Neues zur Pharmakotherapie bei Morbus Alzheimer · 2017-12-22 · war die Zulassung von Memantin...

11. Jahrgang, 6. Ausgabe 2017, 227-245

Morbus Alzheimer Leichte kognitive Beeinträchtigung Derzeitige Pharmakotherapie Mögliche neue Therapieoptionen

Neues zur Pharmakotherapie bei Morbus Alzheimer - - - Rubrik Apothekenpraxis - - -

Neues zur Pharmakotherapie bei Morbus Alzheimer - 228 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2017;11(6):227-245

Neues zur Pharmakotherapie bei Morbus Alzheimer.

Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation

Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität

Prof. Dr. med. Christian Lange-Asschenfeldt* Leitender Oberarzt Gerontopsychiatrie

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität

*Korrespondenzautor

LVR-Klinikum Düsseldorf Bergische Landstr. 2 D-40629 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat:

N.N.

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html



Abstract

The hallmark of Alzheimer’s disease (AD) is a continuing cognitive decline conferred by progressive neuronal degeneration. The neuropathology is mainly defined by extracellular -amyloid protein (A) dep-osition in the brain parenchyma and cer-ebral blood vessels derived from dysfunc-tional cleavage of the ubiquitous amyloid precursor protein (APP), and by the pres-ence of tau protein dependent neurofibril-lary tangles. The disease is the most com-mon cause of dementia in the elderly, af-fecting up to 10 % of the population after 65 years of age. Despite its medical as well as socioeconomic significance and despite intensive research efforts during the last decades the therapeutic options are still limited. Only three drugs inhibit-ing the degradation of acetylcholine are available for symptomatic treatment in mild to moderate AD and the last innova-tion was the approval of memantine for the treatment of moderate to severe AD in 2003. Since then more than 400 clinical trials investigating about 220 different drugs showed disappointing results and the vast majority of these developments have been terminated. Nevertheless, sev-eral different strategies targeting five main treatment goals are currently inves-tigated in clinical trials. These strategies include further improvement of choliner-gic neurotransmission, the reduction of glutamate toxicity, -amyloid plaque and neurofibrillary tangle accumulation and the inhibition of neuronal inflammation caused by protein aggregate induced chronic microglial hyper activation. Facing these ongoing extensive investigations there is no reason to give up the hope that one or another of these strategies might be successful in the near future as novel therapeutic approaches are urgently needed to slow down the progression or even cure AD.

Abstrakt

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist durch eine zunehmende kognitive Beeinträchti-gung gekennzeichnet, die auf einer fort-schreitenden Neurodegeneration beruht. Die Neuropathologie der AD ist charakte-risiert durch das Vorhandensein von Tau-protein-haltigen Neurofibrillen und durch

die Ablagerung von extrazellulärem -Amyloidprotein (A) im Hirnparenchym und in zerebralen Blutgefäßen, welche durch fehlerhafte Spaltung des in Gehirn-zellen verbreiteten membranständigen Amyloid-Precursor-Proteins (APP) initiiert wird. Die Erkrankung ist die häufigste De-menzform im Alter und betrifft fast 10 % der Menschen jenseits des 65. Lebens-jahrs. Trotz der steigenden medizinischen und sozioökonomischen Bedeutung dieser Erkrankung und trotz intensiver For-schung in den letzten Jahrzehnten sind die bisherigen therapeutischen Möglich-keiten immer noch begrenzt. Bislang ste-hen nur drei den Abbau von Acetylcholin hemmende Arzneistoffe für die Behand-lung der leichten bis mittelschweren AD zur Verfügung und die letzte Innovation war die Zulassung von Memantin für die Behandlung der mittelschweren bis schweren AD im Jahr 2003. Seitdem wur-den mehr als 220 Arzneistoffe in mehr als 400 klinischen Studien auf ihre krank-heitsmodifizierende Aktivität geprüft, aber keine dieser Studien verlief erfolg-reich und die meisten dieser Entwicklun-gen wurden eingestellt. Dennoch werden zurzeit verschiedene Strategien mit fünf hauptsächlichen Therapiezielen in klini-schen Studien geprüft. Zu den Therapie-zielen zählen neben der weiteren Verbes-serung der cholinergen Transmission, die Verminderung der Toxizität von Glutamat und der Akkumulation von Amyloid-Plaques und Neurofibrillen sowie die Hem-mung der neuronalen Entzündung, die durch die Proteinaggregat-induzierte Hy-peraktivität der Mikroglia verursacht wird. Angesichts dieser noch laufenden umfas-senden Untersuchungen gibt es keinen Grund die Hoffnung aufzugeben, dass die eine oder andere dieser Strategien in na-her Zukunft erfolgreich sein könnte, denn neue therapeutische Ansätze zur Reduk-tion der Progression oder sogar Heilung der AD sind zwingend erforderlich.

Morbus Alzheimer

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine pro-gredient verlaufende, primär neurodege-nerative Hirnerkrankung mit Gedächtnis-störungen als Leitsymptom. Die Krankheit beginnt zumeist schleichend mit Symp-tombeginn bei der häufigsten, sporadi-schen Form nach dem 60. Lebensjahr.



Nach erster Diagnosestellung führt sie mit einer medianen Progressionszeit von 10 Jahren zum Tode durch Komplikationen der zunehmenden Immobilität (Pneumo-nie, thromboembolische Ereignisse). Kli-nisch treten als erstes Kurzzeitgedächt-nis- und Konzentrationsstörungen auf, mit weiterem Fortschreiten der Krankheit kommt es neben einer Zunahme der In-tensität zur sukzessiven Beeinträchtigung auch anderer kognitiver Funktionen wie z. B. Sprach- und Exekutivstörungen (Störungen der Handlungsplanung und –kontrolle) und Störungen des Urteilsver-mögens. Zu den kognitiven Einbußen tre-ten in späteren Krankheitsstadien Verhal-tensstörungen (Unruhe, Agitiertheit, De-pressivität, Apathie) und psychotische Symptome (Wahn, Halluzinationen).

Epidemiologie Untersuchungen haben ergeben, dass in westlichen Ländern etwa 7 % der über 65-Jährigen an einer AD lei-den mit Verdoppelung von Prävalenz und Inzidenz von ab da ca. alle 5 Jahre. Etwa die Hälfte aller über 85-Jährigen ist dem-nach von der Erkrankung betroffen. Der-zeit leben in Deutschland schätzungs-weise 1,2 Mio. demenzkranke Menschen. Neben der Belastung von Betroffenen, Angehörigen und Pflegepersonen stellt die AD eine erhebliche sozioökonomische Bürde da. In Deutschland wurden schon 2004 ca. 5,633 Milliarden € für die Be-handlung von Demenzkranken von der Gesetzlichen Krankenversicherung aufge-wendet (Weblink 1). Aufgrund der epi-demiologischen Entwicklung wird für die Zukunft von einer Vervierfachung der Prävalenz in westlichen Ländern in den kommenden 40 Jahren ausgegangen.

