurie ein hochsignifikantes Früh­zeichen einer diabetischen Nephropathie ist. Demgemäß orientierte sich die frühe­re, über viele Jahre gültige klinische Klas­sifikation der diabetischen Nephropathie nach Mogensen (1983) vorwiegend an der Ausprägung einer Proteinurie (. Tab. 1; [18]).

Für die nichtdiabetische Nephropa­thie spielte die Proteinurie zur damaligen Zeit keine entscheidende Rolle. Das war durchaus nicht unbegründet, denn nicht

jede Nephropathie ging bzw. geht zwin­gend mit einer Proteinurie einher. Bei der hypertensiven Nephropathie mit entspre­chend hochgradiger Arterio­/ Arteriolo­ und Glomerulosklerose besteht meist nur eine geringgradige Proteinurie. Die hy­pertensive Nephropathie ist auch kein Exot – nach aktuellen Daten des German Chronic Kidney Disease Register hat die hypertensive Nephropathie inzwischen die diabetische Nephropathie als Haupt­ursache einer späteren Dialysetherapie abgelöst [12].

Aus den genannten Gründen verwun­dert es retrospektiv nicht, dass das chro­nische Nierenversagen bei Menschen oh­ne Diabetes zunächst ohne spezifische Be­rücksichtigung der Proteinurie nach der alten Sarre­Klassifikation eingeteilt wurde (. Tab. 1). Kreatinin sowie Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) über

Kreatinin­Clearance und Harnstoff gal­ten hier als die entscheidenden Parameter.

Über die Jahre wurden das Verständnis der Pathogenese der chronischen Nieren­insuffizienz und auch die Bedeutung der Proteinurie zumindest aus epidemiologi­scher Sicht klarer. Das führte letzten En­des 2002 zu einer Vereinheitlichung der alten und Etablierung einer neuen De­finition der chronischen Niereninsuffi­zienz durch die National Kidney Foun­dation (NKF) Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI). Im Jahr 2004 erfolgten noch einmal kleinere Anpas­sungen durch die Leitliniengruppe Kid­ney Disease Improving Global Outcomes (KDI GO, [15]).

Eine chronische Niereninsuffizienz lag demnach erst vor, wenn das Nierenprob­lem über mehr als 3 Monate nachweisbar blieb. Die Stadien der chronischen Nie­

Tab. 1  Bis 2002 gültige Klassifikationen der chronischen Niereninsuffizienz bei  Diabetespatienten und Menschen ohne Diabetes. (Adaptiert nach [18])

Diabetische Nephropathie (Mogensen) Nichtdiabetische Nephropathie (Sarre)

Stadium Bemerkung Stadium Bemerkung

1 Hypertrophie und Hyperfiltration I Latenzstadium

2 Normoalbuminurie, erhöhte GFR IIa Stadium der vollen Kompensation

3 Mikroalbuminurie, erhöhte GFR IIb Stadium der kompensierten  Retention

4 Makroalbuminurie (>0,5 g/24 h) III Stadium der dekompensierten  Retention (Präurämie)

5 Terminales Nierenversagen IV UrämieGFR glomeruläre Filtrationsrate.

622 |  Der Diabetologe 8 · 2013

Leitthema

reninsuffizienz orientierten sich entwe­der an der GFR allein oder im Zusam­menspiel mit einer „kidney damage“. Eine chronische Nierenerkrankung („chro­nic kidney disease“, CKD) lag immer bei einer GFR <60 ml/min vor (unabhängig von der „Kidney damage“). Unter Kidney damage wurde eine Reihe von Faktoren subsumiert – die Proteinurie war nur ein Teil davon (verminderte GFR, pathologi­sche Abnormitäten, Albuminurie, patho­logisches Urinsediment, Auffälligkeiten in bildgebenden Verfahren, [2, 3, 13]). Beim Vorliegen einer Kidney damage wurden das Stadium 1 der CKD mit einer GFR ≥90 ml/min und das Stadium 2 mit einer GFR von 60–89 ml/min definiert [2, 14].

Es ist sicherlich als ein großer Fort­schritt zu werten, dass die Proteinurie über die Kidney damage Eingang in die Klassifikation gefunden hatte. Trotzdem war die Klassifikation immer noch weit davon entfernt, alle Probleme auch ge­löst zu haben, was besonders an der GFR sichtbar wurde. Einer isolierten GFR­Ab­senkung in den Bereich 60–90 ml/min muss ursächlich nicht zwingend eine Ne­phropathie zugrunde liegen (z. B. bei feh­lender Kidney damage). Die GFR ist zu­sätzlich altersabhängig. Als Goldstandard der GFR­Bestimmung galt die Radioiso­topenmessung, die aufgrund der kom­plizierten Methodik als Routinemessung im klinischen Alltag überhaupt nicht an­wendbar war. Stattdessen bürgerte sich die Schätzung der GFR über empirische Formeln ein. Die am meisten verwendete Formel Modification of Diet in Renal Di­sease (MDRD) zur Berechnung der GFR ist allerdings für den Bereich >60 ml/min

gar nicht validiert. Im Prinzip war es da­mit gar nicht möglich, die Stadien 1 und 2 korrekt sowie streng nach Definition im Fall einer Kidney damage zu erfas­sen. Auch die anderen eingesetzten For­meln nach Cockcroft­Gault bzw. die ak­tuell empfohlene Chronic­Kidney­Disea­se­Epidemiology­Collaboration(CKD­EPI)­Formel hatten und haben ihre Vor­ und Nachteile. Alle Formeln basieren auf Kreatininmessungen, die selbst bedeuten­den Limitierungen ausgesetzt sind und hier nicht diskutiert werden sollen.

