Josef Flammer, Basel

Regulation und Dysregulation

der Augendurchblutung:

St. Gallen 12.06.2017

Klinische Bedeutung und therapeutische Ansätze

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

J. Flammer. Glaucoma, Hogrefe & Huber Publishers (2003)

Anatomie

Aderhaut hat Globuli

Die Chorio-Kapillaren sind fenestriert

kein onkotischer Druck

Hypotonie führt zur Chorioidalamotio

Die Rolle der Astrozyten bei der Sauerstoffversorgung

Aktivierte Astrozyten ändern ihre Morphologie

L. Wang, et al: IOVS (2002)

normal aktiviert

Und damit wird auch der Sauerstofftransport gestört

M. Grieshaber, J. Flammer: SE Eur J Ophthalmol (2006)

Und erhöhen deswegen die Lichtstreuung

Aktivierte Astrozyten ändern ihre Morphologie

Blutversorgung der Papille

arterial supply by

the ciliary arteries

venous drainage

through retinal veins

Sonderfall: Papille

Retinale Gefäßverschlüsse:

Arteriell:

ONH bleibt + / - intakt

Venös:

ONH ist mitbeteiligt

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Aufgaben der Regulation:

- Ausgleich der Schwankungen

des Perfusionsdruckes

- Regulation des IOP

- Thermoregulation

- Volumenregulation

- Anpassung an den Bedarf

- Blutdruckschwankungen

- Orthostase / Aktivität

- Aktivität:

- IOP Schwankungen

Ausgleich von Änderungen des Perfusionsdruckes:

Anpassung an die Umgebungs-Temperatur

Das feuchte Auge ist der

Kälte und Hitze

ausgesetzt

Regulation der Kammerwasser-Produktion

Reitsamer et al

OBF reguliert IOP auch via den Ausfluss

Regulation des Kammerwasser-Abflusses

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Akteure der Regulation:

Retina:

Choroid:

ONH:

VSMC neuro-

vascular

coupling

autonomic

innervation

neurovascular

coupling

circulating

hormones

VEC

NO, ET, etc

Funktion der Endothelzellen

Selektive Barriere

Interaktion mit Immunzellen

Hämostase und Thrombose

Vaskulogenese und Angiogenese

Regulation des vaskulären Tonus

Anzahl VEC: 10.000.000.000.000.000.000 (= zehn Trillionen)

Gesamte Volumen der vaskulären Endothelzellen:

etwa wie das der Leber

Anzahl Kapillaren : 10.000.000.000.000 (= zehn Billionen)

Fläche die die Endothelzellen abdecken: 700 m2

Vaskuläre Endothelzellen

Vaskuläre Endothelzellen

Endothelial derived vasoactive factors

Flammer AJ et al

schädliches Abgas

Alfred Nobel gelang es, Nitroglycerin in Kieselgur einzulagern

Es entsteht der Sprengstoff Dynamit

Nitroglycerin

Murrell entdeckt eine günstige Wirkung

von Nitroglyzerin bei Angina pectoris

und behandelt damit auch Nobel

. Stickstoffmonoxid (NO )

Furchgott: Endothelial cells relax vessels

Ignarro: EDRF

Murad: EDRF = NO

Ignarro: Nitroglycerin wirkt durch Freisetzung von NO

EDRF = NO .

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinale Venendruck

Therapie

Die Rolle von Endothelin

N Cys Ser Cys

Cys Cys

Ser Ser

Leu

Met

Asp

Lys Glu Val Tyr Phe His Leu Asp Trp Ile Ile

C

Val Asn

Thr

Pro

Glu His Arg Ser Pro Ser Gly Leu Gly Tyr Pro Val Ile

Big ET-1

Endothelin converting enzyme

ECE

N Cys Ser Cys

Cys Cys

Ser Ser

Leu

Met

Asp

Lys Glu Val Tyr Phe His Leu Asp Trp Ile Ile C

ET-1

ET-1 is secreted

predominantly abluminally

a small portion is secreted

intraluminally

Blut / Retina - Hirnschranke

J. Flammer, M. Mozaffarieh. Can J Ophthalmol (2008)

Schrankenstörung

z. B. Entzündung

ONH:

physiologischer Schrankendefekt

Endothelin ist erhöht bei:

Optic neuritis

Rheumatoid arthritis

Fibromyalgia

T. Haufschild, S.G. Shaw, H.J. Kaiser,

J. Flammer. Ophthalmologica (2003)

M. Pache, H.A. Schwarz, H.J. Kaiser,

P. Wüest, M. Klöti, B. Dubler, J. Flammer.

Med Sci Monit (2002)

