Rheuma Management, Ausgabe 5/2012

Rheumarheumatologie/

osteologie

Ausgabe 5/2012

management

Berufsverband Deutscher rheumatologenRückschau auf das Jahr 2012

aCr-Jahrestagung 2012Highlights aus Washington

internistische rheumatologieJOINT-Weiterbildungs- stipendien als Chance nutzen

Deutsche rheuma-ligaIm Gespräch: Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle

rheumatoide arthritisRABBIT-Register schließt weiter Patienten einProf. Dr. Angela Zink

Offizielles Mitteilungsorgan des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh)

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Editorial

rückschau auf das Jahr 2012Im Rückblick auf das Jahr 2012 stehen für uns Rheumatologen sicherlich zwei Themen im Fokus: Das neue Versorgungsstrukturgesetz mit der Ambulanten Spezialärztlichen Versorgung (ASV) und die Laborquotierung. Neue Perspektiven bietet das Projekt „Versorgungslandschaft Rheuma GmbH“, das ebenso wie andere berufs- und gesundheitspolitische Themen intensiv im Rahmen des 7. BDRh-Kongresses in Berlin diskutiert wurde.

Mit dem am 1. Januar 2012 in Kraft getretenen Ver-sorgungsstrukturgesetz wurde die ASV als neue Ver-sorgungsebene eingeführt. Als Berufsverband sehen wir in der ASV die Chancen einer Versorgung ohne Budget, ohne Fallzahlbegrenzung und mit einer Gleichstellung der Niedergelassenen zur bisherigen Versorgung über § 116 b-Ambulanzen. Der Vorstand setzt sich energisch für die an den G-BA, die KBV und den GKV-Spitzenverband adressierten Vorschlä-ge ein, um die von den Krankenkassen aufgestell-ten Streitpunkte positiv für die Umsetzung der ASV im niedergelassenen Bereich zu lösen und das Beste für alle Kolleginnen und Kollegen herauszuholen. Die enge Kooperation mit dem Verband Rheumatologi-scher Akutkliniken (VRA) führte zu der gemeinsamen Forderung, die bisherige Richtlinie für die Diagnosen der schweren Verlaufsformen rheumatischer Erkran-kungen und die Verbindung mit der Definition des Schweregrades wie immunsuppressive Behandlung zu übernehmen. Entscheidend ist unter dem Blickwinkel der ASV als sektorenübergreifende Versorgung unser Ziel der Transferierung eines wichtigen Teils der rheu-matologischen Versorgung in die ASV.

Bezüglich der Bedarfszulassung hat der BDRh den G-BA aufgefordert, die Vorgaben für die Sonderbe-darfszulassung auf der Basis der Zahlen des Memo-randums der Deutschen Gesellschaft für Rheumato-logie (DGRh) zu regeln. Somit könnten Internistische Rheumatologen über die im Versorgungsstrukturge-setz vorgesehene erleichterte Sonderbedarfszulas-sung leichter einen Praxis- oder Ambulanzsitz eröff-nen, wenn der G-BA dem in einer entsprechenden Richtlinie nachkommt.

Ein neues, ebenso erfolgversprechendes Konzept könnte ein gemeinsames Vorgehen bei Selektivver-trägen mit dem Hausärzteverband sein. In das im Rahmen des 7. BDRh-Kongresses vorgestellte Pro-jekt „Versorgungslandschaft Rheuma GmbH“ wird die stationäre Versorgung einschließlich § 116b und die vertragsärztliche Versorgung eingeschlossen. Ein Ziel dieser zu gleichen Teilen von BDRh und Haus-ärzteverband geführten GmbH – die gemeinsame Vertragsentwicklung auf der Basis von festgelegten

Schnittstellen – ist realisiert. Die gemeinsamen Ver-tragsverhandlungen mit den Krankenkassen stehen an.

Auf Antrag des Vorstandes der KBV wurde im April eine Quotierung (=Abstaffelung) der Honorierung für alle Laborleistungen beschlossen. Zusätzlich wurde eine Mengenbegrenzung für Nicht-Laborärzte ver-fügt. Eine rechtswidrige Benachteiligung der Nicht-Laborärzte, die Honorar zu Gunsten der Laborärz-te verschiebt! Der Vorstand versuchte mit Hilfe von Gutachten hochangesehener Anwaltskanzleien, ein „Honorardesaster“ für die betroffenen Rheumatolo-gen abzuwenden. Nicht zuletzt hierdurch wurde eine Änderung der KBV-Vorgabe erreicht, die inzwischen einen stärkeren Einfluss der regionalen KVen auf die Umsetzung ermöglicht. In mehreren KVen wurde ent-sprechend die Mengenbegrenzung für Nicht-Labor-ärzte nicht umgesetzt.

