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DOI: 10.1111/j.1610-0387.2007.06455.x Fallberichte 383

© The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag, Berlin • JDDG • 1610-0379/2008/0605-0383 JDDG | 5˙2008 (Band 6)

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ZusammenfassungDie Behandlung der Vitiligo gestaltetsich schwierig, insbesondere bei Kin-dern. Kürzlich wurden topische Calci-neurininhibitoren in die Behandlungder Vitiligo eingeführt,eine signifikanteRepigmentierung ließ sich jedochaußerhalb des Gesichts nicht erzielen.Eine 15-jährige Patientin mit progres-siver Vitiligo prätibial beidseits wurdeüber sechs Monate zweimal täglichmit 0,1 % Tacrolimus-Salbe auf derrechten und 1 % Pimecrolimus-Cremeauf der linken Seite behandelt, ohnedass eine sicht- oder messbare Repig-mentierung eintrat. Eine über dienachfolgenden 18 Monate durchge-führte okklusive Behandlung überNacht mit Folien aus Polyurethanbzw. Hydrokolloid führte auf beidenSeiten zu weitgehender Repigmentie-rung (88 % an der mit Tacrolimus-Salbe und 73 % an der mit Pimecroli-mus-Creme behandelten Seite). Diezu vier verschiedenen Zeitpunktengemessenen Tacrolimus-Blutspiegellagen bei maximal 1,8 ng/ml. UnserFallbericht eines direkten Seitenver-gleichs von Tacrolimus und Pimecroli-mus bei Vitiligo zeigt, dass eine guteRepigmentierung an den unteren Ex-tremitäten nur durch zusätzlichelangfristige Okklusion erreicht werdenkonnte und dass Tacrolimus hierbei et-was effektiver war als Pimecrolimus.

SchlüsselwörterVitiligo – Repigmentierung –Calcineurinantagonisten – Tacrolimus– Pimecrolimus

EinführungBei etwa der Hälfte der Patienten be-ginnt die Vitiligo bereits vor dem 20. Le-bensjahr. Die Behandlung in dieser Al-tersgruppe ist besonders schwierig, dadie Langzeitanwendung von potentenKortikosteroiden das Risiko erheblicherNebenwirkungen birgt und sowohl Pho-totherapie als auch chirurgische Maß-nahmen, welche im Erwachsenenaltergute Therapieoptionen darstellen, beiKindern und Jugendlichen nicht emp-fohlen werden [1, 2]. Topische Calcineurininhibitoren wieTacrolimus und Pimecrolimus erwiesensich in der Behandlung der atopischenDermatitis als hocheffektiv und gut ver-träglich [3]. In den letzten Jahren ließenerste klinische Studien mit einer Thera-piedauer von bis zu sechs Monaten aucheine viel versprechende Einsatzmöglich-keit dieser Substanzen bei Vitiligo erken-nen. So zeigten 0,1 % Tacrolimus und1 % Pimecrolimus im Seitenvergleichmit 0,05 % Clobetasolpropionat beiKindern eine ähnliche Effektivität [4, 5],nicht jedoch an den Extremitäten [6, 7].In einer Plazebo-kontrollierten klini-schen Studie bei erwachsenen Patientenkonnten wir allerdings kürzlich zeigen,dass mit Tacrolimus-Salbe bei zusätzli-cher Okklusion auch an den Extremitä-ten eine sehr gute Repigmentierung er-reicht werden kann [8]. Ein direkterVergleich der repigmentierenden Potenzvon Tacrolimus und Pimecrolimus beiVitiligo stand bislang aus.

