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JOURNAL FÜR HYPERTONIE

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LANG I, BONDERMAN D, KLEPETKO W, KNEUSSL MPPulmonale Hypertension, Pathophysiologie, Diagnose, Therapie

Journal für Hypertonie - Austrian Journal of Hypertension 2001;5 (3), 38-47

T h o m a s S t a u d i n g e r

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38 J. HYPERTON. 3/2001

PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-

LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

ZUSAMMENFASSUNG

Die pulmonale Hypertension (PH)ist ein Syndrom, bestehend ausAtemnot bei Belastung, Brust-schmerzen und Synkopen undberuht auf einer Steigerung despulmonal-arteriellen Druckes undErhöhung des Lungengefäßwider-standes. Durch einen progressi-ven Verlauf kommt es beim Unbe-handelten innerhalb von zwei bisdrei Jahren nach Diagnosestellungzu Rechtsherzversagen und Tod.Die Erkrankung ist eine Lungen-gefäßerkrankung. In allen Schich-ten der Gefäßwand finden sichpathologische Veränderungen.Das Lungengefäßendothel zeigtprokoagulatorische Eigenschaften,die glatte Gefäßmuskulatur ist

depolarisiert und Kalzium-überla-den, die Adventitia zeigt eineÜberexpression von Metallo-proteinasen und Elastasen alsAusdruck eines aktiven vasku-lären Remodelings. Basierend aufdem Konzept, daß Vasokonstrik-tion und thrombotischer Ver-schluß der Widerstandsgefäße derLunge den Krankheitsprozeßbeschleunigen, werden derzeitVasodilatation und Antikoagu-lierung als Therapie eingesetzt.Noch vor wenigen Jahren wurdedie medikamentöse Therapie derPH nur als Überbrückung zurLungen- oder Herz-Lungen-Transplantation betrachtet. Aller-dings könnten Vasodilatatorenoder Vasodilatator-Kombinations-therapien in Zukunft eine Alterna-tive zur Lungentransplantationdarstellen. Vor Beginn einer Vaso-

dilatatortherapie wird in einemstandardisierten Austestungsver-fahren die individuelle Gefäß-reaktivität festgestellt. Schlüsselfür die Diagnostik ist die Abgren-zung der chronisch thromboembo-lischen pulmonalen Hypertension(CTEPH) von allen anderen For-men. Die CTEPH ist die einzigePH, die durch eine pulmonaleThromboendarterektomie geheiltwerden kann.

Dieser Artikel bietet eine kurzeaktuelle Zusammenfassung überKlassifikation der verschiedenenFormen von PH, Pathologie undPathobiologie, Risikofaktoren,Genetik, Diagnose und Therapien.

EINLEITUNG

Aus zahlreichen Ansätzen, eineübersichtliche Klassifikation derverschiedenen PH-Formen zuschaffen, hat sich die Nomenkla-tur vom World Symposium ofPrimary Pulmonary Hypertension1998 in Evian, Frankreich, abge-leitet [1]. Allen gemeinsam isteine Steigerung des pulmonal-arteriellen Druckes (mittlererPulmonalisdruck > 25 mmHg inRuhe oder unter Belastung) undErhöhung des Pulmonalgefäß-widerstandes. Mit einer Prävalenzvon 1–2 pro Million ist der Proto-typ der PH, die primäre pulmonaleHypertension (PPH), eine äußerstseltene Erkrankung [2–5]. In 6–12 %der Fälle tritt die Erkrankungfamiliär gehäuft auf. Der Erbgangist autosomal dominant mitreduzierter Penetranz.

I. M. Lang, D. Bonderman, M. P. Kneussl*, W. Klepetko**

PULMONALE HYPERTENSION, PATHO-PHYSIOLOGIE, DIAGNOSE, THERAPIE

Universitätsklinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung für Kardiologie; *Universitätsklinikfür Innere Medizin IV, Klinische Abteilung für Pulmologie, und **Universitätsklinik für Herz-Thoraxchirurgie, Wien

Summary

Pulmonary arterial hypertension(PAH) is characterized by eleva-tion of pulmonary artery pressureand pulmonary vascular resistancein the presence of normal leftatrial pressures. Based upon theconcept that vasoconstriction andthrombotic occlusion of resistancevessels precipitate clinical deteri-oration, vasodilator therapy andanticoagulation are the mainstrategies of improving survival inPAH patients. While pulmonarythromboendarterectomy is thetreatment of choice for selectedpatients with chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension,medical therapy is performed inthe remaining patients.

Whereas a few years ago, prosta-cyclin therapy of PAH was per-ceived as a bridging therapy tolung or heart lung transplantation,various novel therapies are beingclinically tested at this time tooffer alternatives to the surgicaltreatment of this disease.Standardized hemodynamictesting is performed prior to initia-tion of vasodilator treatment forthe evaluation of hemodynamicresponse to treatment and overallprognosis.

In this update the currently avail-able compounds for both hemo-dynamic testing and chronictherapy, their mode of action,way of administration andefficacy are reviewed.

