PsychopharmakotherapiebeiDemenz

JochenPfeifer

Köln,den23.09.16

JochenPfeifer

• StudiumderPharmazieinDüsseldorfundGainesville,Florida• ApprobationalsApothekerundInhaberderAdlerApothekeVelbert• DoktorPublicHealth(Doktorvater:Prof.Dr.GerdGlaeske,UniversitätBremen)

• PharmD(UniversityofFlorida)• AssociateProfessor,CollegeofPharmacy,UniversityofMinnesota• PharmakotherapieberaterbeiKVNordrhein(Leitung:Dr.HolgerNeye)• Erklärung:keineInteressenskonfliktebeidiesemVortrag

©Hinweise

• LiteraturhinweisebeimAutor(pfeif061@umn.edu)• DieserVortragfolgtdenEmpfehlungenderS3LeitlinieDemenzen:DeuschlG,MaierWetal.S3-LeitlinieDemenzen.2016.In:DeutscheGesellschaftfurNeurologie,Hrsg.LeitlinienfurDiagnostikundTherapieinderNeurologie.Online:www.dgn.org/leitlinienabgerufenam20.09.16

Gliederung

• I. Einführung• II. ArzneiformenlehrebeiausgewähltenAntidementiva• III. Medikamente• IV. BenzodiazepinebeiDemenz• V. PharmakologischeBehandlungeinzelnerDemenz-Symptome

Teil1:Einführung

§ 31 SGB V

Gefahr eines„Sonstigen Schadens“: Die Arzneimittelrichtlinie des G-BA

Was sind Arzneimittelrichtlinien?

WirtschaftlicheVerordnung• Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und

wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten.

• Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen (§ 12 Abs. 1 SGB V).

• Die Verordnung von Arzneimitteln hat den Regeln der ärztlichen Kunst und den Grundsätzen einer rationalen Arzneimitteltherapie zu entsprechen.

• Arzneimittel mit nicht ausreichend gesichertem therapeutischen Nutzen dürfen nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden

TherapeutischerNutzen

• Der therapeutische Nutzen im Sinne dieser Richtlinie besteht in einem nach dem allgemeinen anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse relevanten Ausmaß der Wirksamkeit bei einer definierten Indikation.

• Die arzneimittelrechtliche Zulassung ist dabei eine notwendige, aber keine hinreichende Bedingung für die Verordnungsfähigkeit in der vertragsärztlichen Versorgung.

PraxisbesonderheitenNordrhein• DieRichtgroßen-Vereinbarungsiehtvor,diejenigenKostenfureinzelneArzneimitteltherapienalsBesonderheiteinerPraxisanzuerkennen,diezwarfurdiejeweiligeFachgruppekeineBesonderheitdarstellen,jedochsehrteuersindundvielfachdieRichtgroßesprengen.

• HierwirdnurderimVergleichzurFachgruppeentstandeneMehrbedarfberucksichtigt,sofernpreisbewusstverordnetwurde.

• Konkretbeutetdies,dassnurderTeilderKostenberucksichtigtwird,dereinerPraxisineinembestimmtenVerordnungsbereichdurcheinvonderFachgruppeabweichendes„Mehr“anPatientenentstandenist.

• 90926Antidementiva(CholinesterasehemmersowieMemantin)

AMRLAnlage3:Einführung• DerG-BAkanndieVerordnungvonArzneimittelneinschränkenoderausschließen,wenndieUnzweckmäßigkeiterwiesenodereineandere,wirtschaftlichereBehandlungsmöglichkeitmitvergleichbaremdiagnostischenodertherapeutischenNutzenverfügbarist.

• DieZweckmäßigkeitwirdbewertet,indemdasArzneimittelinBezugaufseinentherapeutischenNutzenmitbereitszurVerfügungstehendenBehandlungsalternativenverglichenwird.

• MaßgeblichfürdieBewertungdesNutzensistdabeidasAusmaßderBeeinflussungpatientenrelevanterEndpunkte(zumBeispielderMortalität,derMorbidität,derLebensqualitätodereinerVerringerungvonNebenwirkungen).

• DiegesetzlichenGrundlagenfürdieMöglichkeitdesG-BAzuVerordnungseinschränkungenund-ausschlüssenfindensichin§ 92Abs. 1Satz 1,letzterHalbsatzSGB Vin Verbindung mit§ 16Abs. 1und2AM-RLundaufgrund§ 34Abs. 1Satz 6undAbs.3SGB V.

• InAnlageIIIderArzneimittel-RichtliniefindetsicheineÜbersichtüberallebereitsbestehendenVerordnungseinschränkungenund-ausschlüsseinderArzneimittelversorgung.

AMRLAnlage3

Lösung• DieAM-RLenthaltkeineVorgaben,welcheMessinstrumentezurErfolgskontrolleeingesetztwerden.

• HierzusolltendieentsprechendenLeitlinienherangezogenwerden.HaufigangewandteTestszurUberprufungderkognitivenLeistungsindbeispielsweisederMini-MentalStateundADAS-cog.

• FurdieUberprufungderAlltagsbewaltigungdienenbeispielsweisederTestActivitiesofDailyLiving:ADL.