Fallbericht Eine 15-jährige Patientin stellte sich miteiner seit zwei Jahren bestehenden akti-ven Vitiligo vulgaris vor. Beidseits präti-bial wies sie zwei depigmentierte Arealein vergleichbarer Größe (128 cm2 rechts,119 cm2 links, Abbildung 1a) auf, durchdie sie sich kosmetisch sehr beeinträch-tigt fühlte. Das übrige Integument warunauffällig. Eine Behandlung war bislangnicht erfolgt. Die Patientin war anson-sten gesund, insbesondere waren keineAutoimmunerkrankungen und keineAtopie bekannt. Vor Beginn der Behand-lung mit topischen Calcineurininhibito-ren wurde das schriftliche Einverständnisder Eltern eingeholt. Die Patienteninfor-mation umfasste dabei die erforderlicheEinhaltung eines konsequenten Licht-schutzes, mögliche Nebenwirkungen undden Hinweis auf ein nicht auszusch-ließendes erhöhtes Hautkrebsrisiko.Über eine Dauer von insgesamt zwei Jahren wurde Tacrolimus-Salbe 0,1 %

SummaryTreatment of vitiligo is a challenge,especially in children. Recently, topicalcalcineurin inhibitors have beenintroduced in the management ofvitiligo, but significant repigmenta-tion is not achieved except on the face. Large pretibial lesions of a15-year-old female with progressivevitiligo were treated twice daily oversix months with 0.1 % tacrolimus ointment on the right and 1 % pime-crolimus cream on the left side with-out effect. Additional overnight occlu-sion with polyurethane and hydrocol-loid foils during the following 18 months led to substantial repig-mentation on both sides (tacrolimus-treated side, 88 % repigmented area;pimecrolimus-treated side, 73 %).Tacrolimus serum levels measured atfour different time points did notexceed 1.8 ng/ml. This case report on a direct comparison of topicaltacrolimus and pimecrolimus in vitili-go shows that on the shins consider-able improvement could be inducedwith both agents only by additionallong-term occlusion and that tacrolimuswas somewhat more effective thanpimecrolimus.

Keywordsvitiligo – repigmentation – calcineurinantagonists – tacrolimus – pimecrolimus

Repigmentierung durch

Calcineurininhibitoren unter

Okklusion bei prätibialer Vitiligo

Repigmentation of pretibial vitiligo with

calcineurin inhibitors under occlusion

Anke Hartmann, Eva-Bettina Bröcker, Henning HammKlinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie,Universität Würzburg

JDDG; 2008 • 6:383–385 Eingereicht: 18. 1. 2007 | Angenommen: 20. 4. 2007

(Protopic®, Astellas, München, Deutsch-land) auf das Vitiligoareal rechts prätibialund Pimecrolimus-Creme 1 % (Elidel®,Novartis, Nürnberg, Deutschland) aufdie kontralaterale Seite zweimal täglichaufgetragen (jeweils durchschnittlich 40 g pro Monat). Zur Beurteilung derprozentualen Repigmentierung wurdendie Vitiligoareale alle acht Wochen plani-metrisch ausgemessen und der Befunddigital photodokumentiert. Die Melani-nintensität wurde mittels Mexameter MX18 (Courage und Khazaka Electronics,Köln, Deutschland) gemessen (Tabelle 1).Nach sechsmonatiger Behandlung zeigtesich auf keiner Seite eine beginnende Re-

pigmentierung, weswegen eine zusätzli-che okklusive Behandlung über Nachtmit Polyurethanfolie (Opsite flexifix,Smith and Nephew, Hull, England) be-gonnen wurde. Nach fünf Wochen wareine initiale Repigmentierung auf dermit Tacrolimus-Salbe behandelten Seiteerkennbar, zwei Monate später setzte dieRepigmentierung auf der mit Pimecroli-mus-Creme behandelten Seite ein. DieRepigmentierung zeigte dabei ein so-wohl follikuläres als auch diffuses Mu-ster. Nach 10 Monaten waren 61 % dermit Tacrolimus-Salbe und 46 % der mit Pimecrolimus-Creme behandeltenFläche repigmentiert (Abbildung 1b).