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Homepage Journal für Hypertonie: http://www.kup.at/hypertonie

39J. HYPERTON. 3/2001

PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

NOMENKLATUR UND KLASSIFI-KATION

Pulmonal-arterielle HypertensionPrimär pulmonale Hypertension

� Sporadisch� FamiliärIn Assoziation

� mit Kollagenosen� Kongenitalen systemisch-pul-

monalen Shunts� Portaler Hypertension� HIV-Infektion� Medikamenten/Drogen (Appe-

titzüglern)� Anderen

Pulmonal-venöse Hypertension� Linksatriale oder -ventrikuläre

Herzerkrankungen� Linksvalvuläre Herzerkrankun-

gen� Extrinsische Kompression der

zentralen PulmonalvenenFibrosierende MediastinitisAdenopathie/TumorenPulmonale Venenverschluß-krankheit

� Andere

Pulmonale Hypertension inAssoziation mit Erkrankungen desRespirationstraktes und/oderHypoxämie

� Chronisch obstruktive Lungen-erkrankung

� Interstitielle Lungenerkrankun-gen

� Schlafapnoesyndrom� Alveoläre Hypoventilationssyn-

drome� Höhenkrankheit� Persistierender Lungenhoch-

druck beim Neugeborenen� Alveolo-kapilläre Dysplasie� Andere

Pulmonale Hypertension inAssoziation mit chronisch-throm-botischen und/oder embolischenErkrankungen

� Thromboembolische Obstrukti-on der proximalen Pulmonalar-terien (chronisch thromboem-bolische pulmonale Hyperten-sion, CTEPH)

� Obstruktion der distalen Pul-monalarterien

� Pulmonalembolien (Thrombus,Tumor, OVA/Parasiten, Fremd-körper)

� In situ-Thrombose� Sichelzellanämie

Pulmonale Hypertension inAssoziation mit Erkrankungen, diePulmonalgefäße involvieren

� Entzündlich� Schistosomiasis� Sarkoidose� Andere� Pulmonale kapilläre Häm-

angiomatose

FUNKTIONELLE BEURTEILUNG

Die funktionelle Beurteilung desSchweregrades der PH basiert aufder funktionellen Klassifikationder New York Heart AssociationKlasse I–IV und auf dem 6-Minu-ten-Gehtest.

Sechs-Minuten-Gehtest

Bei diesem Test wird auf einemruhigen geraden Wegstück, aufdem mindestens 50 m in Halb-meterabständen markiert sind,ohne Eile bequem geradeausgegangen. SauerstoffabhängigenPatienten wird von einer gesun-den Hilfsperson das Sauerstoffge-

rät mitgeschoben. Eine 6’-Geh-strecke von < 150 m weist aufschwerste funktionelle Beein-trächtigungen hin.

PATHOLOGIE UNDPATHOBIOLOGIE

Gewebe von erkrankten Patientenmit PH repräsentieren einen End-punkt der Erkrankung. Die patho-logischen Veränderungen in denPulmonalgefäßen erlauben keineDifferenzierung zwischen denunterschiedlichen Entitäten derPH. Neben intimaler Fibrose,medialer Hypertrophie undAdventitiazellvermehrung sindplexiforme Läsionen in 20–90 %zu finden. Diese glomerulus-artigen fokalen Läsionen sinddistal von Gefäßverschlüssen zufinden. Seit der Klonierung desPPH Gens, bone morphogenicprotein receptor II [6–8], wird derzugrundeliegende Mechanismusgesucht. Endothel, glatte Muskel-zellen, extrazelluläre Matrix undEntzündungszellen sind Gegen-stand von Genexpressionsstudien,in denen unter anderem VEGF[9], VEGF-Rezeptoren [9], NO-Synthase [10], Endothelin I [11–13], Kv-Kaliumkanäle [14], Ten-ascin und Gefäßelastase [15]untersucht werden. Monoklona-lität von proliferierenden Endo-thelzellen [16, 17] und Proliferati-on diverser Subtypen glatterMuskelzellen [18] haben insge-samt die Forschungskonzepte dervergangenen Jahre geprägt. Da eskeine idealen Tiermodelle gibt,basieren viele Forschungs- undTherapieansätze auf klinischenBeobachtungen.

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-

LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

RISIKOFAKTOREN

Epidemiologische Studien habenden Zusammenhang zwischender Einnahme von Appetitzüglernund PH aufgezeigt [19].

Medikamente und Drogen

� Zusammenhang gesichert:Aminorex, Fenfluramin, Dex-fenfluramin, Anilid-vergiftetesRapsöl

� Zusammenhang wahrschein-lich: Amphetamine, L-Trypto-phan

� Zusammenhang möglich:Meta-Amphetamine, Kokain,Chemotherapeutika

� Zusammenhang unwahr-scheinlich: Antidepressiva, ora-le Kontrazeptiva, Östrogene,Zigarettenrauchen

Demographie und andere Faktoren

� Zusammenhang gesichert: Ge-schlecht

� Zusammenhang wahrschein-lich: Schwangerschaft, systemi-sche Hypertonie

� Zusammenhang unwahr-scheinlich: Übergewicht

Erkrankungen

� Zusammenhang gesichert:HIV-Infektion

� Zusammenhang wahrschein-lich: Portale Hypertension, Le-bererkrankungen, Kollageno-sen, kongenitale systemisch-pulmonale Shunts

� Zusammenhang möglich:Schilddrüsendysfunktionen

Genetischer Hintergrund

PPH kommt weltweit auch infamiliärer Form vor. Mit LinkageAnalyse konnte das verantwortli-che Gen auf Chromosom 2q31-32als TGF-beta Rezeptor verwandtesGen bone morphogenic proteinreceptor II [6–8] lokalisiert wer-den. Die geringe Penetranz desGens führt nur in 10–20 % zurKrankheitsmanifestation [20–22].Eine genetische Prädisposition fürdie Erkrankung in Kombinationmit einem präzipitierenden Faktor(zum Bespiel Appetitzügler-einnahme über mehr als 3 Mona-ten) könnte für andere PH-Formenverantwortlich sein.