Der Vorstand des Berufsverbands wünscht allen ein erfolgreiches wie gesundes Jahr 2013 sowie eine Fort-setzung der vertrauensvollen Zusammenarbeit. m

Prof. Dr. med. Jörn KekowZweiter Vorsitzender des Berufsverbandes DeutscherRheumatologen e.V. (BDRh)Chefarzt des Medigreif Fachkrankenhaus fürRheumatologie und OrthopädieSophie-von-Bötticher-Str.139245 Vogelsang-Gommern

Prof. Dr. med. Jörn Kekow

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internistische rheumatologie:Joint-Weiterbildungs-

stipendien nutzen!

Inhalt o

musterberufsordnung:Was es bei Verträgen mit der industrie zu beachten gilt 18

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Deutsche rheuma-liga 14Aktives Engagement für Patientenweiter fortführenIm Gespräch: Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle

Patientenrechte 16Patientenrechtegesetz vom Bundestagverabschiedet

sie fragen – experten antworten 17Einsichtsrecht für Angehörige

arztrecht 18§ 33 MBO: Was es bei Verträgen mitder Industrie zu beachten giltRA Christian Koller

rheumatoide arthritis 25Geringere Mortalität unter Biologika

rheumatoide arthritis 26Neue Erkenntnisse zu Risikofaktoren

rheumatoide arthritis und gicht 27Gleichzeitiges Auftreten ist selten,aber möglich

Juvenile idiopathische arthritis 28Positive Phase-III-Daten zu Tocilizumab bei pJIA

axiale spondyloarthritis 29Aktuelle Ergebnisse der RAPID-axSpA-Studie

Berufsverband Deutscher rheumatologen 8BDRh bestellt Geschäftsführer für Verbandsarbeit

internistische rheumatologie 10JOINT-Weiterbildungsstipendien zum Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie

rheumatologische Fachassistenz 11Ein Gewinn für alle Seiten – diepersönliche Perspektive

Dgrh-Jahrestagung 2012 12Ein Rückblick auf den Kongress in Bochum

aCr-Jahrestagung 2012 19Highlights der Rheumatologie ausWashington

rheumatoide arthritis 20Neue Therapieoptionen auf demVormarsch

rheumatoide arthritis 22Therapiestrategien nach Erreicheneiner Remission

rheumatoide arthritis 24Frühe Treat-to-target-Therapie zahlt sich aus

aCr scientific meeting 2012highlights aus Washington s. 19-38

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aCr-Kongress 2012:rheumatologische highlights

aus Washington

Inhalt o

rheumatoide arthritis:raBBit-register schließt

weiter Patienten ein 40

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systemische sklerose 33Neue ACR/EULAR-Klassifikationskriterien entwickelt

Primäres sjögren-syndrom 34Kein Nutzen von Hydroxychloroquin

systemischer lupus erythematodes 35Neue Erkenntnisse zur SLE-Therapie

arthrose 36Licht und Schatten in Therapiestudien

rheumatoide arthritis 50Abatacept jetzt auch als subkutaneInjektion zugelassen

s1-leitlinie der Dgrh 52Neuer Stellenwert für Tocilizumabim Therapie-Algorithmus der RA

Praxiserfahrungen mit rituximab 56RA -Patienten im Fokus: Neue Datenzur B-Zell-Therapie

Pharmanews 58

impressum 59

axiale spondyloarthritis 29Bei kurzer Krankheitsdauer besseres Ansprechen auf TNF-Blocker

Psoriasis-arthritis 30Zwei neue Medikamente überzeugen inPhase-III-Studien

Periphere spondyloarthritis 31ABILITY-2: Vorteilhafte Daten für Adalimumab

systemische sklerose 32Mit autologer HSCT das Langzeitüberleben steigern

rheumatoide arthritis 40Deutsches Biologika-Register RABBITschließt weiter Patienten ein! Prof. Dr. Angela Zink

rheumatoide arthritis, spondylo-arthritiden und Vaskulitiden ab 42Aktuelle Studien- und Registerdaten

arthrose 46Neue Konzepte für medikamentöse Therapie

rheumatoide arthritis 48Spezifische JAK-Inhibition zeigtWirksamkeit

Der BDRh-Vorstand hat diesen schon vor Jahren ge-planten Schritt unternommen, um das Sekretariat des BDRh von Verwaltungsaufgaben zu entlasten, die Organisation und die politische Verbandsvertre-tung weiter zu professionalisieren und um auf die absehbar zunehmenden Aufgaben im Rahmen des Managements von Selektivverträgen sowie der be-rufspolitischen Vertretung innerhalb der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung, besser vorbereitet zu sein. Mittlerweile gibt es kaum noch einen Arzt-verband ohne einen eigenständigen Geschäftsführer.

Herr Horst ist seit über zehn Jahren im Gesundheitswesen, insbesondere in der Betreuung ärztlicher Berufsverbände, tätig. Seit fast 20 Jahren betreut die med info GmbH erfolgreich den Bundesverband der Pneumologen; seit 2007 wird auch der Bundesverband Niedergelassener Diabetologen (BVND) e.V. dort verwaltet. Damit verfügt die med info GmbH über umfassendes Wissen und einzigartige Erfahrungen bei der Organisation von Versorgungsstrukturen für chronisch kranke Patienten (Diabetes, Asthma, COPD).