»  Die Proteinurie ist direkt mit der Sterblichkeit assoziiert

Neben den formalen Problemen der 2002er­Klassifikation und den Unzuläng­lichkeiten der eingesetzten Formeln zur GFR­Bestimmung existierte inzwischen eine Vielzahl von Studien, nach denen der Zusammenhang von Proteinurie, Nieren­funktion und Sterblichkeit in der Allge­meinbevölkerung sehr gut belegt wurde. Eine der größten Metaanalysen zu Mor­talität und Proteinurie aus 2010 konn­te schließlich zeigen, dass bei einer Aus­scheidung >10 mg Albumin/g Urin­Krea­tinin das Risiko („hazard ratio“) für kar­diovaskuläre Ereignisse bzw. allgemeine Sterblichkeit progressiv ansteigt [17]. Bei Individuen mit normaler Nierenfunk­tion bei einer Albuminausscheidung von 10–29 mg/g Urin­Kreatinin ist das Risi­ko 1,63­fach, bei einer Albuminausschei­dung von 30–299 mg/g Urin­Kreatinin 1,82­fach und bei >300 mg/g Urin­Krea­tinin 4,77­fach erhöht [17]. Die Proteinu­

rie ist direkt mit der Sterblichkeit assozi­iert. Es gilt auch als weitgehend gesichert, dass eine Proteinurie die Nieren kausal schädigt und nicht nur ein Surrogatpara­meter für die chronische Niereninsuffi­zienz darstellt.

Im Jahr 2009 überarbeitete KDOQI die 2002er­Klassifikation im Ergebnis einer erneuten „controversies conferen­ce“ [14]. Der Begriff Kidney damage aus der 2002er­Klassifikation wurde durch die Proteinurie in unterschiedlicher Ausprä­gung in einer neuen Version ersetzt. Ob­wohl schon vor 2009 längst praktiziert, hatte die Proteinurie nun per definitio­nem endlich den ihr zustehenden erstran­gigen Stellenwert erreicht. Darüber hin­aus wird jetzt die Nutzung der CKD­EPI­Formel empfohlen, die in einem GFR­Be­reich zwischen 20 und 120 ml/min valide ist (. Abb. 1).

Makroproteinurie und Mikroalbuminurie

Makroproteinurien zeigen nach heuti­gem Verständnis einen höhergradigen Nierenschaden an. Eine Makroproteinu­rie beim Diabetes mellitus ist in der Re­gel nicht reversibel. Allerdings können Makroproteinurien bei Menschen oh­ne Diabetes in seltenen Fällen auch wie­der vollständig verschwinden. Bei einer Präeklampsie z. B. entwickelt sich inner­halb von Stunden eine Makroproteinurie im Bereich von mehreren Gramm. Nach einer Notsectio kann es genauso schnell wieder zur kompletten Normalisierung kommen. Wird über das Aphereseverfah­ren der „soluble fms­like tyrosine kina­

A2

<10 10–29 300–199930–299 ≥2000

>105

90–104

75–89

60–7445–59

30–44

Leicht bis moderat vermindertG3a

Moderat bis stark vermindertG3b

G4 Stark vermindert 15–29

G5 Nierenversagen <15

GFR

-Sta

dium

(ml/m

in)

AlbuminuriestadiumBeschreibung und Bereich (mg/g U-Kreatinin)

G2

G1 Hoch und optimal

Leicht vermindert

Optimal undnoch normal Hoch

Sehr hoch undnephrotisch

A1 A3

Abb. 1 9 Risikomatrix für die Kombination aus Ge-samtmortalität und Pro-gression zum termina-len Nierenversagen in Ab-hängigkeit von den GFR- und  Albuminuriestadien. Die Stadieneinteilung entspricht der aktuell  gültigen Definition der CKD nach KDIGO 2009. Zur Bestimmung der GFR wird die CKD-EPI-Formel  empfohlen. Grün gerings-tes  Risiko bis rot schraffiert höchstes Progressionsrisi-ko.  (Adaptiert nach [14])

624 |  Der Diabetologe 8 · 2013

Leitthema

se­1­Faktor“ (sFLT­1) entfernt, reduziert sich die Proteinurie ebenfalls drastisch. Es scheint also Mechanismen zu geben, die relativ schnell eine hochgradige Protein­urie ein­ und ausschalten können. Ausge­prägte unselektive Proteinurien sind da­her möglicherweise nicht in jedem Fall ir­reversibel. Manche Erkrankungen, die ge­wöhnlich mit einer Proteinurie einherge­hen, treten in selteneren Fällen auch ohne Proteinurie auf. Diese besonderen Aspek­te der Proteinurie entziehen sich noch im­mer dem Verständnis.