DIAGNOSE

Entscheidend ist die Feststellung,ob eine postkapilläre PH (pulmo-nal-venöse Hypertension) odereine präkapilläre PH (alle ande-ren Formen) vorliegt. Danach istentscheidend zu klären, ob eineCTEPH oder eine PPH vorliegt.CTEPH resultiert aus einzelnenoder multiplen Lungenembolien,ausgehend von tiefen Bein-Beckenvenenthrombosen. Nor-malerweise lösen sich pulmonaleThromboembolien völlig auf undder natürliche Pulmonalkreislaufmit der normalen Hämodynamikwird wiederhergestellt. Bei Pati-enten mit CTEPH bleibt dieserResolutionsprozeß aus undendothelialisierte Thromboembo-lien verschließen in Form lang-sam wachsender Massen denLungenkreislauf. Daraus entstehteine pulmonale Hypertension.

Die Mehrzahl der Patienten hatbei sorgfältiger und gezielterBefragung eine tiefe Beinvenen-thrombose in der Anamnese.Allerdings fehlt zum Diagnose-zeitpunkt bei mehr als 60 % derPatienten jeder klinische Hinweisauf eine stattgehabte tiefe Bein-venenthrombose [23]. Nacheinem initialen thromboemboli-schen Ereignis, das symptoma-tisch oder asymptomatischvelaufen kann, erleben die Pati-enten eine monate- bis jahrelangesymptomfreie Zeit, die scherzhaftals „Flitterwochenperiode“ be-zeichnet wurde. Langsam kommtes aber zu wachsender Belastungs-und später Ruhedyspnoe.

Bei allen Formen von PH spiegeltdie fortschreitende klinischeVerschlechterung den Verlust anrechtsventrikulärer Funktionwider.

Klinik

Das wichtigste Symptom der PHist Belastungsdyspnoe. AndereSymptome sind Synkopen unkla-rer Genese, speziell nach körper-licher Anstrengung, Schwindel,Stenokardien, Hämoptysen. DerSchlüssel zur Diagnosestellungliegt darin, im Rahmen einerDyspnoeabklärung mit normalerLungenfunktion an die DiagnosePH zu denken.

Physikalische Untersuchung

Wenn das Rechtventrikelversagenfehlt, sind die klinischen Befundespärlich. Einziger konstanterBefund ist eine hörbare Trikuspidal-insuffizienz. Pulmonale Strömungs-geräusche entstehen in ektatischenPulmonalarterienästen und kön-nen den Unerfahrenen täuschen.

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

EKG

Das EKG ist nicht diagnostisch.Mit dem Eintreten einer Rechts-ventrikelfunktionsstörung entste-hen Rechtsschenkelblock undRechtslagetyp. Persistierende,präkordial negative T-Wellenzeigen rechtsventrikulären Stressan. Die Standardergometrie (ohnebegleitende Blutgasanalyse) istvor dem Eintreten eines Rechts-ventrikelversagens unauffällig.

Lungenfunktion und Blutgas-analyse

Der Lungenfunktionstest ist beiCTEPH und PPH meistens nor-mal. Ungefähr 20 % der CTEPH-Patienten haben ein restriktivesMuster infolge von Parenchym-vernarbungsprozessen [24]. Inspäteren Erkrankungsstadienentsteht eine Hypoxämie, bedingtdurch intrapulmonale Shunts oderein offenes Foramen ovale. ImFall einer PH in Assoziation miteiner Lungenparenchymerkran-kung ist die Lungenfunktionpathologisch.

Lungenröntgen

Das Thoraxröntgen zeigt klareLungenfelder. Die Hili sind pro-minent, manchmal entsteht durcherweiterte zentrale Pulmonal-gefäße der Eindruck, daß Lympho-me oder andere Tumore vorliegenkönnten. Andererseits kann durchabrupte Kaliberschwankungen einBild entstehen, das von einerPulmonalarterienagenesie nichtzu unterscheiden ist. Ein häufigbeobachtetes Bild bei CTEPH-Patienten sind kleinere undgrößere Kavitationen, die oftspontan in alten Infarktarealenneu entstehen und wieder ver-schwinden. Letztere sind wegen

der Möglichkeit von Infektionenim Auge zu behalten.

V/Q Scan

Ein segmental positiver V/Q-Scanist diagnostisch für CTEPH. Ob-wohl die CTEPH eine Gefäßer-krankung repräsentiert, ist nebendem Perfusionsscan ein Ventila-tionsscan durchzuführen. Ohnewenigstens einen segmentalenDefekt ist die Diagnose CTEPHnicht zu stellen. Es gilt, daß derSchweregrad der V/Q-mismatchesnicht der Ausdehnung der Gefäß-verschlüsse entspricht, sondernletztere klar unterschätzt.