Pathophysiologie Funktionelle Grund-lage der Erkrankung sind ein progredien-ter früh im Verlauf beginnender Synap-sen- und dann Neuronenverlust mit reak-tiver Gliose. Als sehr charakteristische neuropathologische Merkmale finden sich extrazelluläre Amyloid-Plaques, beste-hend aus dem hoch aggregablen Peptid Aβ(1-42), das aus der proteolytischen Spaltung des Amyloid-Präkursor-Proteins APP duch β- und γ-Sekretasen hervor-geht, sowie intrazelluläre neurofibrilläre Bündel aus hyper-phosphoryliertem Tau-Protein. Die Ablagerung der genannten pathologischen Proteinprodukte folgt ei-nem typischen regionalen Ausbreitungs-muster mit initialem Befall von Hippo-

kampus bzw. entorhinaler Region im medialen Temporallappen über das limbi-sche System, den Frontalkortex und spä-ter fast dem gesamten übrigen Kortex (detaillierte Darstellung bei Weblink 2). Neurochemisch findet sich eine vermin-derte Aktivität des Enzyms Cholin- acetyltransferase. Auch ist ein früher Zell-untergang im basalen cholinergen System (mediales basales Vorderhirn) typisch. Hieraus ergibt sich ein früh manifest wer-dendes präsynaptisches cholinerges Transmitterdefizit, welches die Rationale der gegenwärtigen Therapiestrategie mit Acetylcholinesterase-Hemmern bildet. Bei den gegenwärtig bekannten familiären Formen der AD sowie auch bei der spora-dischen Form spielen diverse genetische Faktoren eine Rolle (Weblink 2).

Diagnose Die Diagnose stützt sich auf die Summe klinischer, testpsychologi-scher und apparativer Befunde (v.a. strukturelle Bildgebung mittels Kernspin-tomographie, ggf. Liquor-Analytik und in Sonderfällen funktionelle Bildgebung, z.B. Positronenemissionstomographie, PET, durch die neben dem konventionellen Nachweis von regionalen Glukosestoff-wechselstörungen mittlerweile auch der direkte Nachweis von Amyloidablagerun-gen möglich ist) und den auf dieser Grundlage auszuschließenden relevanten Differenzialdiagnosen (Weblink 2). Das US-amerikanische „National Institute of Aging“ und die „Alzheimer’s Association“ haben 2011 neue Diagnosekriterien unter Einbeziehung der genannten apparativen Befunde herausgegeben (NIA-AA-Krite-rien) mit dem Ziel einer frühzeitigen Iden-tifizierung von AD-Risikopatienten im Hin-blick auf zukünftige Präventions- und Therapiestudien (1-3). Hiernach werden klinische (AD-C) und pathophysiologische (AD-P) Kriterien unterschieden, die letz-teren basierend auf durch die genannten apparativen Verfahren nachzuweisenden diagnostischen Markern (Biomarkern). Bei letzteren werden die diagnostisch „härteren“ neuronalen Degenerations-marker (Tau- und pTau-Proteinanstieg im Liquor, hippokampaler/mediotemporaler Atrophienachweis im MRT, verminderter Glukosemetabolismus im PET/SPECT) von den sog. Amyloidmarkern unterschieden, die auf die AD-typische β-Amyloidpatho-logie hinweisen (Verminderung von Aβ(1-42) im Liquor bzw. verminderte Ratio aus



Aβ(1-42) und Aβ(1-40), Nachweis von β-Amyloidablagerungen im Liganden-PET).

Auf der Basis dieser diagnostischen Mar-ker wird die AD in 3 Phasen eingeteilt:

• Präklinische AD mit 3 Stadien je nach Biomarkerkonstellation und Vorhandensein oder Nicht-Vorhan-densein kognitiver Defizite

• Prodromale AD

• Manifeste AD

Die Diagnose der manifesten AD erfordert die Erfüllung der allgemeinen Demenzkri-terien nach ICD-10, entscheidend ist eine verminderte Alltagskompetenz, d. h. eine Behinderung des alltäglichen Lebens durch die kognitiven Defizite (Weblink 2).

Leichte kognitive Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI)

Das Vorliegen eines signifikanten kogniti-ven Defizits (in standardisierten psycho-metrischen Tests von mehr als 1,5 Stan-dardabweichungen) basierend auf einer Verschlechterung im Vergleich zu früher vorhandenen Fähigkeiten wird als Leichte kognitive Beeinträchtigung („mild cogni-tive impairment“, MCI) bezeichnet. Beim MCI bestehen noch keine Beeinträchti-gungen von Alltagsaktivitäten. Es wird von einer Prävalenz von 10-25% der Be-völkerung > 65 Jahre ausgegangen. Pro Jahr entwickeln etwa 10-15% der älteren Betroffenen mit MCI eine AD im Vollbild, allerdings sind auch stabile und sogar re-versible Verläufe möglich. Das MCI ist demnach keine nosologische Entität, son-dern kann nur nach Übergang in eine AD ex post als Frühstadium der Erkrankung angesehen werden. Longitudinale Studien zeigen, dass bestimmte neuropsychologi-sche Testvariablen (v.a. verzögerter Ge-dächtnisabruf) sowie Hippocampus-Atro-phie in der zerebralen Bildgebung und Veränderungen der Liquormarker (siehe oben) mit einem erhöhten Risiko des „Übergangs“ eines MCI in eine AD einher-gehen. Die Etablierung solcher möglichen Prädiktoren ist zur Identifizierung und Be-handlung prodromaler Stadien besonders vordringlich, v.a. im Hinblick auf die zu-künftige Entwicklung von kausalen, krankheitsmodifizierenden Therapiestra-tegien (siehe unten).

Therapeutisch besteht derzeit für keinen der existierenden Arzneistoffe (ein-schließlich Acetylcholinesterasehemmer und Memantin) eine positive Evidenz (Evi-denzebene Ib). Auch andere Therapiean-sätze wie z.B. antiinflammatorische Sub-stanzen (z.B. Rofecoxib), Antioxidanzien (z.B. Vitamin E) oder Nootropika (z.B. Pi-racetam) haben sich in RCTs nicht als wirksam erwiesen in der Verringerung des Risikos eines Übergangs von MCI zur AD.

Derzeitige Pharmakotherapie

Derzeit sind für die spezifische Behand-lung der AD zwei Gruppen von Arzneistof-fen zugelassen. Dabei handelt es sich um die drei Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChEI) Donepezil, Galantamin und Riva-stigmin sowie den Glutamat-Antagonisten Memantin (Abb. 1). Die Zulassung für die AChEI in Deutschland erstreckt sich auf die Behandlung leichter bis mittelschwe-rer AD. Im Gegensatz dazu ist Memantin für die Behandlung der mittelschweren bis schweren AD zugelassen. Alle diese Sub-stanzen zeigen eine moderate Wirkung auf die Symptome der AD nach den Krite-rien der evidenzbasierten Medizin, v. a. auf die Kernsymptome kognitive Funkti-onsstörung und Einschränkungen von All-tagsaktivitäten. Auch der ärztliche Ge-samteindruck verbessert sich. Dement-sprechend empfiehlt die derzeit gültige S3-Leitlinie „Demenzen“ die Anwendung dieser Basistherapeutika (Empfehlungs-grad B, Weblink 3). Ein Einfluss auf die neuropathologische Progredienz bzw. eine krankheitsmodifizierende Wirkung konnte jedoch nicht nachgewiesen wer-den.