Die neue Geschäftsstelle bzw. der neue Geschäftsführer wird schrittweise die Mitglieder- und Beitragsverwaltung übernehmen und den Vorstand im Bereich der Berufspolitik und der Vertragsverhandlung unterstützen. Die jetzt gewählte Konstruktion mit einem beauftragten Geschäftsführer bietet dem BDRh viele Vorteile. Der Verband bleibt flexibel, muss kein eigenes Personal einstellen und bekommt einen erfahrenen Partner. Die med info ist an einem langfristigen Engagement interessiert und wird ihre gesamte Kompetenz für die Rheumato-logen einsetzen.

Die med info GmbH hat ihren Sitz in Heidenheim an der Brenz. Gegründet wurde das Unternehmen im Jahr 1992 und hat seitdem sein Service- und Dienstleistungsangebot kontinuierlich erweitert. Neben der Mitglieder- und Beitragsverwaltung bietet die med info ihren Kunden Veranstaltungs- und Kon-gressmanagement für Fortbildungsveranstaltungen und Verbandstermine. Das Leistungsspektrum wird abgerundet durch die Bereiche Versorgungsforschung, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit sowie den eigenen Verlag. Zum Team der med info GmbH gehören die beiden Geschäftsführer – Herr Michael Horst und Herr Frank Wallbrecht – sowie zehn Mitarbeiter. m

Michael HorstHainenbachstr. 25, 89522 HeidenheimTel.: 07321/94691–11Fax: 07321/94691–40E-Mail: [email protected]

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Michael Horst

Berufsverband Deutscher Rheumatologen

BDrh bestellt geschäfts-führer für VerbandsarbeitDer Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V. hat die med info GmbH aus Heidenheim mit der Führung der Geschäfte beauftragt. Herr Michael Horst, Geschäftsführer der med info GmbH, wurde vom BDRh als Geschäftsführer bestellt.


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Joint-Weiterbildungs- stipendien zum Facharzt für innere medizin und rheumatologie Dringend gesucht! In der medizinischen Versorgung von Patienten mit rheumatischen Krankheiten in Deutschland fehlen mehr als 50 % der erforderlichen Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie. Obwohl der Bedarf im Zeichen des demografischen Wandels wächst, ist die Zahl der vor-wiegend an Kliniken und Klinikambulanzen weitergebildeten Rheu-matologen in den letzten Jahren rückläufig. Dabei lohnt sich ein be-rufliches Engagement in der Rheumatologie besonders: Der enorme wissenschaftliche Fortschritt in der Rheumatologie ermöglicht Behand-lungserfolge, die vor wenigen Jahren noch undenkbar waren. Um jungen Ärztinnen und Ärzten eine Perspektive in diesem faszinierenden Feld der Medizin („It`s never Lupus…“) zu eröffnen und den Weg zum Facharzt für Rheumatologie zu bahnen, hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) gemeinsam mit dem Berufsverband der Rheumatologen (BDRh) und dem Verband der rheumatologischen Akutkliniken (VRA) mit Unterstützung der Pharmaindustrie eine Förderinitiative gestartet mit dem Ziel, Ärztinnen und Ärzte in der Weiterbildung zum Facharzt für Inneren Medizin und Rheumatologie mit einem erfolgreichen Abschluss zu unterstützen. Träger der Förderinitiative ist die gemeinnützige Stiftung der DGRh, die durch großzügige Spenden von Abbott, Pfizer, MSD, BMS, Roche und UCB unterstützt wird. Die Initiative wird zudem von den Regionalen Kooperativen Rheumazentren getragen, die über das Projekt und über die Möglichkeiten der kooperativen Weiterbildung informieren. Aber auch die beteiligten Verbände und die Rheumaakademie in Berlin, die das Programm administrativ unterstützt, freuen sich, Anfragen zu beantworten. Die Weiterbildungsstipendien werden an Ärzte in Weiterbildung zum Fach-arzt für Rheumatologie und Innere Medizin auf Antrag vergeben, wenn sie bestimmte Voraussetzungen erfüllen (Details sind bei der DGRh online unter http://dgrh.de/weiterbildungsstipendium.html verfügbar). Sie sollten ei-nen Weiterbildungsplan der weiterbildenden Ärzte vorlegen, der auf den In-halten des Curriculums der DGRh basiert. Zum Curriculum gehört auch die Teilnahme an den verfügbaren Kursen der Rheumaakademie. Anträge sollen an folgende Adresse gerichtet werden:Stiftung der Deutschen Gesellschaft für RheumatologieKöpenicker Straße 48/49, Aufgang A, 10179 Berlin

Die Höhe des JOINT-Weiterbildungsstipendiums beträgt während der Tätigkeit in der rheumatologischen Praxis 2.500 €, während der Weiterbildung in der rheumatologischen Klinik 1.750 €. Die Anzahl der Förderungen richtet sich nach den zur Verfügung stehenden Geldmitteln. m

Prof. Dr. med. Jürgen Braun, Präsident der DGRh Dr. med. Edmund Edelmann, Vorsitzender des BDRh Prof. Dr. med. Heinz-Jürgen Lakomek, Vorsitzender des VRA