Belastungstest

Ein Belastungstest mit arteriellerBlutgasanalyse ist wichtig im Falleines Patienten mit normalenPulmonalarterienruhedrückenund dem Verdacht auf einseitigeCTEPH. Häufig ist bei solchenPatienten das erste Zeichen derErkrankung die belastungsindu-zierte arterielle Desaturierung.

Echokardiographie

Die transthorakale Echokardio-graphie (TTE) ist sehr nützlich fürdie PH-Diagnostik. Obwohl derrechte Ventrikel durch TTE nichtexakt vermeßbar ist, sind inter-ventrikuläre Septumbewegung,rechtsventrikuläre Kammermasse,Dicke der rechtsventrikulärenfreien Wand undTrikuspidalregurgitation guteParameter zur Erfassung einerpulmonalen Hypertension. Weildie Bestimmung des Herz-minutenvolumens zur Zeit nurschwer echokardiographischabschätzbar ist, können dieIndikation zur Thromboend-arterektomie oder die Einschät-

zung des Erfolgs einer Vasodila-tatortherapie nicht auf nicht-invasiven pulmonalarteriellenDruckmessungen basieren.

Die transösophageale Echokardio-graphie (TEE) ist zur Diagnostikdes offenen oder funktionelloffenen Foramen ovale hilfreichund hilft, atriale Septumdefekteauszuschließen. In 40 % derCTEPH-Patienten und seltenenPatienten mit schwerer PPH sindzentrale Thromben darzustellen.

Computertomographie (CT)

Die Spiral-CT-Untersuchung mitintravenöser Gabe von Kontrast-mittel ist ein wertvolles diagnosti-sches Hilfsmittel für die Diagnoseder PH. Sie erfordert geübte Unter-sucher, die mit den sehr kleinenGefäßdarstellungen umgehenkönnen und Strömungs- sowieBindegewebsartefakte kennen.Wegen der limitierten Bildauf-lösung distal der Segmentarterienkann man distale Gefäßverschlüs-se nicht sehen. In diesen Fällen,sowie in allen anderen, liefert einMosaikperfusionsmuster wichtigeHinweise auf das Vorliegen vonsegmentalen Perfusionsunterschie-den und damit auf die CTEPH.

Lungenbiopsie

Wegen des Fehlens eines diagno-stischen Histologiebefundes(siehe oben) ist die Lungenbiopsienicht zielführend, sondern gefähr-lich.

Rechtsherzkatheteruntersuchung

Eine Rechtsherzkathetherunter-suchung ist in jedem Fall einersuspizierten pulmonalen Hyper-tension durchzuführen. Die Mes-sung von systolischem, diastoli-

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-

LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

schem und mittlerem Pulmo-nalisdruck, pulmonary capillarywedge pressure (PCWP), cardiacoutput (CO) und Sauerstoff-sättigungen sind wichtig fürShuntberechnungen und dieBestimmung der prognostischentscheidenden Größen Lungen-gefäßwiderstand (PVR), Herz-index, Vorhofsmitteldruck undgemischtvenöse Sättigung.

Hämodynamische Austestung

Obwohl nur wenig über diePathogenese der PH bekannt istund es Hinweise darauf gibt, daßdie pulmonal-arterielle Druck-steigerung die gemeinsameEndstrecke einer Reihe vonErkrankungen darstellt, scheintdie akute Reaktion auf Vasodila-tatoren gut mit der zugrundelie-genden Pulmonalgefäßmorpho-logie zu korrelieren und stelltsomit einen wichtigen prognosti-schen Parameter dar. Morpho-metrische Studien haben gezeigt,daß die Pulmonalgefäßreaktivitätfür Vasodilatatoren abnimmt,wenn die Mediahypertrophiezurückgeht und gleichzeitigIntimafibrosierung und plexiformeLäsionen zunehmen.

Derzeit gibt es keinen selektiven,intravenös oder oral anwendba-ren pulmonalen Vasodilatator. Ambesten und reproduzierbarstenzum Austesten ist der Effekt voninhalativem Stickstoffmonoxid(NO) und Prostazyklin (Flolanoder Ilomedin). Beide Substanzenbieten darüber hinaus den Vorteileiner sehr kurzen Halbwertszeit.Die Austestung mit intravenösemProstazyklin soll erfahrenenZentren vorbehalten sein und istprinzipiell gefährlich.

Pulmonalarterienangiographie

Wenn eine pulmonale Thrombo-endarterektomie zur Diskussionsteht, ist die Pulmonalarterien-angiographie eine unverzichtbareUntersuchung. Erfahrungen derletzten Jahre haben gezeigt, daßdie Pulmonalarterienangiographieeine jedem Patienten zumutbareUntersuchung ist, wenn sie unterBeibehaltung strenger Regelndurchgeführt wird. Ein venöserZugang erfolgt von brachial,jugulär oder femoral. Eine Cavo-graphie initial soll eine cavaleThrombose oder Thrombus inTransit ausschließen. Eine Rechts-herzkatheteruntersuchung mithämodynamischer Messung gehtder Angiographie voraus. Selekti-ve Darstellungen und sparsameVerwendung von nichtionischenKontrastmitteln ist verlangt. DieGesamtmenge soll 100 mL nichtüberschreiten, allerdings stehtdiese Faustregel in engem Zusam-menhang mit der individuellenHämodynamik.