Darüber hinaus gibt die Leitlinie auch eine Empfehlung für die Behandlung mit dem standardisierten Ginkgo biloba Extrakt EGb 761, allerdings mit dem niedrigeren Empfehlungsgrad 0. Eine explizite Zulas-sung für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer AD besteht nicht. Statt-dessen lautet die Zulassung: „Zur Verbes-serung einer altersbedingten kognitiven Beeinträchtigung und der Lebensqualität bei leichter Demenz.“ (Weblink 4). Auch das IQWiG kommt nach seinem Bericht vom November 2008 zu der Einschät-zung, dass bei einer Dosierung von 240 mg pro Tag ein Beleg für den Nutzen



des Extraktes für das Therapieziel „Aktivi-täten des täglichen Lebens“ vorliegt (Weblink 5). Im Gegensatz dazu sieht das Institut für andere Therapieziele, bei-spielsweise kognitive Fähigkeiten oder all-gemeine psychopathologische Symp-tome, lediglich einen Hinweis für einen Nutzen. Weitere Therapieoptionen, die in der S3-Leitlinie aufgeführt sind umfassen Vitamin E, nicht-steroidale Antirheuma-tika, Hormonersatztherapie bei post-menopausalen Frauen sowie die als Nootropika bezeichneten Arzneistoffe Piracetam, Nicergolin, Hydergin, Phos-phatidylcholin (Lecithin), Nimodipin, Ce-rebrolysin und Selegilin. Bei allen diesen Optionen sieht die Leitlinie keinen Nutzen und empfiehlt daher diese Arzneistoffe nicht zur Behandlung der AD einzusetzen (Weblink 3).

Neben den spezifisch gegen die Sympto-matik der AD verfügbaren Arzneistoffen benötigen viele AD Patienten ebenfalls Medikamente gegen psychische Symp-tome und Verhaltensstörungen. Hierzu zählen affektive Symptome wie Depres-sion oder Angststörungen, verschiedene

Formen von Hyperaktivität (Agitiertheit, Aggressivität, Enthemmung, Euphorie, quälender Bewegungsdrang), psychoti-sche Symptome (Halluzinationen, Wahn), Apathie, Schlafstörungen sowie Appetit- und Essstörungen. Die von der S3-Leitli-nie empfohlenen oder nicht empfohlenen Arzneistoffe bzw. Arzneistoffgruppen sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Schließlich haben sich auch zusätzliche psychosoziale Interventionen bewährt und sind daher ein wichtiger Bestandteil der Therapie von AD Patienten. Interven-tionen, die in der Leitlinie bei leichter bis mittelschwerer AD mit dem gleichen Emp-fehlungsgrad wie die AChEI oder Meman-tin (Empfehlungsgrad B) empfohlen wer-den sind (nach Weblink 3):

• Kognitive Stimulation

• Ergotherapie (individuell ange-passt)

• Körperliche Aktivität (nach Vor-liebe der Patienten)

• Angehörigentraining

Abb. 1: Chemische Struktur der in Deutschland für die Behandlung der Alzheimer Demenz zugelassenen Arzneistoffe. Im Fall von Donepezil ist das R-Enantiomer dargestellt (Struk-turen aus Weblink 6).



Symptom Arzneistoffe Empfehlung (Grad)

Depression Antidepressiva (keine trizyklischen Antidepressiva!)

Hinweise für Wirksamkeit (B)

Angst

Pregabalin möglicherweise wirksam, jedoch keine Evi-denz bei AD

Benzodiazepine vermeiden wegen Sedierung und Sturzge-fahr, in Einzelfällen niedrigdosierte und kurzfristige Anwendung

Agitiertheit

Haloperidol

wird nicht empfohlen, kann erwogen wer-den, v. a. bei ausgeprägter Symptomatik und fehlendem Ansprechen auf andere Pharmaka, Vorsicht wegen extrapyramidal-motorischer Störungen, zerebrovaskulärer Ereignisse und erhöhter Mortalität (A)

Risperidon bevorzugte Verwendung (B) , in Deutsch-land einziges zugelassenes atypisches An-tipsychotikum bei Demenzerkrankungen

Aripiprazol Alternative (0)

Olanzapin anticholinerg, nicht einsetzen (A)

Carbamazepin wird nicht empfohlen (0)

Valproinsäure vermeiden (B)

Enthemmung keine Evidenz für einen Arzneistoff

gesteigerte Psychomotorik Risperidon

nur bei schwerer psychomotorischer Unruhe und deutlicher Beeinträchtigung von Patien-ten und Pflegenden, nur zeitlich begrenzt (0)

psychotische Symptome

Risperidon Empfehlung (kurze Dauer, niedrige Dosis) bei Symptomen wie Halluzinationen und Wahn (B)

Aripiprazol Empfehlung trotz heterogener Datenlage (0)

andere Atypika vermeiden (B)

Apathie keine Empfehlung zur Pharmakotherapie

Schlaf- störungen

Melatonin unwirksam (A)

andere Hypnotika keine Empfehlung zur Pharmakotherapie

Appetit- und Essstörungen keine Empfehlung zur Pharmakotherapie

Tab. 1: Empfehlungen der S3-Leitlinie „Demenzen“ zur Pharmakotherapie bei psychischen Symptomen und Verhaltensstörungen. Der Empfehlungsgrad gibt die Stärke der Empfeh-lung wieder (A: „soll“- bzw. soll nicht-Empfehlung, B: „sollte“- bzw. sollte nicht-Empfeh-lung, 0: „Kann“-Empfehlung, d.h. offen, aus Weblink 3).



Acetylcholinesterase-Inhibitoren Der gemeinsame Wirkungsmechanismus die-ser chemisch heterogenen Substanz-gruppe ist eine Verstärkung der choliner-gen Neurotransmission durch Hemmung des Acetylcholinabbaus durch das synap-tische Enzym Acetylcholinesterase (4). Nach diesem Wirkungsmechanismus ist zu erwarten, dass es zu einer Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration in den Sy-napsen cholinerger Neurone kommt (Abb 2). Damit greifen diese Pharmaka in die Pathophysiologie der AD ein. Sie erhö-hen die Verfügbarkeit von Acetylcholin im zentralen Nervensystem und können ver-mutlich auf diese Weise die cholinerge Er-regungsübertragung verbessern. Dem-entsprechend wird empfohlen AChEI bei leichter bis mittelschwerer Demenz fort-laufend in der höchsten verträglichen Do-sierung einzusetzen (Weblink 3). Der progediente Charakter der AD macht es jedoch kaum möglich die Wirkung der AChEI bei einem einzelnen Patienten ein-zuschätzen, denn es lässt sich nicht un-terscheiden ob eine Verschlimmerung der AD durch die Progredienz der Erkrankung, eine Abnahme der klinischen Wirkung der AChEI oder beides begründet ist.