• DerklinischeGesamteindrucklasstsichetwamitCIBIC-plusmessen(CliniciansGlobalImpressionofChangepluscarerinterview)

• DieBeurteilungdesTherapieerfolgesobliegtdemarztlichenErmessen.

OffLabelUseinderambulantenPraxis• ÄrztedürfenArzneimittelnurinihremzugelassenenIndikationsbereichzuLastendergesetzlichenKrankenversicherung(GKV)verordnen.

• EinArzneimittelwird„offlabel“verordnet,wenneszugelassenist,aberaußerhalbdesinderZulassungbeantragtenundvondennationalenodereuropäischenZulassungsbehördengenehmigtenGebrauchs,beispielsweisehinsichtlich

• derAnwendungsgebiete,• derDosierung,• derBehandlungsdauer,• desAltersangewendetwird.

Ausnahmen• AusnahmenbestehennacheinemUrteildesBundessozialgerichtesvon2002,wennessichumdieBehandlungeinerschwerwiegendenErkrankunghandelt,fürdiekeineandereTherapieverfügbaristundaufgrundderDatenlagediebegründeteAussichtaufeinenBehandlungserfolgbesteht.

• ZusätzlichlegteinExpertengremiumdesBundesgesundheitsministeriumsfest,inwelchenFällenArzneimittelaußerhalbihrerZulassungzuLastenderGKVverordnetwerdenkönnen.

• DieListederWirkstoff-Indikations-KombinationenistinderAnlageVIderArzneimittel-Richtlinieveröffentlicht.

• GenehmigungdurchKrankenkassebeioff-LabelUsemöglich(Ausnahmevon§ 12Abs1SGBV)

Off-LabelUseauchbeiarztindividuellerDosierungbeiDemenzerkrankungen?• BeispielenurausanderenIndikationen• Fall1:EinArztausKölnhatteaufEmpfehlungdesentlassendenKrankenhausesSildenafilhöherdosiertalsinderFachinformationangegebenwird.DieKrankenkassederVersichertenhattedaraufhineinenAntragauf„SonstigenSchaden“gestellt.

• WieistdieRechtslage?

Antwort

• DasSozialgerichtDüsseldorfbestätigtedieAnwendungeinesArzneimittelsinhöhererDosierungals„offlabel“(Az:S33KA97/11,6.August2014).

Fall2:Xarelto10mg

• DiegeringeDosierungistnurzugelassenzurProphylaxevenöserThromboembolien(VTE)beierwachsenenPatientennachelektivenHüft- oderKniegelenksersatzoperationen.

• Das10mg-PräparatwurdejedochbeinichtvalvuläremVorhofflimmernverordnet.

• DieKrankenkassehatdaraufhineinenAntragwegen„offlabel“gestellt=Unwirtschaftlichkeit

BedeutungdeskorrektenKodierensfürniedergelasseneÄrzte(Plausibilität)• DieDemenzwirdimmeralsgesicherteDiagnoseoderalsVerdachtsdiagnoseverschlüsselt,einen"Zustandnach"gibtesbeiDemenzerkrankungennicht(Dauerdiagnose).

• EineersteätiologischeDifferenzierungderDemenzerkrankungenkannanklinischenMerkmalenerfolgen,diebeispielsweiseinderICD-10gelistetsind.

• KodierenSiesieauch,wenndieDemenzzurKomplikationrespektiveErschwernisbeiderBehandlungandererErkrankungenführt.WichtigistdieKodierungderDemenzalsoauchzurDokumentationdesMehraufwandesbeiderBehandlungandererErkrankungen.

Die KV Nordrhein übernimmt keine Haftung für die Richtigkeit der Angaben.

Teil2:ArzneiformenlehrebeiausgewähltenAntidementiva

OrodispersibleArzneiformen• OrodispersibleArzneiformen sindArzneiformen,dieschnellinderMundhöhlezerfallenunddabeientwederdenWirkstoffselbstoderpartikuläreWirkstoffträgerfreisetzen

• Schmelztabletten=LyophilisatezumEinnehmen• vergleichsweiseteuerinderHerstellungundnichtausreichendstabil• Dasiesehrhygroskopisch undfragil sind,müssensieinbestimmtenPeel-off-Blisternverpacktwerden,dieetwaeinParkinsonpatientnurschweröffnenkann.

• Vorteil:ArzneistoffinderorodispersiblenFormunterliegtkeinemFirst-Pass-Effekt.

PZ 47/2012

ProblematikderRabattverträge

• AufgrundderRabattverträgekannesinderApothekevorkommen,dassSchmelztablettengegenFilmtablettenetwabeiDonepezilausgetauschtwerden.

• DiessollteeigentlichderzuständigeApothekerverhindern(pharmazeutischeBedenken)

• Empfehlung:ausnahmsweiseAut-IdemdurchdenArzt

TTS:Grundlagen• TTSsindwirkstoffhaltigePflaster,diedenArzneistoffüberdieHautindasdarunterliegendeGewebeunddieBlutgefäßeabgeben(systemischeWirkung)

• DasMolekulargewichtsollteunter1000liegen.DieSubstanzsolltelipidlöslichsein,aberaucheinegewisseLöslichkeitinwässrigenMedienaufweisen.DadieFlächedesSystemsbegrenztist,könnennurhochpotenteArzneistoffezumEinsatzkommen,derenwirksamePlasmaspiegelimBereichvonng/mlliegen.