Aufgrund einer Befundkonstanz in denfolgenden vier Behandlungsmonatenwurde die Okklusion mit einer Hydro-kolloidfolie (Comfeel plus transparent,Coloplast, Hamburg, Deutschland) fort-gesetzt. Im Verlauf von weiteren vierMonaten ließ sich die Repigmentierunghierdurch weiter verbessern und zeigtenach insgesamt zwei Jahren eine 88%igeReduktion des Vitiligoareals auf der Tacroli-mus- und eine 73 %ige Reduktion auf derPimecrolimus-Seite (Abbildung 1c).Die Melaninintensität zeigte vor Be-handlung an den Vitiligoarealen einenvergleichbaren Mittelwert (Tabelle 1).Am Ende der Behandlung wurde ein2,1-facher Anstieg der Pigmentintensitätauf der Tacrolimus-behandelten Seite imVergleich zu einer 1,8-fachen Verstär-kung auf der Pimecrolimus-behandeltenSeite gemessen. Außer einem leichten lokalen Prickelnund Wärmegefühl zu Beginn der Be-handlung traten keine Nebenwirkungenauf. Das Routinelabor zeigte sich vorund nach der Behandlung im Normbe-reich, Autoantikörper waren nicht nach-weisbar. Der Tacrolimus-Blutspiegel lagnach 20 Monaten bei 1,8 ng/ml und warbei sämtlichen weiteren Messungen(nach 6, 18 und 24 Monaten) unterhalbder Messgrenze von 1,5 ng/ml.

DiskussionCalcineurininhibitoren wie Tacrolimusund Pimecrolimus hemmen die T-Zell-Aktivierung und -Reifung, indem sie

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Abbildung 1: 0,1 % Tacrolimus-Salbe (Protopic®) am rechten im Vergleich zu 1,0 % Pimecrolimus-Creme (Elidel®) am linken Schienbein. (a) Vor Behandlung. (b) Nach 20 Monaten Behandlung (6 Monate ohne Okklusion und 14 Monate unter zusätzlicher Okklusion mit einer Polyurethanfolie (Opsite flexifix). (c) Nach zu-sätzlicher Okklusion mit einer Hydrokolloidfolie (Comfeel transparent) über 4 Monate.

Tabelle 1: Kolorimetrische Messung der Melaninintensität. Die Messungerfolgte vor Behandlung sowie nach 12, 18 und 24 Monaten jeweils an 5verschiedenen Stellen innerhalb der Vitiligoareale sowie der umliegendennormal pigmentierten Haut.Angegeben sind die Mittelwerte der Pigment-dichte ± Standardabweichung (SD). Die Werte der Messskala reichen dabeivon 1 bis 1000, wobei 1 weiß und 1000 schwarz repräsentiert.

Zeitpunkt derMessung

normal pigmen-tierte Haut

(Mittelwert ±SD)

Vitiligo, Tacrolimus-

behandelte Seite(Mittelwert ±

SD)

Vitiligo,Pimecrolimus-

behandelte Seite(Mittelwert

± SD)