Bislang ist keine Überlegenheit eines Arz-neistoffs gegenüber einem anderen ge-zeigt worden, so dass die Auswahl eines Arzneistoffes von potenziellen Neben- und Wechselwirkungen abhängt. Zu er-wartende Nebenwirkungen sind v. a. pe-riphere cholinerge Effekte, die am häu-figsten den Gastrointestinaltrakt (Dys-pepsie, Übelkeit, Diarrhöe) betreffen und gelegentlich auch kardial (z. B. Bradykar-die) oder respiratorisch (Symptomver-schlechterung bei Komorbidität mit ob-struktiven Lungenerkrankungen) in Er-scheinung treten. Die insbesondere zu Therapiebeginn häufig sehr störenden und die Behandlung nicht selten limitie-renden gastrointestinalen Nebenwirkun-gen treten dosisabhängig auf, daher sollte langsam einschleichend dosiert werden. Wegen der cholinergen Wirkung dürfen die AChEI bei gleichzeitig vorliegenden Komorbiditäten wie bradykarden Herz-rhythmusstörungen (Sick-Sinus-Syn-drom, sinuatrialer Block oder atrioventri-kulärer Block bzw. supraventrikuläre Er-regungsleitungsverzögerungen) nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe unten). Das gleiche gilt je nach Ausprägung auch für Asthma bronchiale

Abb. 2: Synthese, Freisetzung und Abbau von Acetylcholin in cholinergen Neuronen. Die Freisetzung von Acetylcholin wird durch Botulinustoxin, Ca2+-Mangel und Mg2+-Überschuss, aber auch durch Erregung präsynaptischer m-Cholinozeptoren und �2-Adrenozeptoren ge-hemmt. Einmal freigesetztes Acetylcholin wird durch eine in der prä- und postsynaptischen Membran lokalisierte (spezifische) Acetylcholinesterase sehr rasch hydrolytisch gespalten. Dabei entstehen die unwirksamen Produkte Cholin und Essigsäure. Cholin wird wieder in das Axoplasma aufgenommen (1), während die Essigsäure abgebaut wird. Diese Hydrolyse stellt den wesentlichen Mechanismus zur Beendigung der Wirkung des freigesetzten Ace-tylcholins dar. Neben der membranständigen oder auch spezifischen Cholinesterase exis-tiert im Plasma (und in Geweben) auch eine unspezifische Cholinesterase, die auch Butyro- oder Pseudocholinesterase genannt wird (nicht dargestellt).



oder eine schwere chronische obstruktive Lungenerkrankung. Bekanntlich ist die AD mit einer Verminderung der Zahl choliner-ger Neurone im ZNS verbunden. Bei weit fortgeschrittener Demenz muss wegen der stark reduzierten Zahl zentraler cho-linerger Neurone theoretisch mit einem geringeren therapeutischen Effekt als bei leichter oder mittelschwerer AD gerech-net werden. Dennoch bestehen Hinweise dafür, dass AChEI auch dann noch nützli-che Effekte aufweisen können, wenn Patienten im Verlauf der Erkrankung in das schwere Stadium eintreten. Am bes-ten untersucht ist der Arzneistoff Donepe-zil. Nach den Ergebnissen mehrerer klini-scher Studien war die Behandlung einer schweren AD mit 5-10 mg Donepezil pro Tag (je nach Verträglichkeit) mit einer Verbesserung von Kognition, Alltagsfunk-tion und klinischem Gesamteindruck ver-bunden (5-7). In einer dieser Studien war das Absetzen von Donepezil mit einer sig-nifikanten Verschlechterung der Sympto-matik verbunden (5). Auch für Galanta-min konnte eine Verbesserung der Kogni-tion jedoch nicht der Alltagsfunktionen bei schwerer AD gezeigt werden (8). Eine weitere Studie ergab, dass ein Rivastig-min-Pflaster, welches 13,3 mg Rivastig-min pro Tag freisetzt, bei Patienten mit schwerer AD die Kognition und die All-tagsfunktionen verbesserte (9). Die Leit-linie empfiehlt die Erst- oder Weiterbe-handlung von Patienten im schweren Sta-dium der AD mit Donepezil oder Galanta-min, auch wenn es sich dabei um einen Off-Label-Gebrauch handelt (Weblink 3).

Donepezil Donepezil ist ein chemisch synthetisiertes Piperidinderivat. Es hemmt reversibel und relativ selektiv die Acetylcholinesterase mit einem gemisch-ten kompetitiven und nichtkompetitiven Mechanismus (Weblink 7). Die relative Selektivität der Wirkung scheint Ursache für die eher niedrige Inzidenz peripherer cholinerger Nebenwirkungen zu sein. Die initiale Dosierung beträgt 5 mg und die maximale Tagesdosis 10 mg pro Tag. Die Einnahme soll einmal abends kurz vor dem Schlafengehen erfolgen. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 – 5 h erreicht, aufgrund der langen Se-rumhalbwertszeit von 70 – 80 h wird eine stabile Plasmakonzentration (steady-state) erst nach etwa 3 Wochen erreicht. Daher sollte nach Einleitung der Therapie

vier Wochen abgewartet werden um die klinische Effektivität beurteilen zu können und gegebenenfalls die Dosierung zu er-höhen. Donepezil hat eine Bioverfügbar-keit von nahezu 100 % sowie eine Plas-maproteinbindung von 96 %. Die Sub-stanz interagiert nicht mit der Nahrungs-aufnahme. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber über die Cy-tochrom c-P450-Isoenzyme CYP 2D6 und 3A4. Sehr häufige Nebenwirkungen (>10 %) von Donepezil sind Diarrhoe, Übelkeit und Kopfschmerzen.

Galantamin Das Phenantren Galantamin ist ein pflanzliches Alkaloid aus Galanthus nivalis, dem europäischen Schneeglöck-chen. Es ist ein selektiver, reversibler AChEI sowie ein allosterischer Modulator an nikotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (Weblink 8), v. a. solche, die 4- und 7-Untereinheiten enthalten, was sich theo-retisch zusätzlich positiv auf die Kognition auswirkt. Bei einem Maximum der Plas-makonzentration nach ca. 1 h ist die Halb-wertszeit mit 7,5 h eher gering. Seit eini-ger Zeit hat jedoch eine Retardformulie-rung die bisherige unretardierte Darrei-chungsform abgelöst, so dass auch Ga-lantamin nur einmal täglich verabreicht werden muss. Die initiale Dosierung be-trägt 8 mg und die maximale Tagesdosis 24 mg pro Tag. Die Einnahme erfolgt ein-mal morgens mit dem Essen. Nach Einlei-tung der Therapie sollte vier Wochen ab-gewartet werden um die klinische Effekti-vität beurteilen zu können und gegebe-nenfalls die Dosierung zu erhöhen. Die Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca. 90 %, die Plasmaproteinbindung ist unab-hängig von der Plasmakonzentration mit ca. 18 % eher niedrig. Galantamin wird hepatisch über CYP 2D6 und 3A4 metabo-lisiert. Sehr häufige Nebenwirkungen (>10 %) von Galantamin sind Übelkeit und Erbrechen.

Rivastigmin Das Carbamylderivat Rivas-tigmin weist eine hirnregionale Selektivi-tät auf, indem es insbesondere die Acetyl-cholinesterase im Hippokampus sowie Neokortex hemmt. Zusätzlich hemmt es in erheblich größerem Ausmaß als die an-deren AChEI die Butyrylcholinesterase, wobei hier der Nachweis eines zusätzli-chen klinischen Nutzens noch aussteht. Ein möglicher Vorteil könnte sich theore-tisch bei Patienten mit einer intrinsisch gesteigerten Aktivität der Aktivität der



Butyrylcholinesterase ergeben. Eine wei-tere pharmakologische Besonderheit von Rivastigmin ist seine „Pseudoirreversibili-tät“: Die Substanz geht mit dem Zielen-zym nicht-kompetitiv eine sehr stabile Es-terbindung ein, deren hydrolytische Spal-tung längere Zeit (ca. 10 h im menschli-chen Organismus) benötigt, so dass die Bindungshalbwertszeit am Enzym die Se-rumhalbwertszeit (ca. 1 h) weit überdau-ert (Weblink 9).

