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Charakterisierung von SEVIKAR®

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Charakterisierung von SEVIKAR®

Chemische Eigenschaften und Zusammensetzung SEVIKAR® ist eine fixe Antihypertensiva-Kombination aus dem Angiotensin-II-Rezeptor-

blocker Olmesartanmedoxomil und dem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Amlodipin-

besilat. Erhältlich sind Filmtabletten mit 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg und 40 mg/10 mg

Olmesartan/Amlodipin (1).

Biologische Wirkweise Der selektive Angiotensin-II-Rezeptorblocker Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug, der

schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt wird.

Dieses antagonisiert die durch Angiotensin-II vermittelten Effekte wie Vasokonstriktion,

Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und

renale Natrium-Rückresorption. Die Plasmaspiegel von Renin, Angiotensin-I und -II

nehmen unter der Therapie zu, der Aldosteronspiegel sinkt geringfügig. Klinisch führt die

Substanz bei einmal täglicher Einnahme zu einer dosisabhängigen und gleichmäßigen

Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls (1).

Der Kalziumantagonist Amlodipin bindet sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-

Dihydropyridinbindungsstellen und hemmt den transmembranalen Einstrom von

Kalziumionen durch spannungsabhängige Kalziumkanäle vom L-Typ in glatte

Muskelzellen. Die Substanz besitzt eine relativ hohe Vasoselektivität, d. h. sie beeinflusst

glatte Gefäßmuskelzellen stärker als Herzmuskelzellen. Klinisch resultiert aus der Wirkung

eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, die zu einer Abnahme des peripheren

Gefäßwiderstands führt. Der Blutdruck von Patienten mit Hypertonie nimmt dosisabhängig

und lange anhaltend ab (1).

Olmesartan und Amlodipin senken den Blutdruck über unterschiedliche Wirk-

mechanismen. Ungünstige stimulierende Effekte von Amlodipin auf das Renin-

Angiotensin-System wie das unter Monotherapie mit Amlodipin beobachtete Auftreten

peripherer Ödeme werden bei Kombination mit Olmesartan oft abgeschwächt. Unter dem

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Strich kommt es zu dosisabhängigen additiven Effekten auf den Blutdruck, wenn beide

Substanzen in Kombination eingesetzt werden. Dies haben klinische Studien klar gezeigt

(1).

Klinische Studien Therapeutische Wirksamkeit in klinischen Studien Entscheidend für die Zulassung von SEVIKAR® war die achtwöchige randomisierte und

placebokontrollierte COACH-Studie (2), in der 1940 Patienten im faktoriellen Design

Olmesartan, Amlodipin oder die fixe Kombination jeweils in mehreren Dosierungen

erhielten. Insgesamt 12 Gruppen wurden gebildet (Abb. 1).

Abb. 1: Die verschiedenen Therapiegruppen der COACH-Studie

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Primärer Endpunkt war der diastolische Blutdruck im Sitzen. Sekundär erfasste man auch

den systolischen Blutdruck und den Anteil der Patienten, die ihre Blutdruck-Zielwerte

erreichten. Auf jeder Dosisstufe senkte die fixe Kombination den systolischen und

diastolischen Blutdruck signifikant stärker als die Einzelkomponenten (jeweils p < 0,001

versus Monotherapie). Die Veränderungen unter SEVIKAR® erwiesen sich auch als

dosisabhängig: Bei Gabe von 20/5 mg nahm der systolische/diastolische Blutdruck um

24/14 mmHg, bei Gabe von 40/5 mg um 25/16 mmHg und bei Gabe von 40/10 mg um

30/19 mmHg ab. (Die Blutdruck-Reduktion in den einzelnen Gruppen siehe Abb. 2 und 3).

Den Zielblutdruck von 140/90 mmHg (oder 130/80 mmHg bei Diabetikern) erreichten

42,5%, 51% und 49,1% der Patienten mit den drei Dosierungen der Kombination in

aufsteigender Stärke (20/5, 40/5 und 40/10 mg). Zum Vergleich: Unter 10 mg Olmesartan

betrug dieser Anteil 20%, unter 20 mg 26,4% und unter 40 mg 36,3%, unter 5 mg

Amlodipin 21,1% und unter 10 mg 32,5% (Abb. 4).

Abb. 2: Rückgang des diastolischen Blutdrucks in den verschiedenen Therapiegruppen

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Abb. 3: Abnahme des systolischen Blutdrucks in den Therapiegruppen

Abb. 4: Anteil der Patienten, die in den Gruppen die Zielwerte erreichten

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Der Blutdruck nahm bei der Kombinationstherapie in verschiedenen Dosierungen auch

schneller ab als bei den jeweiligen Monotherapien. Der Anteil der Patienten, die ihr

Blutdruckziel bereits nach 2 Wochen erreichten, lag zwischen 12% bei 10 mg Olmesartan

und 31% bei 40 mg Olmesartan, zwischen 28% und 38% bei 5 mg Amlodipin plus 10 mg,

20 mg oder 40 mg Olmesartan, und zwischen 46% und 50% bei 10 mg Amlodipin in

Kombination mit 10 mg, 20 mg oder 40 mg Olmesartan.