Die Wahl der angiographischenMethode liegt beim Untersucher.Die Blattfilmangiographie erfor-dert mehr Kontrastmittel, liefertaber eine größere Auflösung derDetails, was in besonderen Frage-stellungen wichtig sein kann.

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE

Konventionelle Therapie

Neben der Vasodilatatortherapiekönnen in schweren Fällen oraleAntikoagulation, Glykoside,Diuretika, aber auch körperlicheSchonung unterstützend wirken.Glykoside werden zur Prävention

von atrialen Arrhythmien einge-setzt. Da die Vorhofsystole auf-grund des erhöhten enddiastoli-schen Ventrikeldruckes entschei-dend zur Ventrikelfüllung bei-trägt, können atriale Arrhythmientödlich verlaufen. Ein positivinotroper Effekt von Glykosidenauf den rechten Ventrikel konntenicht gezeigt werden. OraleAntikoagulantien werden auf-grund des häufigen histopatho-logischen Befundes von Throm-ben in den kleinen Widerstands-gefäßen der Lunge eingesetzt.Zusätzlich kann es zu Thromben-bildung in den großen Pulmonal-arterien kommen, was die Diffe-rentialdiagnose der PH erschwert[25]. Aus eigener Beobachtungwissen wir, daß im transösopha-gealen Echo und bei Magnet-resonanzuntersuchungen SlowFlow-Phänomene mit Sludgingund Mikrokavitationen bei Patien-ten auftreten können, die Pulmo-nalgefäßwiderstände von über1000 Dynes sek cm-5 oderschlechte Rechtsventrikelfunktionmit Herzindizes unter 2 Liter/min.m2 aufweisen. Bei diesenPatienten scheint die orale Anti-koagulation die Bildung vonThromben in den Pulmonal-gefäßen zu verhindern. Diuretikawerden zur Behandlung derRechtsherzinsuffizienz eingesetzt.Kaliumsparenden Diuretika, z. B.Spironolakton, wird dabei spezi-ell in Frühstadien der Erkrankungder Vorzug gegeben, weil ihreAldosteron-antagonisierendeWirkung im Falle von Leber-stauung erwünscht ist und einetägliche Verabreichung möglichist. Patienten sollten körperlicheAnstrengung meiden, da diese zurdramatischen Steigerung desPulmonalgefäßdruckes führenkönnen. Schwangerschaft und diepostpartale Periode können zu

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

schwerwiegender Verschlechte-rung der PH führen. Daher sindGeburtenkontrolle und die Ver-meidung von Östrogen-Progeste-ron-Präparaten wichtige Maßnah-men bei jungen Frauen mit PH.

Kalziumkanalblocker

Diese sehr heterogene Gruppevon Substanzen verhindert denKalziuminflux durch die langsa-men Kalziumkanäle von Herz-und glatten Muskelzellen. Zu denNebenwirkungen gehören Reiz-leitungsstörungen, negativeInotropie und eine reflektorischeSteigerung des beta-adrenergenTonus. Außer in leichten Fällenvon PH bei Patienten mit außer-gewöhnlichem Responderstatus(PVR und MPAP Reduktion unterVasodilatation > 50 %) wird nichtempfohlen, hochdosierte Kalzium-kanalblocker als Monotherapieeinzusetzen. Die Langzeit-dosierung richtet sich nach dermaximalen Dosis, die bei derakuten Austestung ohne Neben-wirkungen toleriert wurde undliegt ein bis zwei Schritte unter-halb der akut tolerierten Dosis,zum Beispiel 20–40 mg Nifedipinoder 60–120 mg Diltiazem unter-halb der Maximaldosis.

Inotrop wirkende Substanzen

Dobutamin und Dopamin werdenbei Rechtsherzinsuffizienz inKombination mit Vasodilatatoreneingesetzt. Phosphodiesterase-hemmer finden in Zukunft zurWirkungsverlängerung von cGMPund cAMP-beeinflussenden Medi-kamenten einen neuen Stellen-wert. Die Rolle von Levosimen-dan, einem Kaliumkanalöffnerund Kalzium-Sensitizer in derTherapie der Rechtsherzinsuf-fizienz, ist noch unklar.

Antikoagulierung

Es ist noch unklar, ob die Throm-bose in den kleinen Lungen-gefäßen eine Rolle in der Patho-genese der PH spielt. Wagenvoortund Wagenvoort [26] analysiertenpostmortem-Lungen von 156Patienten mit PPH. In 31 von 156Patienten fanden sie organisierteThromben in kleinen Pulmonal-gefäßen. Thrombose könnte alsoein wichtiger Faktor in der Patho-genese der PH sein. Eine Reihevon Studien hat gezeigt, daßAntikoagulation bei PH Patientendas Leben verlängert [27, 28].