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Rheumatologische Fachassistenz

ein gewinn für alle seiten – die persönliche PerspektiveSeit 1994 bin ich im Rheumazentrum Ruhrgebiet in Wanne-Eickel als staatlich examinierter Kran-kenpfleger tätig, seit 1996 auch in der Funktion als Stationsleitung. Auf die Fachweiterbildung zur Rheumatologischen Fachassistenz bin ich durch den 1. Qualitätszirkel für Rheumatologische Fachas-sistenten der Firma Chugai aufmerksam geworden. Da ich die Fortbildungsveranstaltung mit meiner Pflegedienstleitung besucht hatte, war es nicht weiter schwer, sie von der Notwendigkeit einer sol-chen Weiterqualifizierung zu überzeugen. Beginn und Abschluss der Maßnahme war im Jahr 2009.

Schon während der Ausbildung bemerkte ich, dass mir mehr und mehr Respekt und Anerkennung von Seiten der Kollegen und auch der Ärzte zuteil wurde. Durch den erworbenen Wissensvorsprung war ich den anderen Kollegen gegenüber durchaus im Vorteil. Man konnte aufgrund des umfangreicheren Fachwissens ganz an-ders Handeln und Entscheidungen besser begründen. Als Ratgeber hatte ich plötzlich einen ganz anderen Stellenwert bei den Mitarbeitern erworben. Vor allem die Patienten suchten das Gespräch, weil sie das Gefühl hatten, kompetente und fundierte Informationen ergän-zend zur ärztlichen Behandlung zu bekommen. Leider eröffneten sich darüber hinaus zunächst keine größeren Möglichkeiten, mein neu erworbenes Wissen und meine Fähigkeiten in der Klinik einzubringen.

Als dann bekannt wurde, dass unser damaliger Ober-arzt, Dr. Ertan Saracbasi-Zender, die Klinik verlassen wird, um eine rheumatologische Praxis in Oberhausen zu eröffnen, ergab sich plötzlich die Chance einer Mit-arbeit in dessen neuer Praxis. Durch intensive Gesprä-che nahm die Idee konkrete Formen an. Wir einigten uns über die Aufgaben und den zeitlichen Umfang meiner Tätigkeit. Es galt hierbei auch abzuklären, in-wieweit Kompetenzen abzugeben bzw. delegierbar waren. Hier scheint eine gewisse Rechtsunsicherheit zu bestehen. Als alle Unklarheiten soweit beseitigt waren, konnte dieses aus meiner Sicht überaus erfolg-reiche Projekt in der Region starten.

Zu meinen Aufgaben gehören schwerpunktmäßig Aufklärungsgespräche über Basistherapien und intra-artikuläre Injektionen. Wichtig ist auch die Erhebung des DAS28, die dem Arzt wertvolle Untersuchungszeit einspart, da das Ergebnis bereits zur Patientenkonsul-tation vorliegt. Es kristallisiert sich aber auch immer mehr heraus, dass eine gewisse „seelsorgerische Komponente“ hinzukommt. Ein Gespräch dauert in der Regel 10 bis 15 Minuten. Mittlerweile bekommen wir immer häufiger die Rückmeldung der Patienten, wie zufrieden sie mit der Regelung sind. Sie empfin-den es als sehr angenehm, in einer entspannten At-

mosphäre Fragen stellen zu können, Bedenken und Ängste zu äußern oder sich in ihrer Entscheidung ein-fach noch mal bestärken zu lassen.

Natürlich erfülle ich auch noch andere Aufgaben wie z. B. Blutentnahmen oder Assistenz bei Punktionen. Nach und nach werde ich von Dr. Saracbasi-Zender auch in die Erhebung des BASMI und die Gelenksono-graphie eingeführt. Momentan beschränkt sich meine Tätigkeit in der Praxis auf 12 Stunden im Monat. In-wieweit diese Maßnahme noch ausgedehnt werden kann, hängt natürlich vom Praxisbedarf ab. Man darf gespannt sein. Ich jedenfalls bin froh, diesen Schritt getan zu haben. m

Dietmar CirkelErster Kassenwart des Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e.V.www.forum-rheumanum.de

Dietmar Cirkel

Vom Konzept der Rheumatologischen Fachas-sistenz profitieren alle Seiten: angefangen na-türlich bei den Patienten über die Praxis bis hin zur Klinik, den Ärzten und nicht zuletzt auch ich selbst. Ich hoffe im Interesse aller, dass die-ses Projekt Schule macht und mehr rheumato-logische Praxen diesen Weg beschreiten. K

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DGRh-Jahrestagung 2012

ein rückblick auf den Kongress in Bochum Bereits mehr als zwei Monate liegt der diesjährige Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheu-matologie (DGRh) nun schon wieder zurück und inzwischen haben sich auch schon viele deutsche Rheumatologen wieder beim US-amerikanischen ACR Scientific Meeting in Washington getroffen. Das Ende des Jahres naht – Zeit für einen kurzen Rückblick. Kurz zusammengefasst war der 40. DGRh-Jahreskongress ein voller Erfolg für die Fachgesellschaft, brachte es Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, auf den Punkt. Der Kongresspräsident 2012 rief zugleich nochmals einige Highlights in Er-innerung.