• AufGrundderrelativkonstantenPlasmaspiegelkanndieAnwendungeinesTTSunterpharmakokinetischenGesichtspunktenmiteinerintravenösenDauerinfusionverglichenwerden.

• http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=24037

TTS:FehlerhafteAnwendung

• BeiderfehlerhaftenAnwendungvonTTSkanneszuNebenwirkungenoderZeichenderÜberdosierung kommen,überdiePatientenundAngehörigeimVorfeldinformiertwerdensollten,damitdasTTSumgehendentferntundgegebenenfallsderNotarztverständigtwerdenkann.

Teil3:Medikamente

Medikamente

• DutzendeWirkstoffebefindensichinklinischenStudien– unddochgibtesnochkeinMedikament,daseinenkrankheitsmodifizierendenEffektbesitzt,undesistkurzfristigleiderauchkeinesinSicht

• DiefolgendeAnalysefolgtimwesentlichenderaktuellenS3LeitlinieDemenz(2016)

• Dodel:PresseinformationDGNundDGPPN,27.Januar2016,Hintergrund„LeitlinieDemenzen“

ÜbersichtüberS3LeitlinieDemenz(2016)

• DasWissenubereinkleinesArsenalvonvierMedikamenteninderAlzheimer-Therapiehatsichverfestigt.

• MitihnenwirddiesogenannteKernsymptomatik,alsoderVerfallkognitiverFahigkeiten,behandelt.SiemussendifferenziertjenachPatient,jenachNeben-undWechselwirkungoderGradderErkrankungeingesetztwerden.

• DasAbsetzenvonAcetylcholinesterase-HemmernbirgtdasRisikoeinerklinischenVerschlechterungundsollnurvorgenommenwerden,wenndieNebenwirkungendenNutzenubersteigen.

Acetycholinesterase-Hemmer• DieAcetylcholinesterase-HemmerDonepezil,GalantaminundRivastigminsindzurBehandlungderleichtenbismittelschwerenAlzheimer-DemenzzugelassenundinGebrauch.

• DieAuswahleinesAcetylcholinesterase-HemmerssolltesichprimaramNeben-undWechselwirkungsprofilorientieren,dakeineausreichendenHinweisefurklinischrelevanteUnterschiedeinderWirksamkeitderverfugbarenSubstanzenvorliegen.

• Tacrin,dieerstezugelasseneSubstanzausderGruppederAcetylcholinesterase-Hemmer,wirdaufgrundderHepatotoxizitatnichtmehreingesetzt.

• DiegelegentlichvorgeschlagenenklinischenKriterienfurdieEntscheidung,obeinPatientuberhaupteineBehandlungmiteinemAcetylcholinesterase-Hemmererhaltensollodernicht,sindnichtevidenzbasiert.

• EsgibtkeineausreichendeEvidenzfurSubgruppenvonDemenzkrankenmitAlzheimer-Demenz,dievonderBehandlungbesondersgutoderbesonderswenigprofitieren.

• EsgibtHinweiseallerdingsdafur,dasseinefruhzeitigeBehandlungdenVerlaufderErkrankungpositivbeeinflussenkann

Dosierung

• DieWirkungderAcetylcholinesterase-Hemmeristdosisabhangig.• InAbhangigkeitvonderVertraglichkeitsolltedieAufdosierungbiszurzugelassenenMaximaldosiserfolgen(10mg/TagDonepezil;12mg/TagRivastigmin;9,5mg/24StundenalsPflasterapplikation,24mg/TagGalantamin).

• IneinerDosierungunterhalbderMaximaldosisliegtfurDonepezilab5mg,furGalantaminab16mgundfurRivastigminab6mgoralEvidenzfurWirksamkeitvor.

• Rivastigmin-Pflaster13,3mgistzugelassenzurBehandlungvonPatientenmitleichterbismittelschwererAlzheimer-Demenz,diesichnacheinerBehandlungmitdem9,5-mg-Pflasterubermindestens6MonateinihrerSymptomatikverschlechtern.

Donepezil• Piperidin-Derivat,hemmtreversibeldasaktiveZentrumderAcetylcholinesterase.

• BesitzteinebesondersstarkeBindungsaktivitätzuIsoformenderEsterase,dieimZNSvorkommt.

• Halbwertzeitvonca.70Stundenundkannsomiteinmaltäglicheingenommenwerden.

• BevorzugterEinnahmezeitpunktistabends.• WiealleArzneistoffe,diebeiAlzheimer-Demenzeingenommenwerden,musseineAufdosierungsphaseeingehaltenwerden.

• Dosierung:Donepezil5mgabendsfürmindestenseinenMonat(KlinischeBewertungnachErreicheneinessteady-state),danachkannDosisauf10mg(Einmaldosis)/derhöhtwerden.Dosen,die10mg/düberschreiten,wurdeninklinischenStudiennichtuntersucht.

• Donepezilsollte,wieauchdieanderenACh-Esterase-Hemmer,miteinerMahlzeiteingenommenwerden

• NW:SodbrennendurcheineAcetylcholin-vermittelte,gesteigerteMagensäuresekretionsowieDurchfälleundGewichtsverlust.