Orale Antikoagulierung mitKoumadinen ist die Therapie derWahl. Wegen chronischemRechtsherzversagen und Gefahreiner Leberstauung mit Abfall derzirkulierenden plasmatischenGerinnungsfaktoren ist die Inter-national Normalized Ratio zwi-schen 1,5 und 2,5 empfohlen.Die orale Antikoagulierung wirdauch parallel zur Langzeittherapiemit Prostazyklinen eingesetzt.Unter bestimmten Umständenkann die Antikoagulierung mitsubkutanen niedermolekularenHeparinen durchgeführt werden.Unbeantwortet bleibt auch dieFrage, ob eine Langzeittherapiemit Plättchenantagonisten, wiez. B. mit Glykoproteinrezeptor-IIb/IIIa-Blockern oder Tiklopidin,ebenso erfolgreich sein könntewie eine Koumadintherapie.

Prostaglandine

In der Langzeittherapie werdenderzeit hauptsächlich Vasodilata-toren und orale Antikoagulantieneingesetzt. Die Vasodilatator-Therapie scheint bei bestimmtenPatienten sogar eine echte Alter-native zur Transplantation zu sein

[29]. Geeignete Patienten erhal-ten eine kontinuierliche intrave-nöse Prostazyklintherapie unterVerwendung einer Infusions-pumpe. Die Verwendung vonProstaglandinen basiert auf derBeobachtung, daß es bei der PHzu einem Ungleichgewicht zwi-schen Thromboxan- und Prosta-zyklinmetaboliten kommt [30]und auf dem Nachweis vomVerlust der Prostazyklinsynthaseim pulmonalen Gefäßbett [10].Prostaglandine vermindern denpulmonal-arteriellen Druck,steigern die Herzauswurfleistung,verbessern den systemischenSauerstofftransport und könnenmöglicherweise das Pulmonal-gefäßremodeling rückgängigmachen. Das Fehlen einer akutenReaktion auf Prostaglandineschließt einen positiven Langzeit-effekt nicht aus. Eine sich entwik-kelnde Toleranz gegenüberProstaglandinen scheint aufDosiserhöhung anzusprechen.

Die Mediierung der Vasodilata-tion erfolgt durch die Aktivierungvon spezifischen PGI2-Membran-rezeptoren, die an das Adenylat-und Guanylatzyklasesystemgekoppelt sind. Andere Wirkun-gen, ebenfalls von spezifischenRezeptoren mediiert, beinhaltendie Inhibierung der Plättchen-aktivierung und -aggregation,aber auch die Adhäsion vonLeukozyten an Endothelzellen[31]. Häufige Nebenwirkungensind kutanes Flushing und Kopf-schmerzen, die üblicherweisewenige Minuten nach Absetzender Infusion verschwinden.Manchmal kommt es zu Brady-kardie und schwerer systemischerHypotonie, seltener sindgastrointestinale Symptome.

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-

LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

Die Langzeitgabe von Epopro-stenol (Flolan™, Glaxo-Well-come) ist eine aufwendige Proze-dur und erfordert den vollenEinsatz des Patienten und desbehandelnden Arztes. DieseTherapie sollte nur von Klinikernmit Erfahrung im Managementvon PH-Patienten eingesetztwerden. Derzeit besteht dieIndikation für diese Behandlungbei Patienten in der funktionellenKlasse III oder IV der New YorkHeart Association, die auf kon-ventionelle Therapie nicht an-sprechen. Das Medikament wirdambulant mit Hilfe einer tragba-ren, Überdruck-gesteuertenInfusionspumpe, die mit einemsubklavikulären oder jugulärenpermanenten Zentralvenen-katheter in Verbindung steht,verabreicht. Temporär kann auchein peripher-venöser Zugangverwendet werden. Die Infusions-rate wird unter Monitoring desBlutdrucks langsam in Schrittenvon 2 ng x kg-1 x min-1 gesteigert,bis sich Nebenwirkungen wiegastrointestinale Symptome,Kopfschmerzen, Gelenkschmer-zen oder Hypotonie einstellen[29]. Die Therapiedosis kannspäter noch je nach klinischemBedarf und Verträglichkeit ange-paßt werden. Vor allem ist diesesVorgehen bei sehr schwer kran-ken Patienten erforderlich, da indiesen Fällen eine Rechtsherz-katheterisierung risikoreich undtechnisch schwierig ist. Vor ihrerEntlassung aus dem Krankenhauswerden die Patienten in Katheter-pflege und Medikamentenzu-bereitung eingeschult.

Ein neues Präparat zur Behand-lung der PH ist das Prostazyklin-Analogon Iloprost (Ilomedin™,Schering). Iloprost hat ein biphasi-sches plasmatisches Eliminations-

profil mit einer Halbwertszeit von30 Minuten. Nach Inhalation vonIlomedin-Aerosol haben kontinu-ierliche rechtsventrikuläre Druck-messungen eine signifikante Re-duktion des pulmonal-arteriellenDruckes über 45 Minuten erge-ben. Daher sollten Inhalationenin 90-Minuten-Intervallen erfol-gen. Es gibt derzeit keine rando-misierten Daten im Hinblick aufÜberlebensraten und hämodyna-mische Parameter bei langzeit-therapierten Patienten. Nicht-randomisierte Beobachtungenzeigen sowohl günstige Ergebnis-se [32] als auch keinen therapeu-tischen Effekt [33].