Mit über 340 eingereichten wissenschaftlichen Beitra-gen, über 70 wissenschaftlichen Sitzungen und knapp 2.400 Teilnehmern wurden nach Brauns Worten fast alle bisherigen Kongressrekorde gesprengt. Die Quali-tät der Beiträge war auf allen Ebenen hoch. Besonders stark besucht wurden laut Braun wieder die morgend-lichen Plenarsitzungen, die mit Prof. Dr. Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), Prof. Dr. Ernest Choy, London, Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (beide Großbri-tannien), Prof. Dr. Hans Bijlsma, Utrecht (Niederlande), Prof. Dr. Ronald van Vollenhoven, Stockholm (Schwe-den), Prof. Dr. Johannes Pfeilschifter, Essen, Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, und Prof. Dr. Heike Bischoff-Ferrari, Zürich (Schweiz), auch international absolut hochrangig besetzt waren. Auf der Eröffnungsveranstaltung hatte Fritz Pleitgen, Geschäftsführer der Europäischen Kulturhauptstadt und ehemaliger WDR-Intendant, einen kulturhisto-risch hochinteressanten Streifzug durch das Ruhrge-biet präsentiert. Anschließend sprach Prof. Dr. Heiner Raspe, Lübeck, über Priorisierung in der medizinischen Versorgung – ein Thema, von dem Braun zufolge in Zukunft noch häufig zu hören sein wird und mit dem die Rheumatologie erneut zeigt, dass sie thematisch ganz vorne mit dabei ist.

Neu, so betonte Braun, war 2012 das Studentenpro-gramm – die DGRh hatte 60 Studenten eingeladen, einen tieferen und für einige vielleicht ganz neuen Ein-blick in das weite und interessante Fachgebiet der Rheu-matologie zu bekommen. In Anbetracht des durchweg positiven Feedbacks sowohl seitens der teilnehmenden Studenten als auch der Mentoren und einer auch zu-künftig gesicherten Finanzierung dank der freundlichen und nicht unerheblichen Unterstützung aus der Indust-rie, soll dieses Konzept auch beim DGRh-Kongress 2013 in Mannheim wieder aufgegriffen werden. Ein weiterer wichtiger Punkt: Erstmals präsentierten sich alle anwe-senden Selbsthilfegruppen und -organisationen, Rheu-ma-Liga, DVMB und viele andere unter dem gemeinsa-men Dach des „Rheumahauses“. Das Rheumahaus bot allen Interessierten eine zentrale Anlaufstelle, wo man sich über die Aktivitäten und Angebote der beteiligten Gruppen kompakt informieren konnte.

Nicht zuletzt wurden auch dieses Jahr wieder viele Preise verliehen, zwei Start-up-Preise für den wissen-schaftlichen Nachwuchs, der neue Otfried-Müller-Preis für die beste Veröffentlichung im Bereich der Vaskulitiden und insgesamt 10 Posterpreise für das jeweils beste Poster in den einzelnen Postersessions, hob Braun hervor.

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start-up-stipendien 2012-2013

So wurden im Rahmen des DGRh-Kongresses in Bo-chum die Gewinner der diesjährigen Ausschreibung der Start-Up-Forschungsförderung der DGRh gemein-sam mit dem Kompetenznetz Rheuma vorgestellt. Die Start-Up-Förderung für junge Wissenschaftler wird seit 2008 zunächst von der Firma Wyeth und jetzt von der Firma Pfizer für innovative Forschungsansätze gestif-tet. In diesem Jahr haben die internationalen Gutach-ter die Forschungsanträge von Frau Dr. rer. nat. Jessica Bertrand, Münster, zu dem Start-Up-Projekt „Funktion von TRPC1 in der Osteoklasten vermittelten Knochen-zerstörung in der rheumatoiden Arthritis" und von Frau Martina Rauner, Dresden, zu dem Start-Up-Projekt „Role of developmental endothelial locus (Del)-1 in ar-thritis", für förderungswürdig bewertet. Die Projekte werden jeweils mit ca. 50.000 € unterstützt.

Posterpreise auf dem Dgrh-Kongress 2012

Die Posterpreise waren in diesem Jahr wieder mit jeweils 500 € dotiert und wurden von den Firmen

Chugai, GlaxoSmithKline und Roche gestiftet. Ausge-zeichnet wurden Dr. Anne-Kathrin Tausche, Dresden, Mir-Farzin Mashreghi, Berlin, PD Dr. med. Jutta Rich-ter, Düsseldorf, Dr. med. Oliver Sander, Düsseldorf, Dr. med. Anton Hospach, Stuttgart, Kristin Schubert, Leipzig, Dr. med. Dietmar Krause, Gladbeck, Dr. med. Roger Scholz, Leipzig, Dr. med. Uta Kiltz, Herne, und Gerlinde Brem, Augsburg.