• AbsenkungderHerzfrequenz(MonitoringderPulsfrequenznotwendig),insbesonderewenngleichzeitigCalciumkanal-ModulatorenvomVerapamil-/Diltiazem-TypsowieHerzglykosideundBetablockereingenommenwerden.

• DarüberhinausisteineVerschlechterungvonAsthma/COPDdurcheineZunahmeanviskosemBronchialsekretmöglich.

• VerstoffwechseltwirdDonepezilüberCYP2D6und3A4zuvieraktivenMetaboliten,woraussicheineganzeReiheanmöglichenWechselwirkungenergibt.

Galantamin• GalantaministeintertiäresPhenanthrenalkaloidausdemKleinenSchneeglöckchen(Galanthusnivalis):Acetylcholinesterase-Hemmung+WirkverstärkungdesAcetylcholinsdurchallosterischeNicotin-Rezeptorstimulation.

• Anfangsdosis:8mg/dfür4Wochen• AnfänglicheErhaltungsdosis:16mg/dfürmindestens4Wochen• SteigerungErhaltungsdosisauf24mg/dindividuell(therapeutischerNutzenvs.Verträglichkeit).Evtl.Dosisreduktionauf16mg/d

• BeiSchluckbeschwerdenstehenauchTropfenmit4mg/ml zurVerfügung,dieimAnbruchjedochnurdreiMonatehaltbarsind.

• TropfenmüssendirektnachdemÜberführenineinWasserglasgetrunkenwerdenundkönnensomitnichtimVorausgestelltwerden.

• DieBehandlungmitdemAMsolltedurchdenArztüberwachtundnurbegonnenwerden,wenneineBezugspersondieregelmäßigeArzneimitteleinnahmedesPatientenüberwacht

• VerträglichkeitundDosierungvonGalantaminsolltenregelmäßigüberprüftwerden,möglichstinnerhalbvon3MonatennachBehandlungsbeginn.

• EndederTherapie:keintherapeutischerEffektoderwennPatientBehandlungnichtverträgt.Kein ReboundEffekt

Rivastigmin

• hemmtdieAcetylcholinesterasezumeinendurchdenWirkstoffdirektfürzweiStundensowiedurchseinenMetaboliten,dermitderCarbamat-GruppedenRezeptorfürweiterezehnStundenbesetzt.

• DadieMetabolisierungdurchHydrolyseerfolgt,gibtesbeiRivastigminimUnterschiedzuDonepezilundGalantaminkaumCYP-Effekte.

• AufKörpergewichtderPatientenachten,beiPatientenmitwenigerals50kgistmithöherenBlutspiegelnundsomitdeutlichvermehrtenNebenwirkungenzurechnen.

• AustauschbarkeitvonRivastigminKapselnundTropfenmitgleichenmgDosen

UmstellungvonHartkapseln/LösungaufTTS

• ErsteTTSamTagnachderletztenoralenDosisaufbringen• PatientenmitTagesdosisvon3mgRivastigminoralaufTTSmitderFreisetzungsratevon4,6mg/24h

• PatientenmitTagesdosisvon6mgRivastigminoralaufTTSmitderFreisetzungsratevon4,6mg/24h

• PatientenmitstabilenundgutvertragenenTagesdosisvon9mgoralaufTTSmitderFreisetzungsratevon9,5mg/24d.Sind9mgnichtstabiloderwirdsienichtvertragenUmstellungaufTTSmitFreisetzungsratevon4,6mg/24h

• PatientenmitTagesdosisvon12mgRivastigminoralaufTTS:

• NachderUmstelleungaufTTSmitderFreisetzungsratevon4,6mg/24hsollte,vorausgesetztdiesewerdennacheinermindestensvierwöchigenBehandlunggutvertragen,aufdieempfohlenewirksameDosisvon9,5mg/24herhöhtwerden

• DieTherapiebeginntmitzweimal1,5mgRivastigminoraloder4,6mg/24halsPflaster.

• DieAufdosierungderKapseln/LösungerfolgtallezweiWochen(3mgzweimaltäglich,4,5mgzweimaltäglich,6mgzweimaltäglich- Höchstdosis),dieKonzentrationdesPflasterskannnachvierWochenauf9,5mg/24hgesteigertwerden.

• NimmtdieWirkungunterderBehandlungmit9,5mg-Pflasternab(z.B.VerringerungdesMMSEund/oderfunktionellerRückgang,basierendaufderBeurteilungdesArztes),sokanndieDosisauchauf13,3mg/24herhöhtwerden.

• BeiUnterbrechungenvonmaximal72h,kannBehandlungmitderselbenDosierungfortgeführtwerden.AnsonstenReduktionauf4,6mg/24h

AnwendungsempfehlungenfürTTS

• BeimPflasteristzubeachten,dassnachdemAufbringendieHändegutgewaschenwerden,daderWirkstoffzumassivenAugenreizungenführenkann.

• DergroßeVorteilderPflasteristihreeinfacheAnwendungundvorallemdiedeutlichgeringerausgeprägtengastrointestinalenNebenwirkungenimVergleichzudenoralenFormen.