Während eine Makroproteinurie rela­tiv häufig mit einem Nierenschaden ein­hergeht, ist die Signifikanz einer Mikro­albuminurie bei Menschen ohne Diabe­tes unklar. Geringgradige Proteinurien können ganz unterschiedliche Ursachen haben wie z. B. ihr transientes Auftreten nach körperlicher Belastung, Proteinu­rien als Begleitsymptom von Harnwegsin­fektionen oder das Triggern von Protein­urien durch Alter, Geschlecht, Entzün­dungen, interstitielle Nephritiden durch Medikamente und durch Adipositas. Ge­ringfügige Proteinurien ohne weitere kli­nische Probleme bei Menschen ohne Dia­betes haben meistens keine therapeuti­sche Konsequenz.

Bei Diabetespatienten erhöht eine Mi­kroalbuminurie das Risiko einer KHK um ein Vielfaches. Per se kann daraus keine direkte Indikation zur Herzkatheterunter­suchung abgeleitet werden. Die Mikroal­buminurie hat hier einen klaren prognos­tischen Wert. Bei Typ­I­Diabetes­Patien­ten kann die Mikroalbuminurie auch oh­ne Intervention wieder verschwinden [24]. Je geringer die Mikroalbuminurie, desto höher ist die Chance der Reversibili­tät durch eine bessere Diabetes­ und Blut­druckeinstellung. Die Interpretation des prognostischen Werts ist in diesem Fall unklar. Das Gleiche trifft für den seltenen Fall zu, bei dem eine diabetische Nephro­pathie praktisch ohne Proteinurie abläuft.

Es gibt Widersprüche bei der Inter­pretation einer Mikroalbuminurie, die bis heute nicht ausgeräumt wurden. Beim Nachweis einer Makroalbuminurie liegt hingegen in aller Regel ein prognostisch ungünstiger Faktor vor.

D Die Mikroalbuminurie ist möglicher-weise nicht das früheste Zeichen einer diabetischen Nephropathie.

Bei der diabetischen Nephropathie wird die Mikroalbuminurie als erstes hochsig­nifikantes Zeichen einer beginnenden Ne­phropathie gewertet. Um dieses pathoge­netische Modell zu verstehen, lohnt ein Blick auf das renale „handling“ von Al­bumin. Nach gegenwärtigem Verständnis wird Albumin nur in sehr kleinen Do­sen glomerulär filtriert (ca. 1–2 mg/min). Dies ergibt sich zum einen aus der Grö­ße des Albumins (Molekulargewicht, MG, ca. 68.000) und zum anderen aus der ne­gativen Ladung des Moleküls. Mit einem MG von 68.000 würde Albumin gerade noch die normale glomeruläre Schranke

passieren. Da aber die glomeruläre Basal­membran negativ geladen ist, wird Albu­min an der Passage gehindert. Die geringe Menge, die dennoch in das Tubulussystem gelangt, wird dann zu 99% tubulär reab­sorbiert und abgebaut. Nach einer ande­ren Vorstellung wird weit mehr Albumin glomerulär filtriert, dann tubulär reabsor­biert und dem Kreislauf wieder zugeführt.

In der Pathogenese der Mikroalbumi­nurie kommen also folgende Möglichkei­ten in Betracht:F  Störungen im glomerulären Endothel

(1. glomeruläre Barriere),F  Veränderungen in der glomerulä­

ren Basalmembran (2. glomeruläre Barriere),

F  Störungen der Podozytenschlitzmem­branen (3. glomeruläre Barriere),

Zusammenfassung · Abstract

Diabetologe 2013 · 9:622–630   DOI 10.1007/s11428-013-1089-0© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

T.H. Lindner

Proteinurie und Blocker des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Neue Erkenntnisse zu Pathogenese und Therapie

ZusammenfassungBei Diabetespatienten korreliert eine Mikro-albuminurie mit einem massiv erhöhten Risi-ko für die Entwicklung einer koronaren Herz-krankheit. Um dieses Risiko zu senken und gleichzeitig die Progression der diabetischen Nephropathie aufzuhalten, werden frühzei-tig Medikamente eingesetzt, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) hem-men. Über die Öffnung der efferenten Gefäße wird Druck von den Glomeruli genommen; dies übt eine nephroprotektive Wirkung aus. Der Erkenntniszuwachs auf diesem speziel-len Gebiet der Nephrologie hat über die letz-ten Jahre hinweg zu wesentlichen therapeu-

tischen Fortschritten geführt. Der hier vorge-legte Beitrag bewertet bisher wenig beachte-te Befunde der letzten 20 Jahre, die die Sicht auf die Pathogenese und Therapie der Pro-teinurie signifikant erweitern, aus klinischer Sicht neu. Zur Komplettierung des gegen-wärtigen pathogenetischen Modells werden aktuelle Befunde berücksichtigt.

SchlüsselwörterDiabetische Nephropathie · Albuminurie · Glomeruläre Filtrationsrate · Podocalyxin ·  Aldosteron

Proteinuria and renin-angiotensin-aldosterone system blockers. New aspects of pathogenesis and therapy

AbstractIn diabetes patients microalbuminuria corre-lates with a massively increased risk for the development of coronary heart disease. In or-der to reduce this risk and simultaneously the progression of diabetic nephropathy, medica-tion which inhibits the renin-angiotensin-al-dosterone system (RAAS) is administered at an early stage. By opening the efferent ves-sels pressure is taken off the glomeruli, which has a nephroprotective effect. The increase in knowledge in this special field of nephrol-ogy has led to substantial therapeutic prog-ress in recent years. In this article the previ-

ously less well known results over the last 20 years which have significantly broadened the view on the pathogenesis and therapy of pro-teinuria, will be reassessed from a clinical per-spective. To complete the present day patho-genetic model, current results will be taken into account.