In einer offenen Verlängerungsstudie (3) zeigte SEVIKAR® eine über 52 Wochen

anhaltende Wirkung: 66,7% der Patienten waren am Ende des Jahres noch im

Blutdruckzielbereich. Bei Diabetikern wurden langfristig ebenso gute antihypertensive

Effekte beobachtet wie im Gesamtkollektiv.

Die drei durchgeführten Studien haben bestätigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung bei

einmal täglicher Einnahme von SEVIKAR® über das 24-Stunden-Dosierungsintervall

erhalten bleibt mit einer trough-to-peak-ratio von 71% bis 82% für die systolischen und

diastolischen Werte. Die blutdrucksenkende Wirkung von SEVIKAR® war unabhängig von

Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem

Ausmaß (1).

Klinische Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit Daten zur Sicherheit von SEVIKAR® wurden in kontrollierten klinischen Studien an 2892

Patienten gewonnen. Als häufige (≥ 1/100 bis < 1/10) Nebenwirkungen wurden für die

Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,

periphere Ödeme, Ödeme, eindrückbare Ödeme und Müdigkeit beobachtet. Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100) traten z. B. Hyperkaliämie, verminderte Libido, orthostatisches

Schwindelgefühl, Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Schwindel und Palpitationen auf.

Nebenwirkungen, die zuvor für einen der beiden Wirkstoffe berichtet wurden, können

potentielle Nebenwirkungen von SEVIKAR® sein, selbst wenn sie in klinischen Studien zu

diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden. Alle bekannten Nebenwirkungen sind

detailliert in der Fachinformation aufgeführt (1).

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Es fiel positiv auf, dass die Häufigkeit von Ödemen unter der Kombination von Olmesartan

10 mg, 20 mg oder 40 mg mit Amlodipin 10 mg geringer war als unter der Monotherapie

mit 10 mg Amlodipin: 23,5% der Patienten, die Olmesartan/Amlodipin in der maximalen

Dosierung von 40/10 mg erhielten, entwickelten Ödeme verglichen mit 36,8% unter einer

Monotherapie mit 10 mg Amlodipin und 12,3% der Patienten in der Placebogruppe.

In der COACH-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Nebeneffekten 52,7% für Patienten,

unter Kombinationstherapie, 52,2% unter Amlodipin-Monotherapie, 51,4% unter

Olmesartan-Monotherapie and 56,2% unter Placebo (2).

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

Pharmakokinetisches Profil und Wechselwirkungen Nach oraler Gabe von SEVIKAR® werden maximale Plasmakonzentrationen von

Olmesartan nach 1,5 bis 2 Stunden und von Amlodipin nach 6–8 Stunden erreicht. Damit

verhalten sich beide Substanzen genauso wie wenn sie einzeln verabreicht werden (1).

Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut spalten die Medoxomil-Seitenkette

von Olmesartanmedoxomil nach oraler Einnahme rasch ab. Die mittlere absolute

Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6%. Es wurde

kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Nahrung hat keinen Einfluss auf die

Bioverfügbarkeit von Olmesartan und Amlodipin aus SEVIKAR®. Die Olmesartan-

Plasmakonzentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu

etwa 80 mg (1).

Olmesartan wird stark (zu 99,7%) an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere

Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16–29 l). Der Wirkstoff wird zu ca.

40% renal als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan beträgt nach mehrfacher oraler Einnahme

zwischen 10 und 15 Stunden. Der Steady State wird nach wenigen Einnahmen erreicht

und nach 14-tägiger Mehrfachgabe kann keine weitere Kumulation festgestellt werden. Die

renale Clearance beträgt etwa 0,5–0,7 l/h und ist unabhängig von der Dosis (1).

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Amlodipin wird nach oraler Gabe langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert,

unbeeinflusst durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Amlodipin liegt zwischen 64% und 80%, das Verteilungsvolumen bei 20 l/kg. In vitro bindet

Amlodipin zu 98% an Plasmaproteine. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden.

Nach 7 oder 8 aufeinanderfolgenden Tagen wird das Steady State erreicht (1).

Amlodipin wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Etwa 60% der zugeführten

Substanzmenge werden renal eliminiert – davon etwa 10% als unverändertes Amlodipin,

der Großteil in Form inaktiver Metaboliten (1).

Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von dem in SEVIKAR® enthaltenen Wirkstoff

Olmesartanmedoxomil mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, von

kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel

erhöhen können (z. B. Heparin, ACE-Hemmer), kann zur Erhöhung des Serum-Kalium-

Spiegels führen. Sollen Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination

mit SEVIKAR® verschrieben werden, wird eine Überwachung des Serum-Kalium-Spiegels

empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und, in seltenen

Fällen mit Angiotensin-II-Rezeptorblocker ist über eine reversible Erhöhung der Serum-

Lithium-Spiegel und der Toxizität berichtet worden. Die gleichzeitige Anwendung von

SEVIKAR® und Lithium wird daher nicht empfohlen. Falls sich die Kombination als

notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Werden Angiotensin-II-Rezeptorblocker gleichzeitig mit NSAIDs angewendet, kann die

blutdrucksenkende Wirkung abgeschwächt werden. Außerdem kann eine gleichzeitige

Anwendung von NSAIDs und Angiotensin-II-Rezeptorblockern das Risiko einer

Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und kann zu einer Erhöhung des Serum-

Kalium-Spiegels führen. Daher wird eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der

Kombinationsbehandlung sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr für die Patienten

empfohlen (1).

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Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4

(Antikonvulsiva [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon],

Rifampicin, Johanniskraut) kann zu niedrigeren Amlodipin-Plasmaspiegeln führen. Eine

klinische Überwachung mit etwaigen Anpassungen der Amlodipin-Dosierung ist sowohl

während der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor als auch nach dessen Absetzen

angezeigt. Alle bekannten Wechselwirkungen sind detailliert in der Fachinformation

beschrieben (1).

Anwendung, Warnhinweise und Kontraindikationen

Anwendung, Warnhinweise und Kontraindikationen Empfohlen wird eine Standarddosierung von 1 Tablette pro Tag, die unabhängig von den

Mahlzeiten immer zu derselben Tageszeit eingenommen werden kann. Patienten, deren

Blutdruck mit 20 mg Olmesartan oder 5 mg Amlodipin alleine nicht ausreichend eingestellt

werden kann, sollten zunächst mit SEVIKAR® 20/5 mg behandelt werden. Bei Bedarf kann

man auf die beiden höher dosierten Zubereitungen 40/5 mg und dann 40/10 mg wechseln.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung von

SEVIKAR® erforderlich. Bei älteren Hochdruckpatienten (65–75 Jahre) war die

Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) im Steady State im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe

um ca. 35% erhöht und bei sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) um ca. 44%. Dies könnte

zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in dieser

Patientengruppe begründet sein. Falls eine Erhöhung bis zur maximalen Dosis von 40 mg

Olmesartanmedoxomil täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht

werden (1).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von SEVIKAR®

sind laut Fachinformation zu beachten für Patienten mit Volumenmangel oder

Natriummangel, Patienten mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems,

renovaskulärer Hypertonie, eingeschränkter Nierenfunktion und Nierentransplantation,

eingeschränkter Leberfunktion, Hyperkaliämie, gleichzeitiger Anwendung von Lithium,

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Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie, primärer

Aldosteronismus, Herzinsuffizienz sowie Schwangerschaft. Bezüglich ethnischer

Unterschiede ist der blutdrucksenkende Effekt von SEVIKAR® wie bei allen anderen

Angiotensin-II-Rezeptorblockern bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer

als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren

Prävalenz eines niedrigeren Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser

Bevölkerungsgruppe. Desweiteren könnte wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel

ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder

ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall

führen (1).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

20–60 ml/min) beträgt die maximale Dosis 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich, da

bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen

vorliegen. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte

SEVIKAR® mit Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei zusätzlicher Anwendung von

Diuretika oder anderen Antihypertensiva müssen Blutdruck und Nierenfunktion

engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von SEVIKAR® bei Patienten mit stark

eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen.

Die Anwendung von SEVIKAR® bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist

kontraindiziert (1).

Weitere Kontraindikationen sind Überempfindlichkeiten gegen enthaltene Wirk- und

Hilfsstoffe, Gallenwegsobstruktionen, das zweite und dritte Schwangerschaftstrimenon

und die Stillzeit. Das enthaltende Amlodipin führt zu weiteren Kontraindikationen

kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris (1).

Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels

empfohlen, da Angiotensin-II-Rezeptorblocker besonders bei eingeschränkter Nieren-

funktion eine Hyperkaliämie hervorrufen können (1).

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Hier sind nur einige Daten der Fachinformation zusammengefasst. Um einen vollständigen

Überblick insbesondere bezüglich Kontraindikationen und Warnhinweisen zu erhalten

sollte die Fachinformation konsultiert werden.

Quellen: 1. Fachinformation SEVIKAR® Stand November 2008

2. Chrysant S et al.: Clin Ther 2008; 30: 587-604

3. Chrysant S et al: Combination of Amlodipine Plus Olmesartan Medoxomil is

Effective and Safe with Long-Term Dosing While Treating Patients to Blood

Pressure Goal. American Society of Hypertension 23rd Annual Scientific Meeting

and Exposition, May 14-17. New Orleans, LA, USA: Daiichi Sankyo, Inc.,

Parsippany, NJ, USA; 2008:Journal of Clinical Hypertension;10 (Suppl.A):A15.