Darüber hinaus wurden oralaktive Prostazyklinanaloga ent-wickelt [34]. Es konnte gezeigtwerden, daß Beraprost dasGleichgewicht zwischen derThromboxan- und Prostazyklin-biosynthese verbessert und mögli-cherweise eine vorbeugendeWirkung gegen die Progressiondes Pulmonalgefäßremodelingsentfaltet.

Seit kurzem steht in Europa undden USA ein subkutan zu verab-reichendes Prostazyklinanalogon(UT-15 Treprostinol, Remodulin®)zur Verfügung. Die vierfach-molare Konzentration entfaltet diegleiche hämodynämische Wirk-samkeit wie intravenös verab-reichtes Prostazyklin. Die Haupt-limitierung dieses Medikamentsscheint im kutanen vasodilatato-rischen Effekt zu liegen. Dosis-steigerungen werden durchschmerzhafte Schwellungenlimitiert.

Stickstoffmonoxid (NO)

NO (oder endothelium-derivedrelaxing factor, EDRF) ist ein

potenter Vasodilatator [35]. NOaktiviert die Guanylatzyklase inpulmonalen glatten Gefäßmuskel-zellen, wobei es durch Anstiegvon cGMP und Abfall der intra-zellulären Kalziumkonzentrationzur Relaxation von glatten Muskel-zellen kommt. NO reagiert mitOxyhämoglobin, was zur Bildungvon Methämoglobin, Nitriten undNitraten führt. Weil NO durchHämoglobin inaktiviert wird, istdessen vasorelaxierende Wirkungauf die abluminale Oberflächedes Endothels beschränkt. DurchInhalation von NO erreicht NOdie abluminalen pulmonalenArteriolen, die an die Bronchiolenund Alveolen grenzen, über einenähnlichen Weg wie Kohlenmon-oxid.

Vor kurzem wurde gezeigt, daßNO bei verschiedenen hyperten-siven Zuständen des Pulmonal-gefäßbettes rasch und selektiv diePulmonalgefäße dilatieren kann.Es findet daher bei hypoxischerpulmonaler Vasokonstriktion [36],persistierendem Lungenhoch-druck bei Neugeborenen [37],kongenitalen Herzerkrankungen[37], adult respiratory distresssyndrome (ARDS) [38], chronischobstruktiven Lungenerkrankungen[39] und PPH [40, 41] Verwen-dung. Die chronisch ambulanteApplikation [42], sowohl inkontinuierlicher Form als auch inForm von „spikes“, ist derzeit imFrühstadium der klinischenEvaluierung [43, 44]. Zur Steige-rung der Wirksamkeit kann NOzusammen mit Phosphodiesterase-inhibitor-5 eingesetzt werden [45,46].

Proteine

Adrenomedullin und VIP (vaso-active intestinal peptide) sind

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

derzeit experimentelle Medika-mente.

ATRIALE SEPTOSTOMIE

Diese schrittweise atriale Septo-stomie durch Mansfield-Ballonsin zunehmender Größe basiertauf der Beobachtung, daß einRechts-Links-Shunt durch einenatrialen Septumdefekt bei schwe-rer PH von Vorteil sein kann.Indiziert ist diese Prozedur beiRechtsherzversagen und Synko-pen trotz maximaler konservativerTherapie, wenn die Ruhesauer-stoffsättigung noch normal ist.Ziel ist eine Senkung des rechts-ventrikulär enddiastolischenDrucks unter Aufrechterhaltungeiner systemischen arteriellenSauerstoffsättigung > 75 % undeines linksventrikulär enddia-stolischen Drucks < 18 mmHg. Sieist auch akzeptabel als Überbrük-kung zu anderen Therapien und inhoffnungslosen Situationen, wovasodilatierende Medikamentenicht zur Verfügung stehen [47].

PULMONALE THROMBOEND-ARTEREKTOMIE (PTEA)

Diese Therapieform kommtexklusiv für die chronischthromboembolisch-pulmonaleHypertonie in Frage. Die pulmo-nale Thromboendarterektomie(PTEA) ist eine klassische bilatera-le Endarterektomie, bei der derThrombus und ein Teil der Gefäß-media vom übrigen Gefäß ab-präpariert werden. Die Operationwird am kardiopulmonalen Bypassunter Hypothermie (18–20 °C)

durchgeführt. Um dem oft sehrstarken kollateralen Blutfluß überdie Bronchialarterien zu entge-hen, werden wiederholte 10–20-minütige Kreislaufstillständedurchgeführt. Ziel des Eingriffs istdie komplette Endarterektomiedes gesamten thromboemboli-schen Materials. Die postoperati-ve Betreuung ist entscheidend fürden Operationserfolg. Mindestens24 Stunden Ventilatortherapieund Flüssigkeitsrestriktion sindnotwendig, um Reperfusions-schäden am endarterektomiertenGefäßbett zu vermeiden [48]. DasReperfusionsödem nach PTEA isteine Form von akutem Lungen-versagen, das durch Perfusioneines nicht funktionierendenKapillarbetts in einem chronischminderperfundiert gewesenemSegment hervorgerufen wird.