KeywordsDiabetic nephropathy · Albuminuria ·  Glomerular filtration rate · Podocalyxin ·  Aldosterone

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F  Störungen der tubulären Rückresorb­tion des filtrierten Albuminanteils,

F  chemische Veränderungen des Al­bumins (im Rahmen von Stoffwech­selstörungen), die die Passierbarkeit durch das Glomerulum verändern könnten.

Aktuelle Studien implizieren ursächlich Störungen des Endothels und der Podo­zyten. Die Basalmembran scheint eine ge­ringere Rolle zu spielen [10].

Podozyten sitzen an der Außensei­te der glomerulären Kapillaren (Bow­man­Raum: Urinraum) und formen die Schlitzmembranen. Für viele Nieren­erkrankungen, einschließlich der diabe­tischen Nephropathie, spielen diese Zel­len eine entscheidende Rolle. Auf der Po­dozytenoberfläche befindet sich das Po­docalyxin, das bei Zerstörung der Podo­zyten freigesetzt wird. Hara et al. [9] ent­wickelten einen hoch­sensitiven „enzyme linked immunosorbent assay“ (ELISA) für Podocalyxin und testeten Urinproben von Patienten mit glomerulären Erkran­

kungen (n=142), Typ­II­Diabetes (n=71) und gesunden Kontrollpersonen (n=69). Podocalyxin lag bei 53,8% der Diabetes­patienten mit Normoalbuminurie, 64,7% mit Mikroalbuminurie und 66,7% mit Makroalbuminurie über dem „Cut­off “­Wert. Podocalyxin war u. a. positiv mit dem HbA1c, Urin­β2­Mikroglobulin und α1­Mikroglobulin korreliert; dagegen gab es mit Blutdruck, Lipidwerten, Serum­kreatinin, „estimated glomerular filtrati­on rate“ (eGFR) und Proteinurie keinen Zusammenhang.

Besonders bemerkenswert waren die bereits erhöhten Podocalyxinwerte bei den Diabetespatienten mit Normoalbu­minurie (Beachte: 53,8%); dies weist auf eine Podozytenstörung sogar bei dieser Gruppe hin. Mit diesem Befund wird die Mikroalbuminurie als das früheste Zei­chen einer diabetischen Nephropathie infrage gestellt. Die Autoren beobachte­ten zusätzlich eine weitere Zunahme der Podocalyxinwerte mit dem Übergang der Mikroalbuminurie in eine Makroal­buminurie. Letzteres erscheint plausibel,

da dies das Fortschreiten der Podozyten­schädigung belegt. Der bisherigen Theo­rie vom Ladungsverlust der glomerulären Basalmembran mit resultierender Mikro­ und später Makroalbuminurie gehen of­fensichtlich bereits schädigende Prozesse an den Podozyten voraus.

Die Autoren zeigten auch noch einen Zusammenhang des Urinpodocalyxin­spiegels mit dem HbA1c­Wert, sodass eine frühe Schädigung durch hohe Glu­cosewerte impliziert wird. Mit Kreatinin und der GFR gab es keinen Zusammen­hang, was wiederum auch nicht erstaunt, da beide Werte v. a. erst bei fortgeschrit­tenen Stadien der Niereninsuffizienz ins Spiel kommen.

Abb. 2 9 Beziehung zwi-schen Blutdruck und Albu-minurie bei Normalperso-nen und Diabetespatienten sowie  Interaktion von ACE-Hemmern und Sartanen. (Mit freundlicher Genehmi-gung von Deutscher Ärzte-Verlag GmbH, aus [29])

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Leitthema

Angiotensinkonversions-enzym hemmer und Sartane als Standardtherapeutika der Proteinurie

Bei hypertensiven Diabetespatienten wird ein Angiotensinkonversionsen­zym(ACE)­Hemmer oder ein Sartan stan­dardmäßig zur Verminderung der Prote­inurie eingesetzt. Beide Medikamenten­gruppen wirken über die vermindernte Angiotensin­II­Wirkung vasodilatierend. In den Nieren kommt es zu einer Vaso­dilatation der efferenten Seite; dies führt zu einer Verringerung des intraglomeru­lären Drucks. In der Folge fallen GFR und damit die Eiweißausscheidung. Über den gleichen Mechanismus kann die Kreati­ninkonzentration leicht ansteigen, ohne einen tatsächlichen Nierenschaden zu im­plizieren (. Abb. 2).

Die proteinuriemindernde Wirkung von ACE­Hemmern und Sartanen wird damit klar. Die medikamenteninduzierte GFR­Senkung wurde z. B. in der Ongo­ing Telmisartan Alone and in Combina­tion With Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET) als Progression der Neph­ropathie fehlinterpretiert [16]. Wenn eine duale RAAS­Blockade mit Ramipril und Telmisartan die GFR doppelt so stark wie die jeweilige Monotherapie über 2 Jahre senkt, zeigt das nicht zwingend eine Ver­schlechterung der Nierenfunktion, son­dern lediglich die korrekte Einnahme der Studienmedikation an. Zur Progression der Nephropathie hätte erst nach einer an­schließenden „Wash­out“­Phase Stellung genommen werden können.