vor Behandlung 143 ± 8.0 53 ± 6.7 52 ± 4.1

12 Monate 181 ± 2.9 87 ± 5.6 57 ± 10.1

18 Monate 155 ± 7.1 90 ± 8.2 71 ± 5.6

24 Monate 142 ± 6.9 109 ± 11.4 91 ± 6.8

den Transkriptionsfaktor NFAT (nuclearfactor of activated T-cells) und dadurchdie Transkription und Freisetzung vonsowohl Th1- als auch Th2-Zytokinenhemmen [3 ,6]. Ursprünglich für dasatopische Ekzem entwickelt, wurdenbeide Externa als mögliche Therapieop-tion für die Vitiligo entdeckt und erwie-sen sich insbesondere bei Kindern alswirksam [4, 5]. Während Tacrolimuseine sehr gute Repigmentierung von Vi-tiligoarealen im Gesicht und am Hals be-wirkte, zeigten beide Externa an Rumpfund Extremitäten keinen signifikantenEffekt [6, 7]. In einer Plazebo-kontrol-lierten Studie mit 30 erwachsenen Patienten konnten wir dagegen bei zu-sätzlicher Okklusion eine effektive Re-pigmentierung von Tacrolimus-behan-delten Stellen an den Extremitätenbeobachten [8]. Ein direkter Vergleichvon Tacrolimus und Pimecrolimus beiVitiligo war bislang nicht erfolgt.In diesem Fallbericht wurden Tacroli-mus-Salbe 0,1 % und Pimecrolimus-Creme 1 % bei einer 15-jährigen Patien-tin seitenvergleichend geprüft. Währenddie isolierte Anwendung beider Externaüber sechs Monate – wie in den bisherpublizierten Beobachtungen – keinerleiEffekt zeigte, ließ sich die Repigmentie-rung im weiteren Verlauf durch die zu-sätzliche Anwendung von Polyurethan-folie initiieren und durch Okklusion miteiner Hydrokolloidfolie weiter verbessern.Da letztere im Vergleich zu Polyurethan-folien eine signifikant stärkere Wasserbin-dungskapazität des Stratum corneum be-wirken, scheinen sie zur Verbesserung dertranskutanen Penetration topisch appli-zierter Wirkstoffe besser geeignet [9].Insgesamt ließ sich mit beiden Externaeine weitgehende Repigmentierung er-zielen; Tacrolimus-Salbe erwies sich je-doch der Pimecrolimus-Creme leichtüberlegen. Der Wirkungseintritt zeigtesich bei Pimecrolimus gegenüber Tacroli-mus um zwei Monate verzögert. Theore-tisch lässt sich unter bestimmten Um-ständen (Behandlung großer Flächen,Langzeitexposition oder Okklusion) einesystemische Exposition nicht gänzlichausschließen. Bei Patienten mit atopi-schem Ekzem ergaben sich bei Langzeit-therapie mit Tacrolimus-Salbe Serum-konzentrationen unterhalb von 1 ng/ml,was eine Akkumulation von Tacrolimusausschließen lässt [10]. Bislang wurdenTacrolimus und Pimecrolimus unter ok-klusiven Bedingungen bei Psoriasis undPyoderma gangraenosum angewandt,

wobei sich keine lokalen oder systemi-schen Nebenwirkungen zeigten. Blut-konzentrationen wurden dabei nicht be-stimmt [11, 12]. In unserem Fallberichtzeigten die Tacrolimus-Blutspiegel ein-malig einen Wert von 1,8 ng/ml und wa-ren im weiteren Verlauf wieder unterhalbder Nachweisgrenze. Da die Blutspiegelsomit weit unter dem Wirkspiegel von10–20 ng/ml liegen [13], lassen sich sy-stemische Nebenwirkungen weitgehendausschließen. Obwohl wir keine Mög-lichkeit hatten, Blutspiegel für Pimecroli-mus zu bestimmen, lässt sich annehmen,dass diese ebenfalls keine immunsuppres-siv bedeutsame Konzentration erreichten,da beim atopischen Ekzem für Pimecroli-mus eine deutlich geringere systemischeExposition gemessen wurde [14].Tacrolimus-Salbe wurde bislang übereine Dauer von bis zu vier Jahren beiKindern und Erwachsenen mit atopi-schem Ekzem untersucht. Dabei konn-ten keine Tachyphylaxie, keine signifi-kante Zunahme von Nebenwirkungenund kein erhöhtes Risiko für Hautkrebs-entwicklung beobachtet werden [3, 10]. Zusammenfassend führten Tacrolimusebenso wie Pimecrolimus bei unserer Pa-tientin unter okklusiven Bedingungen zueiner erheblichen, jedoch nicht vollstän-digen Repigmentierung von Vitiligoa-realen an den Unterschenkeln. UnterLangzeitanwendung traten keine Neben-wirkungen auf. Weitere klinische Studiensind erforderlich, um die Wirksamkeitund Sicherheit okklusiv angewendetertopischer Calcineurininhibitoren bei Vi-tiligo besser beurteilen zu können. <<<

InteressenkonfliktKeiner.