• EsdarfimmernureinPflasterzurgleichenZeitgetragenwerden(alle24hwechseln)

• Mindestens30secandrücken• Duschen/BadenoderheissesWetterunproblematisch• Cave:übermäßigesSonnenlicht,Sauna,SolariumübereinenlangenZeitraum

Besonderheit

• RivastigministdereinzigeCholinesterase-Hemmer,derauchzurBehandlungderDemenzbeiMorbusParkinsonzugelassenist.DieZulassungbeziehtsichaufnuraufRivastigmin-Kapseln.

Memantin

• MemantinisteinDerivatdesAmantadinundwirdzurBehandlungdermoderatenbisschwergradigenAlzheimer-Demenzeingesetzt.EsistdereinzigeVertreterderKlassederN-methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antagonisten.

• BeidegenerativenHirnerkrankungenhäufigGlutamatÜberschuss,derzueinerÜberstimulierungdesNMDARezeptorsunddamitzuneuronalenFunktionsstörungenführt.

• MemantinblockiertNMDARezeptorbeidieserÜberstimulierungundverringertSymptomatikundFortschreitenderdegenerativenHirnerkrankung.

• MemantinMemantinhateinehoheBioverfügbarkeit,eineHalbwertszeitvon60bis100hundwirdzuinaktivenMetabolitenmetabolisiert.

• Memantinwird,beginnendmit5mg,inwöchentlichenSchrittenbis20mg/Tagaufdosiert.

• EmpfohleneErhaltungsdosis:20mg/d

Gingko

• MitderaktualisiertenTherapieleitlinie„Demenz“wurdeerstmalsGinkgobilobaindiekleineAuswahlderwirksamenMedikamenteaufgenommen.

• GrundsätzlichsolltenÄrztewissenschaftlichbelegteTherapieoptionenstärkernutzenundvonMaßnahmenohneEvidenzabsehen.

Tebonin®

• DieEmpfehlungfürGinkgoalsneueTherapieoptionbetrifftexplizitdenSpezialextraktEGb761;neueklinischeStudienbelegendessenWirksamkeitbeiAlzheimer- undvaskulärerDemenz

• PatientenmitvermindertergeistigerLeistungsfähigkeit,AggressionundSchlafstörungprofitierenlautLeitlinievonderTherapie.

• DerHerstellerhatsichdenExtraktpatentierenlassen;ineinemgeheimen20-stufigenProzesswirddieDrogeverarbeitet.WeilandereVerfahrenzueinemanderenProduktführen,sinddieStudiendatennichtübertragbar.

• EinCochrane-ReviewausdemJahr2006hattekeineausreichendeEvidenzfüreinenklinischbedeutsamenNutzenbeiPatientenmitDemenzoderleichtenkognitivenStörungengesehen.

• EntsprechendistdieBedeutungvonGinkgoimRx-BereichseitJahrenrückläufig

• DieZahlderVerordnungenhatsichaufniedrigemNiveaubei79.000eingependelt,dasentspricht4,3MillionenTagestherapiedosen(DDD).

NichtevidenzbasierteTherapien

• EineTherapiederAlzheimer-DemenzmitVitaminEwirdwegenmangelnderEvidenzfurWirksamkeitundaufGrunddesNebenwirkungsrisikosnichtempfohlen.

• EsgibtkeineuberzeugendeEvidenzfureineWirksamkeitvonnichtsteroidalenAntiphlogistika(Rofecoxib,Naproxen,Diclofenac,Indomethacin)aufdieSymptomatikderAlzheimer-Demenz.EineBehandlungderAlzheimer-DemenzmitdiesenSubstanzenwirdnichtempfohlen.

• DieEvidenzfureineWirksamkeitvonPiracetam,Nicergolin,Hydergin,Phosphatidylcholin(Lecithin),Nimodipin,CerebrolysinundSelegilinbeiAlzheimer-Demenzistunzureichend.EineBehandlungwirdnichtempfohlen.

VaskulareDemenz

• DieBehandlungrelevantervaskularerRisikofaktorenundGrunderkrankungen,diezuweiterenvaskularenSchadigungenfuhren,istbeidervaskularenDemenzzuempfehlen.

• StablisierungbzwVerbesserungderSymptomatikderDemenz

• EsexistiertkeinezugelasseneoderdurchausreichendeEvidenzbelegtemedikamentosesymptomatischeTherapiefurvaskulareDemenzformen,dieeinenregelhaftenEinsatzrechtfertigen.

• EsgibtHinweisefureineWirksamkeitvonAcetylcholinesterase-HemmernundMemantin,insbesondereaufexekutiveFunktionenbeiPatientenmitsubkortikalervaskularerDemenz.ImEinzelfallkanneineTherapieerwogenwerden.

• DieBehandlungdervaskularenDemenzmiteinemAcetylcholinesterase-HemmeroderMemantinisteineOff-label-Behandlung

• ThrombozytenfunktionshemmersindbeivaskularerDemenznichtzurprimarenDemenzbehandlungindiziert.

GemischteDemenz• InderICD-10wirddiegemischteDemenzunterF00.2kodiert,wobeidetaillierteKriterieninICD-10fehlen.