»  Progression des chronischen Nierenversagens kann nicht vollständig gestoppt werden

Durch ACE­Hemmer und Sartane wird der Blutdruck gesenkt und der Druck von den Glomeruli genommen; dies kann die in vielen Studien gezeigte progressions­hemmende Wirkung dieser Medikamen­te sehr gut erklären. Die Progression des chronischen Nierenversagens kann je­doch nicht vollständig gestoppt werden. Ein Teil der Erklärung liegt sicherlich im „Escape“­Phänomen“ (oder „aldosterone breakthrough“), das die Medikamenten­

wirkung durch Etablierung von „Neben­stoffwechselwegen“ direkt unterwandert. Bei einem signifikanten Teil der Patien­ten ist der Organismus in der Lage, nach einem halben bis einem Jahr den Angio­tensin­II­Spiegel trotz ACE­Hemmern und Sartanen wieder anzuheben. Kli­nisch steigen Blutdruck und Proteinurie. Das Escape­Phänomen lässt sich mit dem direkten Renininhibitor Aliskiren wieder beheben, da hiermit der initiale Schritt im RAAS blockiert wird.

Blutdruckunabhängige antiproteinurische Wirkung von Aliskiren

Es ist bemerkenswert, dass Aliskiren und auch Placebo bei einer zusätzlichen Gabe zu Losartan und einer schon optimalen antihypertensiven Therapie den Blutdruck nicht weitersenken. Durch die zusätzliche Gabe von Aliskiren kann aber die Protein­urie signifikant verringert werden (Studie Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes, AVOID, [22]). Dies zeigt eine blutdruckunabhängige antiproteinurische Wirkung, die auch in anderen Studien be­obachtet wurde. Abe et al. [1] behandelten zunächst 64 Typ­II­Diabetes­Patienten (HbA1c <7,0% unter oralen Antidiabetika oder Insulin; CKD­Stadien 2–3; Mikro­albuminurie >30 mg/ g U­Kreatinin und <2000 mg/g U­Kreatinin) mit 80 mg Tel­misartan (Maximaldosis) und 5 mg Am­lodipin (halbmaximale Dosis) über min­destens 8 Wochen. Das Studienkollek­tiv wurde danach auf eine Aliskirengrup­pe mit zusätzlich 150 mg Aliskiren (später 300 mg) und eine Amlodipingruppe (Er­höhung der Amlodipindosis auf 7,5 mg/Tag) verteilt und über 24 Wochen beob­achtet. Systolische und diastolische Blut­druckwerte fielen zwar, aber unterschie­den sich nicht beim Vergleich der beiden Studiengruppen. Serumkreatininspiegel und GFR änderten sich nicht. Die Albu­min­Kreatinin­Ratio im Urin fiel deut­lich in der Aliskirengruppe (von 577±88 auf 352±57 mg/g U­Kreatinin, p<0,0001), aber nicht in der Amlodipingruppe. Der genaue Mechanismus dieser blutdruck­unabhängigen antiproteinurischen Wir­kung ist unbekannt, aber könnte über die konsekutive Aldosteronblockade zu erklä­ren sein.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Hemmung des RAAS über Reninin­hibition qualifiziert Aliskiren zu einem idealen Kandidaten für eine RAAS­Dop­pelblockade in Kombination mit Sarta­nen. Theoretisch sollte hier die Vermin­derung der Proteinurie über die bekann­ten Mechanismen besonders effektiv sein, da auch ein Escape­Phänomen nicht auf­treten könnte.

In der Aliskiren Trial in Type 2 Dia­betes Using Cardiovascular and Renal Di­sease Endpoints (ALTITUDE) sollte ge­prüft werden, ob die duale Therapie von Aliskiren mit ACE­Hemmern bzw. Sarta­nen kardiovaskuläre und renale Endpunk­te bei Hochrisikopatienten positiv beein­flussen kann. Die Proteinuriesenkung war kein Endpunkt in dieser Studie, wur­de aber trotzdem untersucht. Als sich 2011 vermehrt Schlaganfälle und Hyperkaliä­mie zeigten, wurde die Studie Anfang 2012 vorzeitig abgebrochen und über 2 Rote­Hand­Briefe an die Anwender kommuni­ziert. Die dazu publizierte Arbeit konnte jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Schlaganfällen zwi­schen den Studiengruppen nachweisen [21], was auch mit anderen Studien kor­reliert, die bei einer Blutdrucksenkung <130 mmHg eine deutlich verminderte Rate an Schlaganfällen beobachtet haben (u. a. ONTARGET, [16]).