Die initiale Dosierung der oralen Darrei-chungsformen (Kapseln oder Lösung) be-trägt 3 mg und die maximale Tagesdosis 12 mg pro Tag. Die Einnahme erfolgt zweimal täglich jeweils morgens und abends mit dem Essen. Eine nennens-werte weitere oxydativ-hepatische Meta-bolisierung findet nicht statt. Rivastigmin hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 36 % sowie eine Plasmaproteinbindung von 40 %. Seit 2008 ist eine transdermale Ap-plikationsform zugelassen und verfügbar, hier ist alle 24 h ein Pflasterwechsel vor-gesehen. Die Pflaster sind in den Dosie-rungen 4,5 mg pro Tag (Initialdosierung), 9,5 mg pro Tag und 13,3 mg pro Tag (Ma-ximaldosierung) verfügbar. Erste Unter-suchungen und klinische Erfahrungen sprechen für eine bessere v.a. gastroin-testinale Verträglichkeit dieser neuen Ap-plikationsform. Neben der Indikation AD besteht für Rivastigmin eine Zulassung für die Behandlung der Demenz bei idio-pathischer Parkinsonerkrankung. Die Substanz ist weiterhin AChEI der ersten Wahl in der Behandlung der Lewy-Körper-chen-Demenz. Sehr häufige Nebenwir-kungen (>10 %) bei von oralem Rivastig-min bei der Indikation AD sind Schwindel, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Diese Nebenwirkungen treten bei der Applikation als Pflaster seltener auf (Weblink 9).

Memantin Die antidementive Wirkung des N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antago-nisten Memantin basiert auf einem völlig anderen Prinzip als die der AChEI (10). Es ist bekannt, dass neurodegenerative und auch akute vaskuläre Prozesse mit Re-duktion des mitochondrialen Energiestoff-wechsels und der Sauerstoffversorgung eine gesteigerte Glutamatfreisetzung und nachfolgender NMDA-Rezeptor-Überakti-vierung verursachen. Die dadurch be-dingte neuronale postsynaptische Kalzi-

umüberflutung führt zu neuronalen Funk-tionsstörungen mit vermuteter direkter Beeinträchtigung der Kognition und wei-terhin zu einer erhöhten Vulnerabilität der betroffenen Nervenzellen (z.B. gegenüber A). Der niedrigaffine, spannungsabhän-gige und nicht kompetitive NMDA-Anta-gonist Memantin dämpft neuroprotektiv die genannte chronische Überstimulation, ohne dabei die normale glutamaterge sy-naptische Übertragung zu unterdrücken (Weblink 10). Die Wirksamkeit von Memantin bei leichter AD ist nicht belegt. Dagegen findet die Substanz in der Be-handlung der mittelschweren bis schwe-ren AD entweder primär oder bei unzu-reichendem Ansprechen auf AChEI An-wendung (Weblink 3).

Die Zulassung beruht u.a. auf einer rand-omisierten klinischen Studie mit dieser Gruppe von AD Patienten und zeigte eine Verbesserung von Kognition, Alltagsfunk-tion und klinischem Gesamteindruck (11). Eine später durchgeführte Meta-Analyse aus insgesamt 6 randomisierten Studien bestätigte diese Effekte und erbrachte auch Hinweise auf eine Verbesserung psychischer und Verhaltenssymptome (12). Es gibt weiterhin Hinweise dafür, dass bei unzureichendem Ansprechen auf AChEI eine Kombination dieser Substan-zen mit Memantin effektiv ist (siehe Kom-binationstherapie). Das zur Gruppe der Aminoadamantane gehörende Memantin ist chemisch mit der Anti-Parkinson-Sub-stanz Amantadin verwandt. Die initiale Dosierung beträgt 5 mg pro Tag in der ersten Woche und wird dann im Wochen-abstand um jeweils 5 mg pro Tag erhöht bis in der vierten Woche die maximale Ta-gesdosis von 20 mg erreicht ist. Die Ein-nahme erfolgt einmal täglich zur selben Tageszeit unabhängig von der Nahrungs-aufnahme (Weblink 10). Die Substanz ist sehr lipophil und wird nach oraler Gabe rasch und beinahe vollständig resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt bei einer Halb-wertszeit von 60 – 100 h überwiegend renal, maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 – 8 h erreicht. Die Plas-maproteinbindung beträgt ca. 45 %. Sehr häufige Nebenwirkungen (>10 %) treten nicht auf. Häufige Nebenwirkungen (1-10 %) sind Schläfrigkeit, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, erhöhter Blut-druck, Dyspnoe, Verstopfung erhöhte Le-berfunktionswerte Kopfschmerzen und



Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktio-nen. Aufgrund einer Senkung der Anfalls-schwelle ist bei Vorliegen der Diagnose Epilepsie besondere Vorsicht geboten. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe an-derer NMDA-Antagonisten einschließlich des rezeptfrei erhältlichen nicht kompeti-tiven NMDA-Antagonisten Dextromethor-phan, welcher zur symptomatischen Be-handlung des Reizhustens eingesetzt wird.

Kombinationstherapie Die bisher durchgeführten klinischen Studien zur „add-on“ Therapie mit Memantin bei be-stehender Therapie mit Donepezil zeigen keine einheitlichen Ergebnisse. In einer früheren randomisierten Studie ergab sich nach 24 Wochen “add-on“ Therapie bei Patienten, deren Erkrankung sich trotz Therapie mit Donepezil verschlechtert hatte eine Verbesserung von Kognition, Alltagsfunktionen und den klinischen Ge-samteindruck (13). Dieses Ergebnis konnte in einer späteren randomisierten klinischen Studie über 52 Wochen jedoch nicht bestätigt werden (5). Bei leichter bis mittelschwerer AD zeigte die „add-on“ Therapie mit Memantin bei bestehender Behandlung mit Donepezil, Rivastigmin oder Galatamin keinen Vorteil gegenüber Placebo (14). Daher empfiehlt die Leitli-nie, dass bei Patienten mit schwerer AD eine „add-on“ Therapie mit Memantin er-wogen werden kann (Empfehlungsgrad 0). Im Gegensatz dazu wird eine solche Therapie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD nicht empfohlen (Emp-fehlungsgrad B, Weblink 3).

Mögliche neue Therapieoptionen

Angesichts der Häufigkeit der AD sowie der Tatsache, dass die Inzidenz der Er-krankung wegen des demographischen Wandels wahrscheinlich in Zukunft deut-lich zunimmt wird intensiv an neuen The-rapieoptionen geforscht (Weblink 11). Im Vordergrund stehen pharmakologi-sche Therapieoptionen, die zu einer Ver-besserung der Kognition führen und sol-che, die eine krankheitsmodifizierende Therapie ermöglichen und auf diese Weise die neuropathologische Progredienz ver-mindern können. Darüber hinaus wurden auch Arzneistoffe zur Verbesserung der bisherigen Behandlung von psychischen Symptomen und Verhaltensstörungen