• ImklinischenKontextbestehtderVerdachtaufeinegemischteDemenzbeieinemKrankheitsverlauf,dermiteinerAlzheimer-Demenzvereinbarist,undzusatzlichvaskulareEreignisse,diedenVerlaufklinischmodifizieren,bzw.deutlicheHinweiseaufvaskulareSchadigungeninderzerebralenBildgebungnachweisbarsind.

• BeieinemsolchenKrankheitsverlaufkanndasgemeinsameVorliegenvonPathologiebeiM.AlzheimerundzerebrovaskularerKrankheitangenommenwerden.

• EsgibtguteGrunde,einegemischteDemenzalsdasgleichzeitigeVorliegeneinerAlzheimer-DemenzundeinervaskularenDemenzzubetrachten.Folglichistesgerechtfertigt,PatientenmiteinergemischtenDemenzentsprechendderAlzheimer-Demenzzubehandeln.

FrontotemporaleDemenz

• EsexistiertkeineuberzeugendeEvidenzzurBehandlungkognitiverSymptomeoderVerhaltenssymptomebeiPatientenmitfrontotemporalerDemenz.

• EskanndaherkeineBehandlungsempfehlunggegebenwerden.

DemenzbeiM.Parkinson

• Rivastigmin(Kapseln)istzurantidementivenBehandlungderDemenzbeiM.ParkinsonimleichtenundmittlerenStadiumwirksamimHinblickaufkognitiveStorungundAlltagsfunktionundsollteeingesetztwerden.

• EsgibtHinweisefurdieWirksamkeitvonDonepezilaufKognitionundklinischenGesamteindruckbeiderDemenzbeiM.Parkinson.

• DieBehandlungderDemenzbeiM.ParkinsonmitRivastigmin-PflasterundDonepezilisteineOff-label-Behandlung!

Lewy-Korperchen-Demenz• FurdieantidementiveBehandlungderLewy-Korperchen-DemenzexistiertkeinezugelasseneoderausreichendbelegteMedikation.

• EsgibtHinweisefureineWirksamkeitvonRivastigminaufVerhaltenssymptomeundvonDonepezilaufKognition,denklinischenGe-samteindruckundVerhaltenssymptome.

• EsgibtfernerHinweisefurdieWirksamkeitvonMemantinaufdenklinischenGesamteindruckundVerhaltenssymptome,nichtaberaufKognition.EntsprechendeBehandlungsversuchekonnenerwogenwerden.

• DieBehandlungderLewy-Korperchen-DemenzmitRivastigmin,DonepeziloderMemantinisteineOff-label-Behandlung

WeiterePsychopharmaka

• VordemEinsatzvonPsychopharmakabeiVerhaltenssymptomensolleinpsychopathologischerBefunderhobenwerden.

• Diemedizinischen,personen-undumgebungsbezogenenBe-dingungsfaktorenmussenidentifiziertundsoweitmoglichbehandeltbzw.modifiziertwerden.

• DaruberhinausbestehteineIndikationfureinepharmakologischeIntervention,wennpsychosozialeInterventionennichteffektiv,nichtausreichendodernichtverfugbarsind.

• BeiEigen-oderFremdgefahrdung,dienichtandersabwendbarist,kanneineunmittelbarepharmakologischeInterventionerforderlichsein.

Antidementiva+psychotropeAM

• DieBehandlungvonpsychischenundVerhaltenssymptomenerfordertbeiunzureichenderWirkungverfugbarerpsychosozialerInterventionenundTherapiemitAntidementivagelegentlichdieAnwendungpsychotroperMedikamente(Antipsychotika,Antidepressiva,Antikonvulsiva,Tranquilizer).

• AufgrunddesMangelsanAcetylcholinbeiDemenzerkrankten,derdelirogenenPotenzundderpotenziellnegativenEffekteaufdieKognitionistdieAnwendungpsychotroperMedikationmitanticholinergerWirkungzuvermeiden

• MedikamentemitsedierenderWirkungsindmoglichstzuvermeiden,dadieSedierungdiekognitiveLeistungnegativbeeinflussenunddieSturzgefahrderErkranktenerhohenkann.

• AllgemeineVerfahrensweisenzurMedikamentenauswahlundDosierung,diebeiderAnwendungpsychotroperMedikationbeialterenMenschenzubeachtensind,geltenbeiDemenzkrankeninbesonderemMaße.FuralterePatientennichtgeeigneteMedikamentesindinderPRISCUS-Listeaufgefuhrt

• PharmakologischeInteraktionenvonMedikamentensindzubeachten.

Antipsychotika-BehandlungvonDemenzkranken• DieGabevonAntipsychotikabeiPatientenmitDemenzistwahrscheinlichmiteinemerhohtenRisikofurMortalitatundfurzerebrovaskulareEreignisseassoziiert.

• EsbestehtwahrscheinlicheindifferenziellesRisiko,wobeiHaloperidoldashochsteundQuetiapindasgeringsteRisikohat.

• DasRisikoistindenerstenBehandlungswochenamhochsten,bestehtaberwahrscheinlichauchinderLangzeitbehandlung.

• EsbestehtfernerwahrscheinlichdasRisikofurbeschleunigtekognitiveVerschlechterungdurchdieGabevonAntipsychotikabeiDemenz.