Korrespondenzanschrift Dr. med. Anke HartmannUniversitätsklinikum ErlangenHautklinikHartmannstraße 14D-91052 ErlangenE-Mail: anke.hartmann@derma.imed.uni-erlangen.de

Literatur1 Hartmann A, Lurz C, Hamm H,

Bröcker EB, Hofmann UB. Narrow-bandUVB311 nm vs. broad-band UVBtherapy in combination with topical calci-potriol vs. placebo in vitiligo. Int J Der-matol 2005; 44: 736–742.

2 Hartmann A, Bröcker EB, Becker JC.Hypopigmentary skin disorders: current

treatment options and future directions.Drugs 2004; 64: 89–107.

3 Hanifin JM, Paller AS, Eichenfield L,Clark RA, Korman N, Weinstein G, CaroI, Jaracz E, Rico MJ; US TacrolimusOintment Study Group. Efficacy and sa-fety of tacrolimus ointment treatment forup to 4 years in patients with atopic der-matitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53(Suppl 2): S186–194.

4 Lepe V, Moncada B, Castanedo-CazaresJP, Torres-Alvarez MB, Ortiz CA, Torres-Rubalcava AB. A double-blind randomi-zed trial of 0.1 % tacrolimus vs 0.05 %clobetasol for the treatment of childhoodvitiligo. Arch Dermatol 2003; 139: 581–585.

5 Coskun B, Saral Y, Turgut D. Topical0.05 % clobetasol propionate versus 1 %pimecrolimus ointment in vitiligo. Eur JDermatol 2005; 15: 88–91.

6 Grimes PE, Morris R, Avaniss-AghajaniE, Soriano T, Meraz M, Metzger A. Topi-cal tacrolimus therapy for vitiligo: thera-peutic responses and skin messenger RNAexpression of proinflammatory cytokines.J Am Acad Dermatol 2004; 51: 52–61.

7 Dawid M, Veensalu M, Grassberger M,Wolff K. Efficacy and safety of pimecroli-mus cream 1 % in adult patients with vi-tiligo: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J DtschDermatol Ges 2006, 4: 942–946.

8 Hartmann A, Termeer C, Broecker E-B,Hamm H. Tacrolimus-ointment (Proto-pic) 0.1 % in adult patients with vitiligo:results of a placebo-controlled 12-monthsprospective study. J Dtsch Dermatol Ges2005; 3: 174.

9 Berardesca E, Vignoli GP, Fideli D, Mai-bach H. Effect of occlusive dressings onthe stratum corneum water holding capa-city. Am J Med Sci 1992; 304: 25–28.

10 Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, Per-rot JL, Marks R, Ruzicka T, ChristophersE, Kapp A, Lahfa M, Rubins A, JablonskaS, Rustin M. Safety and efficacy of 1 yearof tacrolimus ointment monotherapy inadults with atopic dermatitis. The Euro-pean Tacrolimus Ointment Study Group.Arch Dermatol 2000; 136: 999–1006.

11 Mrowietz U, Graeber M, Brautigam M,Thurston M, Wagenaar A, Weidinger G,Christophers E. The novel ascomycin de-rivative SDZ ASM 981 is effective forpsoriasis when used topically under occlu-sion. Br J Dermatol 1998; 139: 992–996.

12 Schuppe HC, Homey B, Assmann T,Martens R, Ruzicka T. Topical tacrolimusfor pyoderma gangrenosum. Lancet1998; 351: 832.

13 Prograf 5 mg/ml. Astellas PharmaGmbH, Fachinformation, April 2006.

14 Draelos Z, Nayak A, Pariser D, ShupackJL, Chon K, Abrams B, Paul CF. Pharma-cokinetics of topical calcineurin inhibi-tors in adult atopic dermatitis: A rando-mized, investigator-blind comparison. JAm Acad Dermatol 2005; 53: 602–609.

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