(Tab. 1) geprüft. Ein Beispiel hierfür ist die erfolgreiche Behandlung von AD Pati-enten mit behandlungsbedürftiger Agita-tion wie verbaler Aggression, physischer Aggression oder nicht aggressivem physi-schen Verhalten wie Herumlaufen oder Ruhelosigkeit (15). Therapiert wurde in dieser randomisierten Placebo-kontrol-lierten Phase II Studie nach einer Aufsät-tigungsphase mit einer Kombination von Dextromethorphan und Chinidin in einer Erhaltungsdosierung von 30 mg/10 mg zweimal täglich für insgesamt 10 Wochen. Diese Kombination ist in den USA unter dem Handelsnamen Nuedexta® für die Behandlung einer pseudobulbären Affekt-störung zugelassen, die auch bei De-menz-Patienten auftreten kann. Es han-delt sich dabei um eine verminderte Fä-higkeit zur Steuerung von Emotionen. Dies führt dazu, dass bei den Betroffenen bereits geringfügige Anlässe zu über-schießenden Reaktionen wie unkontrol-liertem heftigen Weinen oder Lachen füh-ren. Primärer Endpunkt der Studie mit AD Patienten war die Verminderung eines va-lidierten Punktwerts zur Erfassung der Häufigkeit und des Schweregrades neu-ropsychiatrischer Symptome einschließ-lich Agitation und Aggression (Neuropsy-chiatric Inventory, NPI, Weblink 12). Es zeigte sich, dass nach 10 Wochen Be-handlung der Punktwert der Domäne Agi-tation/Aggression und damit die Sympto-matik signifikant um etwa die Hälfte redu-ziert worden war. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass diese Kombination bei Patienten mit wahrscheinlicher AD eine klinisch relevante Effektivität zur Behand-lung von Agitation aufweist. Allerdings ist die Fixkombination in Europa nicht ver-fügbar, weil die europäische Zulassung der Kombination für die Behandlung der pseudobulbären Affektstörung im März 2016 auf Wunsch des Herstellers zurück-gezogen wurde. Außerdem sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich um eine Phase II Studie handelt und damit keines-wegs sicher ist, ob sich die günstigen Ef-fekte der Kombination auf die Agitation bei AD Patienten auch in einer Phase III Studie bestätigt.

Leider waren viele bisherige Ansätze zur Verbesserung der Kognition sowie zur Re-duktion der Progression bei AD nicht er-folgreich und viele positive Ergebnisse aus Phase II Studien konnten in darauf



folgenden Phase III Studien nicht bestä-tigt werden (16). Die derzeit in laufenden klinischen Prüfungen untersuchten neuen Arzneistoffe greifen auf unterschiedliche Weise in die Neuropathologie der AD ein. Dabei werden folgende therapeutische Ziele angestrebt (Abb. 3):

Verbesserung der cholinergen Transmission

Verminderung der Toxizität von Glutamat

Verminderung der Akkumulation von Amyloid-Plaques

Verminderung der Tauopathie (Neurofibrillen)

Verminderung der Neuroinflam-mation

Seit der Markteinführung von Memantin im Jahr 2003 ist kein neuer Arzneistoff zur Behandlung der AD zugelassen worden, obwohl viele unterschiedliche Ansätze in klinischen Studien untersucht wurden bzw. werden. Einer Untersuchung aus dem Jahr 2014 zufolge wurden zwischen

2002 und 2012 in dem US-Amerikani-schen Studienregister „Clinicaltrials.gov“ 124 Phase 1, 206 Phase 2 und 83 Phase 3 Studien durchgeführt (17). Von den 244 untersuchten Arzneistoffen wurden 221 auf ihre krankheitsmodifizierende Aktivi-tät geprüft, aber keiner dieser Arz-neistoffe zeigte bessere Ergebnisse als Placebo. Nur eine der insgesamt 413 Stu-dien führte zu der Marktzulassung von Memantin (11).

Verbesserung der cholinergen Trans-mission Neben den bereits beschriebe-nen AChEI sind weitere Möglichkeiten zur Verbesserung der Wirkungen von Acetyl-cholin sowie der zentralnervösen choli-nergen Transmission untersucht worden. Dies betraf die direkte Stimulation nikoti-nerger ACh-Rezeptoren durch Enceniclin, einem selektiven partiellen Agonisten am a7ACh-Rezeptor. Die Phase III Studie mit AD-Patienten wurde jedoch wegen schwerwiegender gastrointestinaler Ne-benwirkungen bei einigen Studienteilneh-mern durch die FDA abgebrochen (Weblink 13).

Abb. 3: Übersicht zu den Angriffspunkten möglicher neuer pharmakologischer Therapie-optionen bei der Alzheimer Demenz (Abb. modifiziert nach Weblink 18).



Eine andere Möglichkeit die cholinerge Transmission bei AD zu verbessern be-steht in der Beeinflussung von Seroto-nin(5-HT)-Rezeptoren. Innerhalb der gro-ßen Familie dieser Rezeptoren wird vor al-lem der 5-HT6-Rezeptor fast ausschließ-lich im zentralen Nervensystem expri-miert und findet sich dort auch im Hippo-campus und dem frontalen Cortex (18). In experimentellen Studien konnte ge-zeigt werden, dass 5-HT6-Rezeptoren to-nisch inhibitorisch auf die cholinerge Neu-rotransmission wirken. Dementsprechend konnten in tierexperimentellen Studien mit neu entwickelten 5-HT6-Rezeptor-An-tagonisten günstige Effekte auf die Kogni-tion gezeigt werden. Dies hat sich in drei Phase III Studien mit dem Arzneistoff Idalopirdin jedoch nicht bestätigt und der Hersteller hat die weitere Entwicklung we-gen fehlender klinischer Effektivität abge-brochen (Weblink 14). Darüber hinaus ist mit Intepirdin (Abb. 4) ein weiterer Arzneistoff dieser Wirkstoffklassen noch in der Phase III der klinischen Prüfung (NCT02585934 und NCT02586909, Weblink 15). Es bleibt also bislang un-gewiss, ob das Wirkprinzip an sich als ge-scheitert angesehen werden kann.

Die cholinerge Transmission kann eben-falls durch Hemmung des Histamin H3 Rezeptors verbessert werden. Dieser Subtyp der insgesamt vier verschiedenen Histamin Rezeptoren wird fast ausschließ-lich im zentralen Nervensystem expri-miert. Der H3 Rezeptor ist ein hauptsäch-lich präsynaptisch lokalisierter Gi-gekop-pelter Rezeptor mit intrinsischer Aktivität (aktiv auch ohne Ligandenbindung), der eine Verminderung der Ausschüttung von Histamin sowie weiteren Neurotransmit-tern wie Noradrenalin, Dopamin, ACh, γ-Aminobuttersäure (GABA), Glutamat und Serotonin (5-HT) in vielen Regionen des zentralen Nervensystems bewirkt (19). Insofern wäre denkbar, dass die durch ei-nen H3 Rezeptor Antagonismus induzierte Steigerung der Freisetzung von ACh eine Verbesserung der Kognition bei AD-Pati-enten bewirken kann. Dies ließ sich bis-lang in allerdings für die beiden Antago-nisten ABT-288 und GSK239512 in Phase II Studien nicht bestätigen (NCT01018875 und NCT01009255, Weblink 15). Außerdem könnte die ver-mehrte Freisetzung von Glutamat theore-tisch auch zu einer Verstärkung der Pro-gression der AD führen.

Verminderung der Toxizität von Glu-tamat Neben dem bereits beschriebenen NMDA-Antagonismus durch Memantin wird derzeit der Natriumkanalblocker Ri-luzol (Abb. 4) in einer Phase II Studie auf seine Wirksamkeit bei Patienten mit leich-ter AD und gleichzeitiger Therapie mit Do-nepezil geprüft (NCT01703117, Weblink 15). Der Arzneistoff ist auch in Deutschland zur Verlängerung der Le-benserwartung bei Patienten mit amy-otropher Lateralsklerose zugelassen (Weblink 16). Der Wirkungsmechanis-mus von Riluzol ist komplex und schließt ebenfalls eine Hemmung der Ausschüt-tung von Glutamat sowie eine Aktivierung der neuronalen Wiederaufnahme von Glu-tamat ein (19).