otfried-müller-Preis 2012

Der erstmals von der Firma Actelion gestiftete Otfried-Müller-Preis soll der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses dienen und zeichnete die beste Arbeit zur Pathogenese, Diagnostik und/oder Therapie der Vaskulopathien bei systemischer Sklerose aus. Den mit 1.000 € und der Teilnahme an einem der großen internationalen Kongresse dotierten Preis erhielt Dr. med. Florian Kollert, Freiburg, für seine Arbeit über „Lösliches CD90 als potentieller Biomarker pulmona-ler Komplikationen bei systemischer Sklerose“. m

Quelle: Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 10. Oktober 2012

Besuchen Sie uns!Auf der Internetseite www.bdrh.de finden Sie alle wichtigen Informationen rund um den Berufsverband Deutscher Rheumatologen e. V.:

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Deutsche Rheuma-Liga

aktives engagement für Patienten weiter fortführenDie Deutsche Rheuma-Liga ist die größte Selbsthilfeorganisation im Gesundheitswesen und zeigt mit über 260.000 Mitgliedern heute ein stetiges Wachstum. Gemäß ihrem Leitbild wird sie von Eh-renamtlern, unterstützt durch wenige hauptamtliche Mitarbeiter, geführt und geleitet. Das höchste Ehrenamt bekleidet mit großem Engagement seit 2008 die Rheumatologin Prof. Erika Gromnica-Ihle. Soeben wurde sie mit den Stimmen aller Delegierten für weitere vier Jahre im Amt bestätigt.

Frau Prof. Erika Gromnica-Ihle, zunächst herz-lichen Glückwunsch zu Ihrer Wiederwahl! Ihre Arbeit wird im Verband hochgeschätzt. Worauf führen Sie das zurück? Was sind Ihre Erfolge?Der Bundesverband hat als starke politische Vertre-tung rheumakranker Menschen dafür gesorgt, dass die Betroffenen stärker in den Mittelpunkt der Versor-gung gestellt wurden. Unser „Aktionsplan Rheuma“ mit seinen Forderungen vor allem an Gesundheitspoli-tik, Kassen und Ärzteschaft wurde mit allen Akteuren breit diskutiert und hat unsere Forderungen zur Ver-besserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bekannt gemacht. Die Arbeit von Patientenvertretern in gesundheitspolitischen Gremien, wie zum Beispiel im Gemeinsamen Bundesausschuss, wird anerkannt und geschätzt.

Unsere Erfolge dabei waren beispielsweise, dass in 13 Bundesländern Ambulanzen an Krankenhäusern nach § 116b SGB V zur Versorgung von Kranken mit seltenen rheumatischen Erkrankungen eingerichtet wurden und jetzt die Diskussion läuft, dieses System auch als „Am-bulante Spezialfachärztliche Versorgung“ zu erweitern.

Nicht zuletzt Aktivisten der Selbsthilfe ist zu verdan-ken, dass ein positiver Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss zur Nutzenbewertung für ein Me-dikament bei Systemischem Lupus erythematodes herbeigeführt wurde, das erste Präparat zur speziel-len Behandlung dieser Erkrankung seit Jahrzehnten. Unser Erfolg ist, dass das Spektrum rheumatischer Er-krankungen weiter im Katalog des Morbi-Risikostruk-turausgleichs verbleibt und sogar erweitert wurde.

Neben dem Engagement für Menschen mit sel-tenen Erkrankungen wie Lupus, richten Sie Ihre Angebote verstärkt an Jüngere. Ja, besonders den rheumakranken Kindern und Ju-gendlichen galt in den letzten Jahren unsere Auf-merksamkeit. Der Aktionsplan zur besseren Versor-gung und Teilhabe dieser Gruppe, der zusammen mit ärztlichen Experten erstellt wurde, konnte gerade der Öffentlichkeit übergeben werden.

Viele chronisch Kranke finden sich im Dschungel des Gesundheitswesens schlecht zurecht. Wie können Sie die Ratsuchenden unterstützen und damit auch den niedergelassen Facharzt entlas-ten?Die Rheuma-Liga hat hierzu das Pilotprojekt „Rheu-ma-Lotsen“ geschaffen. Es wird von Krankenkassen und vom Bundesministerium für Gesundheit unter-stützt. Drei Rheuma-Lotsen an verschiedenen Orten helfen neu Erkrankten, mit ihrer Krankheit besser fer-tig zu werden und unterstützen sie bei der Durchset-zung ihrer Rechte. Das Projekt wurde gerade verlän-gert, wir kämpfen um seine Verstetigung.

Darüber hinaus hat sich die Rheuma-Liga das Ziel gesetzt, den Kranken zum Experten seiner eigenen Erkrankung zu machen. Wir haben die Berater im Ehrenamt geschult, ein Handbuch für Ehrenamtler erstellt und bauen zurzeit Kurse für rheumakranke Menschen, geleitet von geschulten Betroffenen, als Selbstmanagementprogramme auf. „Patient Part-ner“, geschulte Patienten, die sowohl Studierenden an zahlreichen Universitäten als auch Ärzten bei Fortbildungsveranstaltungen den Umgang mit rheu-makranken Menschen und ihre Besonderheiten näher bringen, sind ein weiteres Erfolgsprojekt unserer Or-ganisation.