M. Pache, J. Ochs, E. Geneth, R. Mierau,

T. Kube, J. Flammer. Rheumatology (2003)

Giant cell arteritis

Venous occlusions

Susac syndrome

Central serous

chorioretinopathy

SVD: sekundäre vaskuläre Dysregulation ET-1

M. Pache, H.J. Kaiser, T. Haufschild,

P. Lübeck, J. Flammer. AJO (2002)

T. Haufschild, C. Prünte, J. Messerli,

J. Flammer. K Mbl (2004)

J. Flammer, H.J. Kaiser, T. Haufschild.

EJO 2001

C. Prünte, J. Flammer. AJO 1996

4

3

2

1

0

Normals MS patients

***

Endothelin im Blut steigt an

Beispiel von sekundärer Dysregulation: MS

0

2

4

6

8

10

12

PSV EDV

Controls

MS patients

ET diffundiert in die Papille

Der retrobulbäre Blutfluss sinkt

Papille wird blass

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Terminologie:

Vasospasm: Inappropriate constriction of an artery

Vascular dysregulation: Inappropriate constriction or dilation

of arteries, veins or capillaries

PVD (Primary Vascular Dysregulation) = inborn tendency for

dysregulation

SVD (Secondary Vascular Dysregulation) = dysregulation induced

by other diseases

Flammer Syndrome = PVD together with additional vascular and

non-vascular symptoms and signs

Die primäre vaskuläre Dysregulation:

Arterielle Spasmen

in der Retina (Killer et al)

“Retinale Migraine”

Häufiger ist die primäre vaskuläre Dysregulationen:

Inklusive gestörte Autoregulation

PVD manifestiert sich auch als gestörte Autoregulation

K. Konieczka Switzerland R. Ritch USA C. E. Traverso Italy D. M. Kim Korea M. S. Kook Korea A. Gallino Switzerland O. Golubnitschaja Germany C. Erb Germany H. Reitsamer Austria T. Kida Japan N. Kurysheva Russia K. Yao China

Weil PVD assoziiert ist mit weiteren

Zeichen und Symptomen,

wurde der Begriff

Flammer Syndrom eingeführt.

Symptome und Zeichen des FS

FS

- kalte Extremitäten

- tiefer Blutdruck

- häufiger bei:

Schlanken, Intellektuellen und

bei Frauen

FS

• EKG

Stumme kardiale Ischemien

Veränderte beat-to-beat Variabilität

• Veränderte Medikamentenempfindlichkeit

FS

• reduziertes Durstgefühl

• erhöhte Geruchsempfindlichkeit

• verändertes Schlafverhalten

M.C. Grieshaber, J. Flammer:

Surv Ophthalmol. Suppl. 2007.

Papillen-rand-blutungen

FS Glaukom

FS

Die retinalen Gefäße sind steifer schnelle Pulswellengeschwindigkeit

FS:

Oxidativer Stress ist auch systemisch erhöht

M. Mozaffarieh, A. Schötzau, M. Sauter, M.C. Grieshaber, S. Orgül, O. Golubnitschaja, J. Flammer:

Mol Vis (2008)

FS und Genexpression

In den Lymphozyten

FS Glaukom

Objektive Diagnose mit dem DVA (Imedos)

Neurovascular coupling

Flow mediated

vasodilation

“Geschichtliche” Hintergrund:

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Glaukom: Vaskuläre Dysfunktionen

www.flammer-syndrome.ch

FS und Glaukom

gestörte

Autoregulation

instabile

Perfusion

Aktivierung

der Astrozyten

ONOO-

Gewebeumbau Apoptose

BD IOP IOP

NOS-2

NTG HTG

MMP's ET-1

NO

instabile O2

Konzentration

(oxidativer Stress)

O2 -

PVD / FS

NTG Patienten haben gehäuft Symptome von FS

HTG

NTG

Begünstigung von Metastasen:

RP und FS:

MS und FS:

AION als OP- Komplikationen bei FS

LHON und FS:

Optic Nerve Compartment Syndrome

Brain. 2007

Killer HE, Jaggi GP, Flammer J, Miller NR, Huber AR, Mironov A.

Kompartiment Syndrom und FS:

Kommt bei

FS

gehäuft vor

Behandlung gibt Einsicht in die Pathophysiologie

Medikamentös: Gleich wie die vaskuläre Dysregulation:

Chirurgisch: “Optic Nerve Sheath Fenestration”

Retinaler Venendruck und FS:

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVF und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Der retinale Venendruck (RVP)

- vermindert den Perfusionsdruck

- erhöht den transmuralen Druck

Erhöhter RVP:

Patienten mit diabetischer Retinopathie

haben einen höheren RVP

Cybulska-Heinrich A .K. et al.:

Patients with diabetic retinopathy have high retinal venous pressure

The EPMA Journal (2015) 6:5

RVP

Alter

RVP is increased Glaucoma-Patients

Pillunat K.R. et al.:Central retinal venous pulsation pressure in different

stages of primary open-angle glaucoma Br J Ophthalmol. 2014 98(10):1374

Der RVP ist mindestens so hoch

wie der Liquor-Druck und der Augendruck

Warum ist RVP oft

höher als der IOP und höher als der Liquor-Druck?

Thrombosen ?

Mechanische Kompressionen ?