Verminderung der Akkumulation von Amyloid-Plaques Nach der Amyloid-Hy-pothese spielt die vermehrte Bildung von Aβ(1-42) nach sequentieller Hydrolyse durch die β-Sekretase (auch beta site APP cleaving enzyme, BACE) und die γ-Sekre-tase sowie die anschließende Aggregation zu Amyloid-Plaques eine entscheidende Rolle für die Pathophysiologie der AD (siehe oben). Daher ergeben sich meh-rere Möglichkeiten pharmakologisch in die Akkumulation von Amyloid-Plaques ein-zugreifen. Hierzu zählen nicht nur Hemm-stoffe der Sekretasen, sondern auch Anti-körper (passive Immunisierung) oder Impfstoffe (aktive Immunisierung) gegen Aβ(1-42) und dessen toxische Aggregate. Mit diesen Therapieansätzen ist vor allem auch die Hoffnung verbunden die Progres-sion der AD pharmakologisch zu reduzie-ren und damit eine erste krankheitsmodi-fizierende Therapie etablieren zu können. Allerdings hat sich in mehreren klinischen Studien an Patienten mit leichter bis mit-telschwerer AD bislang gezeigt, dass es mit diesem Therapieansatz wahrschein-lich kaum möglich sein wird die Progres-sion eines bereits eingetretenen Kogniti-onsverlustes zu verlangsamen. Daher wird in den meisten noch laufenden Stu-dien die Therapie in einem Stadium der AD geprüft, bei welcher noch kein oder nur ein geringer Kognitionsverlust aufge-treten ist.

Sekretase-Inhibitoren Während die kli-nische Entwicklung der ersten geprüften β-Sekretase(BACE)-Inhibitoren wegen ungeeigneter Pharmakokinetik oder Le-bertoxizität eingestellt wurde, werden



neuere Arzneistoffe dieser Klasse derzeit in Phase II/III Studien untersucht. Dies betrifft beispielsweise die Substanzen E2609, AZD3293, CNP520, JNJ-54861911 und Verubecestat (16). Eine derzeit lau-fende klinische Prüfung untersucht an Pa-tienten mit 2 APOE4 Genen (hohes Risiko eine AD zu entwickeln) ob der β-Sekre-tase Inhibitor CNP520 einen Einfluss auf die Zeit bis zur Entwicklung einer mani-festen AD hat (Abb. 4). Diese Studie (API Generation Study) ist von dem Konsor-tium „Alzheimer‘s Prevention Initiative (API)“ der „Banner Alzheimer‘s Founda-tion“ initiiert (Weblink 17) und schließt auch den Impfstoff CAD106 ein (NCT02565511, Weblink 15). Auch die Entwicklung der γ-Sekretase Inhibitoren Semagacestat, Avagacestat und EVP-0962 wurde u.a. wegen fehlender Wirk-samkeit und schwerwiegenden Nebenwir-kungen eingestellt. Ein derzeit noch in Phase II Studien untersuchter γ-Sekre-tase Inhibitor ist NIC5-15 (NCT00470418 und NCT01928420, Weblink 15). Es handelt sich dabei um einen natürlich vor-kommenden zyklischen Zuckeralkohol (Pinitol).

Impfstoffe Nur einer der bislang klinisch untersuchten Impfstoffe zur aktiven Im-munisierung gegenüber gegen Aβ(1-42) ist noch in der Phase II/III der klinischen Prüfung. Es handelt sich dabei um einen als CAD106 bezeichneten Impfstoff, der die Bildung von Antikörpern gegen ein kleines Peptidfragment Aβ(1-6) stimuliert (Abb. 4). Um die Immunantwort zu indu-zieren ist das Peptid an einen Träger be-stehend aus 180 Kopien des Hüllproteins des Bakteriophagen Qβ gebunden. Nach einer Phase I Studie an Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und vermuteter AD weist der Impfstoff ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil auf (20). Darüber hinaus zeigte die Analyse der An-tikörpertiter in den beiden untersuchten Kohorten akzeptable Ansprechraten von 67 % bei einer Dosierung von 3-mal 50 µg und 82 % bei einer Dosierung von 3-mal 150 µg. In einer derzeit noch lau-fenden Phase III Studie werden Patienten mit 2 ApoE4 Genen (hohes Risiko eine AD zu entwickeln) aber ohne kognitive Beein-trächtigung untersucht (NCT02565511, Weblink 15). Diese Studie ist von dem Konsortium „Alzheimer‘s Prevention Initi-ative“ der „Banner Alzheimer‘s Founda-tion“ initiiert (Weblink 17).

Antikörper Die Strategie eine Verminde-rung der Akkumulation von Amyloid-Plaques durch spezifische gegen Aβ(1-42) gerichtete Antikörper zu erreichen ist bis-lang am weitesten fortgeschritten. Der monoklonale Antikörper Solanezumab, der gegen Aβ(16-24) gerichtet ist, er-reichte in der Phase III Studie an 2.100 Patienten mit mild ausgeprägter AD je-doch nicht den primären Endpunkt (NCT01900665 und NCT01127633, Weblink 15). Es gibt jedoch noch wei-tere Antikörper, die derzeit in Phase III Studien untersucht werden.

Crenezumab Der monoklonale Antikörper Crenezumab ist gegen Aβ gerichtet und kann monomeres, oligomeres und fibrillä-res Aβ binden (21). Das Konsortium „Alz-heimer‘s Prevention Initiative“ der „Ban-ner Alzheimer‘s Foundation“ (Weblink 17) prüft derzeit an einer gro-ßen Kohorte von noch nicht erkrankten Kolumbianern mit einer E280A Presenilin-1 Mutation, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer AD haben, ob Crenuzu-mab über einen Zeitraum von 5 Jahren ei-ner Einschränkung der Kognition vorbeu-gen kann (NCT01998841, Weblink 15).

Gantenerumab Der monoklonale Antikör-per ist gegen Aβ(3-12) und Aβ(18-27) ge-richtet und kann oligomeres und fibrillä-res Aβ binden (21). Nachdem Gantener-umab in einer Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD keine klini-sche Effektivität aufwies, wird der Anti-körper nun an Patienten in früheren Sta-dien der Erkrankung geprüft (NCT02051608 und NCT01900665, Weblink 15) (21).

Aducanumab Der monoklonale Antikörper ist gegen Aβ-Aggregate (nicht Monomere) gerichtet und wird derzeit in Phase III Studien an Patienten mit Amyloid-Ablage-rungen aber nur geringfügiger Einschrän-kung der Kognition untersucht (NCT02477800 und NCT02484547, Weblink 15). Eine mit diesem Antikörper durchgeführte randomisierte doppel-blinde Phase Ib Studie an Patienten mit Amyloid-Ablagerungen aber nur geringfü-giger Einschränkung der Kognition konnte zeigen, dass monatliche Infusionen von Aducanumab nach einem Jahr zu einer Dosis-abhängigen Verringerung von Aβ führte. Damit verbunden war auch eine Verlangsamung der Progression kogniti-ver Einschränkungen (22).