• PatientenundrechtlicheVertretermussenuberdiesesRisikoaufgeklartwerden.

• DieBehandlungsollmitdergeringstmoglichenDosisundubereinenmoglichstkurzenZeitraumerfolgen.DerBehandlungsverlaufmussengmaschigkontrolliertwerden.

• FurPatientenmitParkinson-Demenz,Lewy-Korper-DemenzundverwandtenErkrankungensindklassischeundvieleatypischeNeuroleptikakontraindiziert,dasieParkinson-SymptomeverstarkenundSomnolenzattackenauslosenkonnen.

• EinsetzbareNeuroleptikabeidiesenErkrankungensindClozapinundmitgeringererEvidenzQuetiapin.

Teil4

BenzodiazepinebeiDemenz

• BenzodiazepinewerdenhaufigbeialterenMenschenverordnet.• DieAnwendungbeiMenschenmitDemenzistproblematischwegendernegativenEffekteaufdieKognition,derErhohungderSturzgefahr,moglicherparadoxerReaktionenunddesAbhangigkeitspotenzials,welchesbeiplotzlichemAbsetzenmitderGefahreinesDelirsverbundenist.

• InAusnahmefallenkommenEinzeldosenkurzwirksamerPraparateinBetracht.

• PraparatemitlangerHalbwertszeitsollenvermiedenwerden.

ErgebnissederStudie

AnalysederStudie(Glaeske)

• UmdieDosierungzuquantifizieren,gingendieForschervoneinerstandardisiertentäglichenDosis(standardizeddailydose,SDD)aus,dieallerdingsnichtimmerderinternationalüblichenDDD(defineddailydose)entspricht,diedieWHOalsMaßfestgelegthat.

• „DieDosierungen,diehierzugrundegelegtwurden,sindinternationalvölligunüblich.FürOxazepamzumBeispielwurden30mgzugrundegelegt,währenddieWHO50mgalstäglicheDosisangibt.AuchdiesbezüglichkannichmancheGrundlagenindieserStudienichtnachvollziehen,wiemichohnehinauchdieMethodikenttäuscht.“

Doch kein erhöhtes Demenzrisiko durch Benzodiazepine? Deutsche Experten sehen US-Studie allerdings kritisch. Medscape. 11. Feb 2016.

• DarüberhinauswurdediekumulativetotaleSDD(TSDD)fürjedenStudienteilnehmerberechnet.

• DieTagesdosenwährenddesStudienzeitraumswurdendanneingeteiltinkeinen(0TSDD,2416Teilnehmer),einenniedrigen(1-30TSDD,492Teilnehmer),mittleren(31-120TSDD,259Teilnehmer)oderhohen(>120TSDD,267Teilnehmer)GebrauchvonBenzodiazepinen.

• BeiPatientenmithohemBenzodiazepin-VerbrauchlagdiedurchschnittlicheDosisbei375TSDD.

• WährenddesFollow-upentwickelten797(23,3%)derTeilnehmereineDemenz,vondiesenwiederum637(79,9%)eineAlzheimer-Erkrankung.UnterdenPatientenmitdenhöchstenDosierungenwurdekeineAssoziationderBDmitDemenzbzw.Alzheimer-Erkrankunggefunden,verglichenmitderGruppeohneBenzodiazepin-Einnahme(HazardRatio:1,07;95%-Konfidenzintervall:0,83-1,37).

• UnterdenjenigenmitniedrigemBD-Gebrauch(HR:1,25)odermittleremGebrauch(HR:1,31)wurdeeinleichterhöhtesRisikogefunden.MitsteigendenDosensankdasRisikoeinerDemenzwiederaufeineHazardRationvon1,0.

• FürAlzheimerwurdelediglichinderGruppemitniedrigemBenzodiazepin-GebraucheinleichterhöhtesRisikogefunden(HR:1,27).

• InderGruppeohneBenzodiazepinetratenDemenzenbei21%derTeilnehmerauf(511von2.416).„DasentsprichtderüblichenbekanntenPrävalenzindieserAltersgruppe.“(Glaeske)

• BeiderGruppemitniedrigemVerschreibungslevel(1-30TSDD)warenes30%(148von492),dieaneinerDemenzerkrankten,inderGruppemit31-120TSDDwarenes24%(63von259)undbei>120TSDDwarenes28%(75von267).

• „InderGruppeohneBenzodiazepineerkrankten21%derTeilnehmer,inderniedrig-dosiertenGruppe30%.DasmachtschoneinmaleinensehrdeutlichenUnterschiedvon40Prozentzudenjenigen,diekeineBenzodiazepinenahmen“(Glaeske)

• BeiderGruppemitmittlererDosierungmachederUnterschiedimmernoch20%,beidenHochdosiertendannwiederrund30%aus.BeidenrelativkleinenGruppenistesaberohnehinschwierig,allgemeingültigeAussagenzutreffen.