Noch vor der Publikation der relati­vierenden Ergebnisse wurde die Fach­information angepasst. Demnach ist die Gabe von Aliskiren in Kombination mit einem ACE­Hemmer oder Sartanen bei Patienten mit Diabetes und einer GFR <60 ml/min kontraindiziert und wird ge­nerell nicht mehr als Zusatztherapie zu einem RAAS­Blocker empfohlen. Abge­sehen von einigen gravierenden Fehlern in ALTITUDE wird eine weiterführende Untersuchung zum Thema duale RAAS­Blockade mit Aliskiren und ACE­Hem­mern/Sartanen nun deutlich erschwert bzw. verhindert. Die Proteinuriedaten von ALTITUDE wurden ebenfalls noch nicht publiziert. Die in der Klinik häufig er­probte Kombination Aliskiren mit ACE­Hemmern/Sartanen scheint eine exzel­lente antiproteinurische Wirkung v. a. bei nephrotischen Syndromen mit Kreatinin­

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erhöhung aufzuweisen. Durch die ad­aptierte Fachinformation werden Ärz­te möglicherweise grundlos in den „Off­label“­Anwendungsbereich gezwungen. Derzeit droht eine vielversprechende Me­dikamentengruppe komplett vom Markt zu verschwinden. Das wäre umso bedau­erlicher, da die Gruppe der Renininhibito­ren, von der es momentan nur einen Ver­treter gibt, die einzig echte Innovation auf dem Gebiet der antihypertensiven und antiproteinurisch­wirksamen Medika­menten der letzten 20 Jahre darstellt.

Auf der anderen Seite mehren sich ak­tuell die Hinweise, dass eine duale RAAS­Blockade mit ACE­Hemmern und Sar­tanen bei Patienten mit diabetischer Ne­phropathie mit erhöhten renalen Risiken und ohne Besserung der kardiovaskulären Mortalität assoziiert ist [31].

Aldosteronblockade zur Proteinuriesenkung

Aldosteron reguliert die Natriumreab­sorbtion und die Kaliumexkretion über den Mineralokortikoidrezeptor (MR) im distalen Tubulus. Im Jahr 1990 wur­de erstmalig nachgewiesen, dass Aldoste­ron eine Myokardfibrose in einem Ratten­modell verursachen kann [6]. Neun Jahre später zeigten die Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) und die Eple­renone Post­acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) eine deutliche Verbesserung der Mortalitätsrate bei chronischer Herz­insuffizienz, wenn auf eine Standardthe­rapie mit ACE­Hemmern und/oder Sar­tanen zusätzlich die Aldosteronantago­nisten Spironolacton bzw. Eplerenon ge­geben werden [26, 27].

Darüber hinaus nahmen auch die Hin­weise zu, dass Aldosteron ein wesentlicher Auslöser für eine Proteinurie sein kann. Das moduliert das gegenwärtige Ver­ständnis, das Angiotensin II als den wich­tigsten Auslöser einer Proteinurie sieht. In der Klinik wird ein deutlicher Rückgang einer Proteinurie unter ACE­Hemmern und/oder Sartanen beobachtet, was auch eine beträchtliche Zahl von Studien ein­drucksvoll bestätigte. Nun stellt sich die Frage, ob hier nicht die Aldosteronblo­ckade über ACE­Hemmer oder Sartane neben der Angiotensin­II­Hemmung ein

signifikanter oder vielleicht sogar der ent­scheidende Faktor ist.

Im Tiermodell entwickeln transgene Ratten mit den humanen Renin­ und An­giotensinogengenen eine ausgeprägte Al­buminurie, die mit einem Aldosteronsyn­thaseinhibitor wieder aufgehoben werden kann [8]. Klinische Befunde beim Men­schen weisen in die gleiche Richtung:

D Angiontesinkonversionsenzym-hemmer und Sartane senken signifikant die Proteinurie und den Aldosteronspiegel.

Bei einem Teil der Patienten steigt der Aldosteronspiegel nach einer längeren RAAS­Blockade über das Escape­Phä­nomen wieder an und hebt die Wirkung der Medikamente praktisch auf [4]. Sa­to et al. [28] konnten ein solches Escape­Phänomen bereits 2003 bei bis zu 40% der Typ­II­Diabetes­Patienten mit begin­nender diabetischer Nephropathie unter einer 40­wöchigen Therapie mit Trando­lapril nachweisen. Bei Patienten ohne die­ses Phänomen reduzierte Trandolapril die Proteinurie, bei Patienten mit dem Phä­nomen wurde die antiproteinurische Wir­kung komplett aufgehoben. Wurde Spiro­nolacton dazu gegeben, wurde die Albu­minurie ohne Blutdruckänderung wieder reduziert. Diese Studien stehen für eine Reihe weiterer Arbeiten, die den antipro­teinurischen Effekt von Aldosteronanta­gonisten belegen konnten.

Wie verursacht ein Aldosteronismus eine Proteinurie? Die Befunde fokussieren auf die Podozyten. Im Jahr 1998 wurden Mutationen im Nephringen als Auslö­ser des kongenitalen nephrotischen Syn­droms vom finnischen Typ identifiziert [11]. Nephrin sitzt auf den Fußfortsätzen der Podozyten und spielt wahrschein­lich eine wichtige Rolle bei der Aufrecht­erhaltung der Durchlässigkeit (Porengrö­ße) der Schlitzmembranen, die durch die Fußfortsätze geformt werden. Die Integ­rität der Podozyten wird auch über me­chanischen Stress wie bei der glomerulä­ren Hyperfiltration des Diabetespatienten gestört [23]. Bei einem Rattenmodell mit chronischem Mineralokortikoidexzess und Aldosteroninfusion zeigte sich eine Inhibition von Nephrin und Podocin als wesentliches Element der Schlitzmemb­

ranen. Die Störung der Podozytenintegri­tät und die sich entwickelnde Proteinurie konnten durch Eplerenon komplett zum Verschwinden gebracht werden [30].