Abb. 4: Übersicht zu den derzeit in klinischen Studien geprüften Arzneistoffen und deren Angriffspunkten, die möglicherweise zukünftige pharmakologischer Therapieoptionen bei der Alzheimer Demenz werden könnten. Mit einigen diese Therapieansätze ist vor allem auch die Hoffnung verbunden die Progression der AD pharmakologisch zu reduzieren und damit eine erste krankheitsmodifizierende Therapie etablieren zu können. (Näheres siehe Text, Abb. modifiziert nach Weblink 18).

Während sich die Kognition der Patienten, gemessen als Punktwerte (CDR-SB und MMSE) unter Placebo deutlich verschlech-terte, blieben die ursprünglichen Punkt-werte unter Behandlung mit 10 mg Aducanumab pro kg Körpergewicht erhal-ten. Allerdings war die Zahl der Patienten gering und es bleibt abzuwarten, ob sich dieses positive Ergebnis in den Phase III Studien bestätigt.

Verminderung der Tauopathie Die Ag-gregation von hyper-phosphoryliertem Tau-Protein unter Bildung von Neurofibril-len („Tangles“) ist ein weiterer Angriffs-punkt für neue mögliche Pharmakothera-pien. Dieser intrazellulär ablaufende Pro-zess führt letztlich zum neuronalen Zell-tod und trägt ganz wesentlich zur Neuro-degeneration bei der AD bei. Die bisheri-gen therapeutischen Ansätze zielen auf eine Stabilisierung der Mikrotubuli, eine Verhinderung der Aggregation von hyper-phosphoryliertem Tau-Protein und der

Entfernung von hyper-phosphoryliertem Tau-Protein durch Impfstoffe.

Stabilisierung der Mikrotubuli Bei die-sem Konzept wird versucht durch an Tu-bulin bindende Arzneistoffe eine Stabili-sierung von Mikrotubuli und Tau-Protein zu erreichen. Während die klinische Prü-fung von Paclitaxel eingestellt wurde, wird ein weiteres Taxan derzeit in einer Phase I Studie untersucht (NCT01966666, Weblink 15). TPI-287 ist ein Taxan der 3. Generation, mit welchem möglicher-weise die Zerstörung der Mikrotubuli ver-mindert und somit die Fehlfunktion des Tau-Proteins kompensiert werden könnte.

Hemmung der Tau-Aggregation TRx0237 (auch LMTXTM) ist der derzeit einzige Arzneistoff mit diesem Wirkprinzip der bei Patienten mit leichter AD in einer Phase III Studie geprüft wird (NCT01689233, Weblink 15). Es handelt sich dabei um gereinigtes Methylenblau, eine mehr als 100 Jahre alten Substanz,



die in der Medizin als wichtiges Antidot bei einer Methämoglobinämie verwendet wird. Neben der Hemmung der Tau-Ag-gregation könnte TRx0237 auch bereits vorliegende Aggregate auflösen. In einer Phase III Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD wurde jedoch keine klinisch nützliche Wirkung gefunden (NCT01689233, Weblink 15).

Impfstoffe Ähnlich wie bei der aktiven Immunisierung gegenüber gegen Aβ(1-42) zur Verminderung der Amyloid-Plaques sind auch Impfstoffe gegen hy-per-phosphoryliertes Tau-Protein entwi-ckelt worden um die Bildung von Neuro-fibrillen zu vermindern. Zwei dieser Impf-stoffe sind noch in der frühen Phase der klinischen Prüfung. Bei dem Impfstoff AADvac-1 fungiert ein synthetisches, ver-kürztes und missgefaltetes Tau-Protein als Antigen. Der Impfstoff wird derzeit in einer Phase II Studie an Patienten mit leichter AD klinisch geprüft (NCT02579252, Weblink 15). Primärer Endpunkt ist die Evaluierung der thera-peutischen Sicherheit, während Effekte auf die Kognition sekundäre Endpunkte sind. Ein zweiter Liposomen-basierter Impfstoff (ACI-35) enthält ein 16 Amino-säuren kurzes phosphoryliertes Tau-Pro-tein-Fragment als Antigen. Dieser Impf-stoff zeigte in einem Mausmodell der AD eine Verminderung der Tauopathie (23).

Verminderung der Neuroinflamma-tion Die Akkumulation von Protein-Ag-gregaten bei der AD führt zu einer chro-nischen Aktivierung der Mikroglia (Ge-webs-Makrophagen), die unter physiolo-gischen Bedingungen über Antigenprä-sentation und Ausschüttung von Zytoki-nen zur Immunstimulation beitragen und durch Phagozytose Abfallstoffe oder Zell-reste entfernen. Bei chronischer Aktivie-rung schütten sie vorwiegend pro-in-flammatorische Mediatoren aus, die zu der Neurodegeneration beitragen (24). Diese chronische Aktivierung ist nicht spezifisch für die AD sondern tritt auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankun-gen wie der Parkinson-Krankheit oder der amyotrophen Lateralsklerose auf. Mikrog-lia verfügen über eine große Anzahl von

Rezeptoren, die nach Bindung der ent-sprechenden Liganden ihre Aktivierung bewirken. Zu diesen Rezeptoren zählt auch der Rezeptor für die „Advanced Gly-cation Endproducts (AGEs)“ (RAGE), die durch eine nicht enzymatische Reaktion zwischen Kohlehydraten und beispiels-weise Lipiden oder Proteinen entstehen (25). Azeliragon ist ein niedermolekularer RAGE-Inhibitor (26), der zurzeit in einer Phase III Studie an Patienten mit leichter AD geprüft wird (NCT02080364, Weblink 15). Der niedermolekulare Arz-neistoff CHF 5074 ist sowohl ein Hemm-stoff der γ-Sekretase als auch ein Modu-lator der Microglia-Aktivität (27). Dieser Arzneistoff wird derzeit in einer Phase II Studie untersucht (NCT01421056, Weblink 15). Phase III Studien mit den schwach antiphlogistisch wirksamen Cyc-looxygenase-Hemmern Ibuprofen und r-Flurbiprofen sind negativ verlaufen (16).

Fazit

Die Pharmakotherapie bei der AD be-schränkt sich bislang noch auf eine mode-rate Reduktion der Symptomatik, wäh-rend eine krankheitsmodifizierende The-rapie der chronisch progredienten Neuro-degeneration noch nicht zur Verfügung steht. Seit 2003 ist kein neuer Wirkstoff für diese Indikation zugelassen worden. Nahezu alle bislang klinisch geprüften Therapieansätze haben sich bei manifes-ter leichter bis mittelschwerer AD als wir-kungslos erwiesen Daher wird in den meisten noch laufenden Studien die The-rapie in einem Stadium der AD geprüft, bei welcher noch kein oder nur ein gerin-ger Kognitionsverlust aufgetreten ist. Sollten sich einer oder mehrere Wirkstoffe in diesen Studien als nützlich erweisen, kommt der Früherkennung der Erkran-kung eine wichtige Bedeutung zu. Dies ist allerdings derzeit in der Praxis der ambu-lanten Versorgung ein schwieriges Unter-fangen, denn der Verdacht auf eine AD und die Diagnose der Erkrankung erfolgt fast ausschließlich erst dann, wenn be-reits mehr oder weniger schwerwiegende Symptome aufgetreten sind.



Erklärung zu Interessenkonflikten Prof. Kojda erhielt Forschungsgelder1 sowie dienst-lich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von den Arzneimittelherstellern: Actavis1, Alcon3, Allergan2, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2 und Shire1-3

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Impressum: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

Neues zur Pharmakotherapie bei Morbus Alzheimer · 2017-12-22 · war die Zulassung von Memantin...

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