• DieserTrendwirdnachAnsichtGlaeskesnochetwasverwischtdurchdiestatistischeAufarbeitungeinerganzenReihevonKofaktoren,diedieAutorenherausgerechnethaben,weilsiewomöglichinderEntstehungvonAlzheimerbzw.DemenzeneineRollespielen.SoführtendieAutorenRegressionsrechnungenetwazuGeschlecht,Alter,RaucheroderNichtraucher,Body-Mass-Index,Bildungsniveau,Depression,SchlaganfallundanderenVariablendurch.

BewertungGlaeske

• NurfürzweialldiesergenanntenFaktorenistgesichert,dasssiemitderAlzheimer-ErkrankunginZusammenhangstehen:Alter undGeschlecht.

• AlleanderensindkeinestabilenundbelastbarenRisikofaktoren,unddaheristdieBegründungderRegressionsrechnungselbstunddamitauchihreErgebnisseausSichtvonGlaeskezudiskutieren.

• AußerdemmachendieAutorenkeinerleiAussagenzuTodesfällen,dieübereinensolangenZeitraumsicherlichvorgekommensind

Teil5

PharmakologischeBehandlungeinzelnerDemenz-Symptome

• affektiveSymptome(Depression,Angst):EsgibtHinweisefurdieWirksamkeiteinermedikamentosenantidepressivenTherapiebeiPatientenmitDemenzundDepression.BeiderErsteinstellungundUmstellungsolltentrizyklischeAntidepressivaaufgrunddesNebenwirkungsprofilsnichteingesetztwerden.

• Hyperaktivitat(Agitation,Euphorie,Enthemmung,Irritierbarkeit,auffalligesmotorischesVerhalten):EsexistiertfurdieTherapiederAngstundAngststorungbeiPatientenmitDemenzkeineevidenzbasiertemedikamentoseBehandlung.WennzurBehandlungvonagitiertemundaggressivemVerhaltenAntipsychotikaerforderlichwerden,dannsollteRisperidonbevorzugtwerden.

AgitationundAgressivität

• OlanzapinsollaufgrunddesanticholinergenNebenwirkungsprofilsundheterogenerDatenlagebezuglichWirksamkeitnichtzurBehandlungvonagitiertemundaggressivemVerhaltenbeiPatientenmitDemenzeingesetztwerden.

• AripiprazolkannaufgrundseinerWirksamkeitgegenAgitationundAggressionalsalternativeSubstanzempfohlenwerden.

• EsgibtHinweiseaufeinegunstigeWirkungvonCarbamazepinaufAgitationundAggression.CarbamazepinkannnachfehlendemAnsprechenandererTherapienempfohlenwerden.EsistaufMedikamenteninteraktionenzuachten.DieBehandlungvonAgitationundAggressivitatbeiDemenzmitCarbamazepinistOff-label.

• EineBehandlungvonAgitationundAggressionmitValproatwirdnichtempfohlen.

• EsgibtHinweisefurdieWirksamkeitvonCitaloprambeiagitiertemVerhaltenvonDemenzkranken.EinBehandlungsversuchkannerwogenwerden(offLabel)

• EsgibtkeinebelastbareEvidenzfureinebestimmtepharmakologischeBehandlungbeienthemmtemVerhaltenimRahmeneinerDemenzerkrankung.

• BeischwererpsychomotorischerUnruhe,diezudeutlicherBeeintrachtigungdesBetroffenenund/oderderPflegendenfuhrt,kanneinzeitlichbegrenzterTherapieversuchmitRisperidonempfohlenwerden(offLabel)

• HaloperidolwirdaufgrundfehlenderEvidenzfurWirksamkeitnichtzurBehandlungvonAgitationempfohlen.EsgibtHinweiseaufWirksamkeitvonHaloperidolaufaggressivesVerhaltenmitgeringerEffektstarke.UnterBeachtungderRisiken(extrapyramidaleNebenwirkungen,zerebrovaskulareEreignisse,erhohteMortalitat)kannderEinsatzbeidiesemZielsymptomerwogenwerden.

PsychotischeSymptome(Halluzination,Wahn)

• DiegunstigeWirkungvonRisperidonaufpsychotischeSymptomebeiDemenzistbelegt.FallseineBehandlungmitAntipsychotikabeipsychotischenSymptomen(Wahn,Halluzinationen)notwendigist,wirdeineBehandlungmitRisperidon(0,5-2mg)empfohlen.

• RisperidonistzurBehandlungvonpsychotischenSymptomenbeiDemenz,durchdiederDemenzkrankeerheblichbeeintrachtigtist,zugelassen.

• FurdieWirksamkeitvonAripiprazol10mgbeipsychotischenSymptomenbeiPatientenmitDemenzgibtesHinweise.DieDatenlageistjedochheterogen(offLabel)

• FurandereatypischeAntipsychotikagibteskeineEvidenzfurWirksamkeitbeipsychotischenSymptomenbeiDemenz,daherwirdderEinsatznichtempfohlen.

Apathie(Schlafstörungen)

• MelatoninistinderBehandlungvonSchlafstorungenbeiDemenznichtwirksam.EineAnwendungwirdnichtempfohlen.

• FureinemedikamentoseTherapievonSchlafstorungenbeiDemenzkannkeineevidenzbasierteEmpfehlungausgesprochenwerden.

VielenDankfürIhreAufmerksamkeit

• pfeif061@umn.edu• LiteraturbeimAutor