Nicht nur Aldosteron, sondern auch Kochsalz stimuliert den MR direkt. Da­raus kann abgeleitet werden, dass die Salz­restriktion bei einer chronischen Nieren­insuffizienz genauso wie eine Aldosteron­blockade die Proteinurie wirksam beein­flussen kann. Salzkonsum würde außer­dem das osmotische Gleichgewicht im Blut derart verschieben, dass ein Wasser­einstrom aus dem Gewebe in die Gefä­ße und damit ein Volumenhochdruck die Folgen wären. Vorübergehend wird das RAAS inhibiert, was die Wirkung von ACE­Hemmern und Sartanen aufheben würde. Das Problem würde erst mit dem Einsetzen der Drucknatriurese wieder aufgehoben werden; dies ist jedoch stark von der Nierenfunktion abhängig.

Nielsen et al. [20] zeigten 2012, dass Spironolacton bei Patienten mit Typ­I­Diabetes und Mikroalbuminurie die Al­buminausscheidung wirksam reduziert. Generell wurde die relativ kleine und vor­sichtige Dosierung gut toleriert. Trotzdem trat bei 2 der Patienten (ca. 10%) eine be­handlungswürdige Hyperkaliämie auf, was sofort auf das größte Problem dieses Ansatzes deutet. Spironolacton in Kombi­nation mit ACE­Hemmern oder Sartanen kann bei chronischer Niereninsuffizienz über die Entwicklung einer Hyperkaliä­mie fatale Folgen haben. Hierdurch wird die breite Anwendung als antiproteinuri­sches Medikament wesentlich beeinträch­tigt. Hinzu kommt der weitgehend unbe­achtete hyporeninämische Hypoaldoste­ronismus des Diabetespatienten. Diese Patienten fallen durch grenzwertig ho­he oder schon erhöhte Kaliumspiegel bei normalen bis leicht hyperchlorämisch­acidotischen Blutgaswerten auf (renal­tu­buläre Acidose Typ IV, [7]). Patienten mit dieser Störung, die nicht selten ist, neigen besonders stark zu einer Hyperkaliämie unter RAAS­Blockade.

Um das Risiko einer Hyperkaliämie zu minimieren, untersuchten Momeni et al. [19] den Effekt der Kombination aus 50 mg Spironolacton und 25 mg Hydro­chlorothiazid (HCT, induziert Hypoka­liämie) pro Tag auf die Proteinurie von 60 Typ­II­Diabetes­Patienten in einer

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Leitthema

kleineren Arbeit (Gruppen: Spirono­lacton plus Placebo, Spironolacton plus HCT, HCT plus Placebo). Die Serumka­liumkonzentration stieg ausschließlich in der Spironolacton­plus­Placebo­Gruppe; in den beiden anderen Gruppen blieb sie konstant. Die Proteinurie wurde signifi­kant in den Spironolactongruppen, nicht aber in der HCT­plus­Placebo­Gruppe gesenkt.

Spironolacton und HCT können da­mit eine wirksame Kombination zur Senkung der Proteinurie darstellen. Die antiprotein urische Wirkung wird hier of­fensichtlich über die Aldosteronblockade über den MR getriggert. In der AVOID­Studie ergab sich für den Renininhibitor Aliskiren eine überraschend blutdruck­unabhängige antiproteinurische Wirkung. Hier liegt es nahe, dass diese Wirkung auch über den MR erzielt wurde. Im Jahr 2012 konnten Persson et al. [25] in einer AVOID­Substudie nachweisen, dass Alis­kiren den Urinaldosteronspiegel über ein 24­wöchige Studiendauer ebenfalls senkt.

Fazit für die Praxis

F  The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Lo-sartan Study (RENAAL) hat gezeigt, dass eine 50%ige Reduktion der Albu-minausscheidung bei Typ-II-Diabetes-Patienten mit Nephropathie das Risi-ko für ein terminales Nierenversagen um 45% reduziert [5].

F  Der direkte Renininhibitor Aliskiren sowie die Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon kön-nen eine Proteinurie blutdruckunab-hängig über die Aldosteronblockade senken. Mit Spironolacton ergibt sich eine echte Zusatzoption, die aber we-gen der Gefahr der Hyperkaliämie be-hutsam eingesetzt werden muss. Viel-versprechend könnte hier eine Kom-bination aus dem auch kaliumspa-renden Diuretikum und Aldosteron-antagonisten Spironolacton und dem kaliumausschleusenden HCT bei der wirksamen Bekämpfung der Protein-urie sein. Die Kombination Spiro-nolacton plus Aliskiren wäre eben-so denkbar. Limitiert wird  Letzteres durch die vorzeitig abgebrochene  ALTITUDE, die Aliskiren in Kombina-

tion mit einem ACE-Hemmer oder einem Sartan bei Typ-II-Diabetes-Pa-tienten letztendlich grundlos disqua-lifizierte. Die jedoch vorschnelle Än-derung der Fachinformation für Alis-kiren (noch vor der Veröffentlichung der harten Daten) erlaubt praktisch keine RAAS-Doppelblockade unter der Beteiligung von Aliskiren.