Die Rheuma-Liga-Gruppen sind Ärzten und Rheumapatienten vor allem durch das Ange-

Prof. Dr. med. Erika Gromnica-Ihle

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bot von Funktionstraining bekannt. Können die chronisch Kranken dieses Bewegungsprogramm bei Bedarf auf Dauer nutzen?Für das Funktionstraining sind die Fristen in der neuen Rahmenvereinbarung nur noch als Richtgrößen ent-halten. Eine längere Kostenübernahme mit Begrün-dung der Notwendigkeit ist im Einzelfall möglich. Wir haben zudem zahlreiche neue Bewegungsangebote in den Verbänden vor Ort eingeführt, zum Bespiel die Medizinische Trainingstherapie.

„Rheuma heilbar machen“ – das ist das Ziel der Stiftung, die seitens der Rheuma-Liga gemein-sam mit der Deutschen Gesellschaft für Rheuma-tologie gegründet wurde, auch dies ein großer Meilenstein in Ihrem Engagement. Was kann man hier in naher Zukunft erwarten?Wir haben soeben eine Professur für Versorgungsfor-schung mit Spendengeldern der Deutschen Rheuma-Li-ga geschaffen und als Bundesverband fördern wir selbst erstmals einen Forschungsschwerpunkt zum Thema „Rheuma und Alter“. Ich persönlich bin sehr froh, dass wir die Zusammenarbeit mit der ärztlichen Profession deutlich weiter entwickeln konnten. Vertreter des Bun-desverbandes nehmen an den Sitzungen der Vorstän-de/Beiräte der Gremien der Rheumatologen/Orthopä-den teil und umgekehrt. Für unsere jüngste Kampagne „Aktiv gegen den Rheuma-Schmerz“ konnten wir be-

deutende Partner aus Rheumatologie und Orthopädie gewinnen, auch der Berufsverband der Rheumatologen hat uns unterstützt. Schirmherr ist übrigens Bundesge-sundheitsminister Daniel Bahr. Ein Truck tourte durch 29 Städte in Deutschland und motivierte mit zahlreichen Angeboten für mehr Bewegung bei Rheumakranken, aber auch in der Bevölkerung allgemein.

Sie übernehmen nochmals für weitere vier Jah-re die Führung des Verbandes. Welche Ziele sind Ihnen wichtig?Mehr Professionalität der Betroffenen, mehr Aufmerk-samkeit in der Öffentlichkeit, denn Rheuma geht jeden an: 20 Millionen leiden in Deutschland an muskuloske-lettalen Beschwerden. Deutliche Verjüngung der Rheu-ma-Liga, vor allem der Aktivisten im Ehrenamt, Erwei-terung unserer kollektiven Patientenrechte und mehr Aufklärung über Rheuma in der Öffentlichkeit über Prävention, sinnvolle Diagnostik und optimale Thera-pie. In gleicher Weise müssen wir mehr Teilhabe für schwer erkrankte behinderte Menschen durchsetzen. Gesundheitspolitik und ärztliche Profession müssen akzeptieren, dass keine Entscheidung über Betroffene ohne Betroffene möglich ist. Die Deutsche Rheuma-Liga wird sich einmischen, dabei kommt es auf jeden einzelnen in unserer Selbsthilfeorganisation an. m

Haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

rheuma-liga verleiht medienpreis

Bild: Gratulation und symbolische Scheckübergabe an die Medien-preisträger (von links): Dr. Thomas Grabowy, Pfizer, Gertrud Erhardt-Raum, Werner Buchberger, Carola Welt, Prof. Erika Gromnica-Ihle

Mit einem Festakt vor 120 geladenen Gästen hat die Deutsche Rheuma-Liga in Berlin den Herta-Seebaß-Medienpreis 2011/2012 verliehen. „Aktiv gegen Rheumaschmerz“ war das diesjährige Motto.

Der erste Preis ging an die Journalistin Carola Welt und die Redaktion „fit gesund“ der Deutschen Wel-le für den Fernsehbeitrag „Aktiv gegen Rheuma-schmerz: Zwei Wege“, weltweit ausgestrahlt am 19.9.2012 in Deutsch, Englisch, Spanisch und Ara-bisch per Satellit. 200 Millionen Haushalte empfangen dieses Programm. Gelobt wurde das Filmportrait von zwei Rheumabetroffenen und deren unterschiedliche Herangehensweisen, um mit Bewegung wie Qi Gong oder Muskelaufbautraining gegen die Erkrankung vorzugehen.