Venöse Dysregulationen ?

Retinaler Venendruck bei retinalen Venenverschlüssen:

High altitude / relative Hypoxie Table 1 Mean Retina Venous Pressure and Ocular Perfusion Pressure at each Altitude

N Minimum

(mm Hg)

Maximum

(mm Hg)

Mean

(mm Hg)

SD

RVP 300 33 11.00 45.00 25.78 8.233

RVP 4200 33 16.00 49.00 32.94 8.169

RVP 6000 31 20.00 58.00 35.68 8.501

OPP 300 33 25.10 72.10 49.28 9.417

OPP 4200 33 23.60 75.60 40.79 10.589

OPP 6000 31 22.00 70.20 43.26 11.248

Bei völlig gesunden und gut trainierten Bergsteigern

steigt der RVP an, wenn der Sauerstoffpartialdruck

und die Sauerstoffsättigung sinkt.

Patientin mit Takayasu Arteriitis

RVP war immer dann hoch, wenn Endothelin hoch und Vene eng war

RVP und Endothelin und die Pathogenese von RVO

Endothelin verengt die retinalen Venen

Verschluss einer cilioretinalen Arterie und RVP

17 jähriger Junge

FS

RVP 75 / 45

Konieczka K. et al.:

Cilioretinal Artery Occlusion in a Young Patient with

Flammer Syndrome and Increased Retinal Venous

Pressure

Klin Monbl Augenheilkd. 2015 ,232(4):576

Inhalt:

Anatomie

Aufgaben der Regulation

Regulation

Endothelin und SVD

PVD und FS

FS assoziierte Krankheiten

Retinaler Venendruck

Therapie

Können wir den RVP senken ?

Salz / Fludrocortision

Magnesium

Dipyridamol

Aspirin / Triflusal

Kalzium-Antagonisten

Endothelin-Blocker

Antioxidantien

Akupunktur

Arterielle Hypotonie

- Eventuelle Reduktion von Antihypertensiva

- Keine Adrenalinderivate (cave Vasokonstriktion)

- Vermehrte Salzeinnahme :1 bis 3 (5) gr. pro Tag, meist am Abend,

bei Unverträglichkeit mit Tomatensaft

- Fludrocortison (Florinef) 0.1 mg 2 x pro Woche

- Viel Flüssigkeit

Nocturnal dip Flow stop

Behandlung der arteriellen Hypotonie: Salz / Fludrocortison

Behandlung der Dysregulation: Magnesium

- Magnesium ist ein physiologischer CCB

- Dosis : 10 bis 20 (30) mmol pro Tag

am besten in Granulat-Form

- Nicht gleichzeitig mit Calcium kombinieren

- Bei Durchfällen Dosis reduzieren

- Bei Unverträglichkeit mit Joghurt nehmen

Endothelin Mg ++

Behandlung der Dysregulation: Dipyridamol

Dipyridamol = Persantin : Thrombose- und Embolieprophylaxe

In unseren Studien hatten wir 3 x 75 mg verwendet

Ist in der CH nur noch in Kombination erhältlich und nur in “hoher” Dosis

Behandlung der Dysregulation: Triflusal

Calciumkanalblocker

- Solange der BD tief ist:

1 bis 3 (5) mg Nifedipin pro Tag in Tropfen-Form

in eine Flüssigkeit geben (z.B. Tee oder Mineralwasser)

und dann über den Tag verteilt trinken.

Achtung: vor Licht schützen.

- Bei normalem bis leicht erhöhtem BD:

5 mg Amlodipin pro Tag

- Bei arterieller Hypertonie:

5 mg Amlodipin mit einem

ACE - Hemmer kombinieren, z.B. Coveram 5/5

CCBs

RVP vor und nach 3 Wochen einer niedrig dosierten Nifedipin Therapie

bei Glaukom-Patienten mit FS

Der Effekt von 3 Wochen Placebo

Ginkgo biloba

Wirkt in den Mitochondrien

120 mg pro Tag

Siehe:

http://www.flammer-syndrome.ch/index.php?id=36

Zusammenfassung

- Die Funktion des Auges braucht spezielle anatomische und physiologische

Lösungen

- Die Durchblutung des Auges muss permanent reguliert werden

- Es gibt viele Akteure der Regulation, besonders wichtig sind die Endothelzellen

- Die sekundäre Dysregulation wird v. a. durch Endothelin vermittelt und ist v.a.

Folge von Hypoxie und Entzündung.

- Die primäre vaskuläre Dysregulation führt wegen gestörter Autoregulation zu einer

instabilen Durchblutung und dies wiederum zu einem lokalen oxidativen Stress.

- PVD zusammen mit anderen vaskulären und nicht vaskulären Symptomen und

Zeichen nennt man Flammer-Syndrom.

- Der erhöhte retinale Venendruck ist ein wichtiger und therapierbarer Parameter.

Weitere Informationen:

Josef.flammer@usb.ch

www.flammer-syndrome.ch