F  Das alte mechanistische Modell der Proteinuriesenkung über die Inhibi-tion von Angiotensin II wird um die ebenso antiproteinurische Wirkung über die Hemmung des MR zumin-dest ergänzt. Das letztere „target“ hat wegen dem Problem einer evtl. fa-talen Hyperkaliämie jedoch bisher kaum eine Rolle gespielt. Hier könn-ten sinnvolle Medikamentenoptionen dennoch das Arsenal der antiprotein-urisch und damit Anti-CKD wirkenden Medikamente signifikant bereichern.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. T.H. LindnerDepartment für Innere  Medizin, Neurologie und  Dermatologie, Klinik für  Endokrinologie und  Nephrologie, Sektion  Nephrologie,  Universitätsklinikum  Leipzig – AöRLiebigstr. 2004103 Leipzigtom.lindner@medizin.uni- leipzig.de 

Einhaltung der ethischen Richtlinien

Interessenkonflikt.  T.H. Lindner weist auf folgen-de Beziehung hin: Honorarvorträge für die Fa. Novartis. 

Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

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Galenus-Preisund CharityAward: Die Sieger 2013 stehen fest 

Fachnachrichten – In eigener Sache

In Berlin wurden im Rahmen einer festlichen Gala der diesjährige Ga-lenus-von-Pergamon-Preis und der CharityAward von Springer Medizin verliehen. Überreicht wurden die be-gehrten Medaillen vom parlamenta-rischen Staatssekretär Thomas Rachel im Namen der Galenus-Schirmherrin und Bundesforschungsministerin Professor Johanna Wanka. 

Primary CareIn der Kategorie Primary Care zeichnete die Jury 

Rifaximin (Xifaxan®) von Norgine aus. Das 

darmselektive Breitbandantibiotikum aus der 

Rifamycin-Klasse soll bei Patienten mit 

Leberzirrhose Durchbrüche von hepatischen 

Enzephalopathien (HE) verhindern. Durch die 

selektive Wirkung von Rifaximin im Darm 

werden diverse Bakterien in Schach gehalten, 

die toxische Substanzen wie Ammoniak 

produzieren. Die Ammoniak-Plasmakonzentra-

tionen sinken, die neuropsychiatrischen 

Symptome bessern sich und das Risiko für 

HE-Durchbruch-Episoden sowie für Hospitalisie-

rungen wird reduziert.

Specialist Care In dieser Kategorie wurden erstmals zwei 

Preisträger geehrt: Ivacaftor (Kalydeco™) von 

Vertex und Pertuzumab (Perjeta®) von Roche. 

Ivacaftor war 2012 das erste zugelassene 

Medikament, das kausal bei zystischer Fibrose 

(Mukoviszidose) wirkt. Es ist zugelassen für 

Patienten ab sechs Jahren mit einer G551D-Mu-

tation im CFTR-Gen. Der Wirkstoff  verbessert die 

Funktion eines Ionentransportkanals exokriner 

Drüsen. Dadurch bessert sich innerhalb von zwei 

Wochen die Lungenfunktion, die behandelten 

Patienten nehmen an Körpergewicht zu und die 

Lebensqualität steigt. 

Der humanisierte monoklonale Antikörper Pertu-

zumab ist seit Anfang des Jahres zur Behandlung 

von Patientinnen mit einem HER2-positiven, 

metastasierten oder lokal rezidivierenden, 

inoperablen Mamma-Ca zugelassen. Es kommt 

in Kombination mit Trastuzumab und dem 

Zytostatikum Docetaxel als duale HER2-Blockade 

zum Einsatz. Der Antikörper hemmt die 

HER-Dimerisierung.

Grundlagenforschung Der diesjährige Galenus-Preis für Grundlagenfor-

schung geht an das Team von Prof. Oliver Groß 

aus Göttingen. Der Nephrologe hat mit Arbeiten 

über ACE-Hemmer beim Alport-Syndrom dafür 

gesorgt, dass es erstmals eine Therapieempfeh-

lung für die chronisch progrediente Nierenfi bro-

se gibt. Vielen der jungen Patienten, die an dieser 

speziellen und seltenen progressiven hereditä-

ren Nierenerkrankung leiden, kann mit dieser 

Therapie womöglich die Dialyse erspart bleiben. 

Der Preis ist mit 10.000 Euro dotiert.

CharityAward an Netzwerk Gesunde Kinder BrandenburgUnter den Top-10-Nominierten der Bewerber 

hatten die Leser der Fachmedien von Springer 

Medizin das Netzwerk Gesunde Kinder 

Brandenburg als Sieger gekürt. Der Ehrenamts-

preis ist in diesem Jahr mit insgesamt 250.000 

Euro dotiert: ein Barscheck in Höhe von 50.000 

Euro, ein Medienpaket über 100.000 Euro (beides 

von Springer Medizin) und erstmals eine weitere 

mediale Leistung im Wert von 100.000 Euro, 

gesponsert von TV-Wartezimmer. Das Netzwerk 

Gesunde Kinder setzt sich seit 2006 dafür ein, 

dass Familien alle Hilfen für eine gesunde 

Entwicklung ihrer Kinder erhalten. Rund 1200 

Paten sind ehrenamtlich in den 19 regionalen 

Netzwerken aktiv. Sie begleiten derzeit rund 

4200 Familien. Insgesamt haben die Netze bis 

Herbst 2012 bereits fast 7000 Familien betreut. 

Der Mutmacherpreis des CharityAward in Höhe 

von 5000 Euro ging in diesem Jahr an die 

Stiftung PhytoKids. 

Quelle: Springer Medizin

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