Kriterien für pulmonaleThromboendarterektomie

1) Chirurgisch erreichbarerThrombus

2) ein Lungengefäßwiderstand inRuhe von > 300 dynes x sec xcm-5 oder eine inadäquat hoherDruckanstieg unter Belastung

An der Universitätsklinik Wiensind seit 1992 von Univ.-Prof. Dr.Walter Klepetko 60 Patiententhromboendarterektomiert wor-den. Das mittlere Patientenalterwar 56 + 15 Jahre, die periopera-tive Mortalität betrug 13 %, in derletzten Serie von 19 Patienten istkeiner verstorben. Bei sechs Patien-ten kam es zu keiner Widerstands-senkung im Pulmonalkreislauf. Beizwei Patienten kam es zu einemneuerlichen pulmonalen Druck-anstieg, in dem einen Fall nacheiner Schwangerschaft, in demanderen Fall nach einem ARDSbei septischer Peritonitis.

TRANSPLANTATION

Die Lungentransplantation isteine Therapiealternative fürPatienten mit PH, die sich in denletzten 20 Jahren entwickelt hat.Durch Verbesserung der Technikund der immunsuppressivenTherapie sind heute Spender-organe limitierend für die Anzahldurchführbarer Eingriffe. Wenigerals 20 % potentieller Organspen-der verfügen über transplantier-bare Lungen [49]. 1-, 3-, 5-, und7-Jahres-Überlebensraten nachLungentransplantation betragen70,7, 54,8, 42,6 und 31,9 % [50].Kriterien für die Listung sindPatienten mit NYHA Klassen IIIand IV, pulmonalarterieller Mittel-druck > 55 mmHg, rechtsatrialerMitteldruck > 15 mmHg, Herz-index < 2 Liter/min.m2 und Versa-gen oder Nichtdurchführbarkeiteiner Flolan-Therapie. Die häufig-ste chirurgische Technik ist dieDoppellungentransplantation,eine gleichzeitige Herztransplan-tation ist nur in Fällen vonEisenmenger-Syndrom mit nichtreparablen kardialen Defektennotwendig. Auch ein funktionelleingeschränkter rechter Ventrikelerholt sich vollständig nach demWegfallen einer erhöhten Nach-last. Akute Abstoßungen tretenbei fast allen Transplantiertenwenigsten einmal im Verlauf auf.Die Diagnose beruht auf trans-bronchialen Feinnadelbiopsien.Ungelöst ist die Problematik derchronischen Abstoßungsreaktioninfolge des Bronchiolitisobliterans-Syndroms.

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PULMONALEHYPERTENSION,PATHOPHYSIO-

LOGIE, DIAGNOSE,THERAPIE

THERAPIEFORMEN DER ZU-KUNFT

Die Therapie der Zukunft wirdwahrscheinlich auf neuen Er-kenntnissen über die Pathogeneseder PH (z. B. Erforschung dermolekularen Mechnismen derfamiliären PPH) und auf derUnterscheidung von pathologischdistinkten Entitäten, die dergemeinsamen klinischen Manife-station der pulmonalen Druck-steigerung zugrunde liegen,basieren. Von den derzeitig amMarkt befindlichen Präparaten hatsich das Prostazyklin durchfolgende Eigenschaften ausge-zeichnet: a) rasche Wirksamkeitbei der Senkung des Pulmonal-gefäßwiderstandes, b) Verbesse-rung von Belastbarkeit und Über-leben von chronisch behandeltenPatienten. Allerdings ist dieseTherapieform durch die Notwen-digkeit von Infusionspumpen undzentralvenösen Zugängen nichtfrei von schweren Komplikatio-nen. So können zum BeispielInfektionen, mechanisches Pump-versagen oder auch Bedienungs-fehler auftreten. Neue Formen derProstaglandinverabreichung (z. B.orales Prostazyklin, Beraprost),orale Endothelin-Antagonisten(z. B. Bosentan), und Kombina-tionstherapien (z. B. inhalierbaresNO plus oraler Vasodilatator,oder Vasodilatator-Aerosol plusdas subkutanes ProstazyklinUniprost®) sind vielversprechendeAnsätze, die hämodynamischeKontrolle und Aufrechterhaltungder Rechtsventrikelfunktiongewährleisten könnten.

Im Bereich der Transplantations-chirurgie sind Xenotransplanta-tion und die Transplantation

genetisch veränderter und in vitrogezüchteter Organe Zukunfts-projekte.

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Univ.-Prof. Dr. med. Irene Lang

Geboren 1959 in Linz. 1984 Promotion „subauspiciis praesidentis rei publicae“ an der Univer-sität Wien. Von 1989 bis 1994 ResarchFellowship an der University of California, SanDiego (UCSD) (Sponsor: Kenneth M. Moser, MD,Director, Division of Pulmonary and Critical Care

Medicine). Ab 1992 Joint appointment mit The Scripps ResearchInstitute (TSRI), bei David J. Loskutoff, PhD, Chairman of the Depart-ment of Vascular Biology, TSRI, Raymond R. Schleef, PhD, and CarlosBarbas, PhD.

Fachärztin für Innere Medizin 1994, Fachärztin für Kardiologie 1996,Habilitation für Innere Medizin 1996.

Korrespondenzadresse:Univ.-Prof. Dr. med. Irene LangUniversitätsklinik für Innere Medizin II,Klinische Abteilung für KardiologieA-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20e-mail: irene.lang@univie.ac.at

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