Der zweite Preis wurde hälftig geteilt. Die Preisträger sind Werner Buchberger, Ressortleiter Gesundheit, Bayern 2, mit dem Sendebeitrag „Beweglich bleiben – Hilfe bei Rheuma“ und Gertrud Erhardt-Raum, Au-torin und Physiotherapeutin, für den Beitrag in der

Fachzeitschrift „Physiopraxis“, erschienen Juni 2012 mit dem Titel „Optimisten haben's leichter“. Stifter des Preisgeldes ist Pfizer Deutschland. m

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Patientenrechte

Patientenrechtegesetz vom Bundestag verabschiedetDas „Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patientinnen und Patienten“ (Patientenrechtegesetz) wurde am 29. November 2012 in zweiter und dritter Lesung vom Deutschen Bundestag verabschie-det. Das Patientenrechtegesetz bündelt erstmals die Rechte von Patientinnen und Patienten und entwickelt sie in wesentlichen Punkten weiter.

Bundesgesundheitsminister Daniel Bahr erklärt hierzu: „Unser Leitbild ist der mündige Patient. Patientenori-entierung und Patientenautonomie sind erklärte Ziele unserer Gesundheitspolitik. Das Patientenrechtege-setz wird die Position der Patienten künftig stärken.“ Das Gesetz hat den Bundesrat noch zu passieren, wo-bei er nicht zustimmungspflichtig ist.

Das Gesetz umfasst folgende Regelungsbereiche:• DerBehandlungsvertragwirdausdrücklichimBür-

gerlichen Gesetzbuch verankert. Hier wird die Ver-tragsbeziehung zwischen Patienten und Ärzten, aber auch zu anderen Heilberufen wie Heilprakti-kern, Hebammen, Psycho- oder Physiotherapeuten zentral geregelt.

• Patientinnen und Patienten müssen verständlichund umfassend informiert werden, etwa über er-forderliche Untersuchungen, Diagnosen und be-absichtigte Therapien. Diese Informationspflicht besteht auch für die mit der Behandlung verbun-denen Kostenfolgen: Werden Behandlungskosten nicht von der Krankenkasse übernommen und weiß dies der Behandelnde, dann muss er den Pa-tienten vor dem Beginn der Behandlung entspre-chend informieren. Auch muss der Behandelnde den Patienten unter bestimmten Voraussetzungen über einen Behandlungsfehler informieren.

• Die gesetzlich vorgeschriebene Aufklärung erfor-dert, dass grundsätzlich alle Patientinnen und Pa-

tienten umfassend über eine bevorstehende kon-krete Behandlungsmaßnahme und über die sich daraus ergebenden Risiken aufgeklärt werden müssen. Damit sich der Patient seine Entschei-dung gut überlegen kann, muss rechtzeitig vorher ein persönliches Gespräch geführt werden. Eine schriftliche Aufklärung reicht alleine nicht aus. Auch Patientinnen und Patienten, die aufgrund ih-res Alters oder ihrer geistigen Verfassung nicht in der Lage sind, allein über die Behandlungsmaßnah-me zu entscheiden, werden künftig verstärkt mit in den Behandlungsprozess eingebunden, indem das Gesetz festlegt, dass auch ihnen die wesentlichen Umstände der bevorstehenden Behandlung zu er-läutern sind.

• FernerwerdenauchdieDokumentationspflichtenbei der Behandlung im Gesetz niedergeschrieben. Patientenakten sind vollständig und sorgfältig zu führen. Fehlt die Dokumentation oder ist sie un-vollständig, wird im Prozess zu Lasten des Behan-delnden vermutet, dass die nicht dokumentierte Maßnahme auch nicht erfolgt ist. Behandelnde sind künftig auch verpflichtet, zum Schutz von elektronischen Dokumenten eine manipulationssi-chere Software einzusetzen.

• Patientinnen und Patienten wird ein gesetzlichesRecht zur Einsichtnahme in ihre Patientenakte ein-geräumt, das nur unter strengen Voraussetzungen und künftig nur mit einer Begründung abgelehnt werden darf.

• Schließlich wird es in Haftungsfällen mehr Trans-parenz geben. Die wichtigen Beweiserleichte-rungen berücksichtigen die Rechtsprechung und werden klar geregelt. Damit wird künftig jeder im Gesetz nachlesen können, wer im Prozess was beweisen muss. Auch die Versichertenrechte in der gesetzlichen Krankenversicherung werden ge-stärkt.

• EinwichtigesAnliegenimInteressevonPatientin-nen und Patienten ist die Förderung einer Fehler-

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Thema: Einsichtsrecht für Angehörige

Frage: Ein Patient von mir ist vor einiger Zeit in einem Krankenhaus verstorben. Die Angehöri-gen haben mich nun mittels Anwaltsschreiben aufgefordert, eine Kopie der Behandlungsun-terlagen des Verstorbenen zu versenden, da sie Ansprüche gegen das Krankenhaus prüfen wollen. Kann ich mich auf die ärztliche Schwei-gepflicht berufen?

Antwort: Zunächst ist festzuhalten, dass allein der (hier verstorbene) Patient ein Einsichtsrecht in seine Krankenunterlagen hat. Aufgrund der ärztlichen Schweigepflicht dürfen Sie deshalb die Behandlungsunterlagen an Dritte grund-sätzlich nicht weitergeben. Da der Verstorbene Sie nicht mehr von Ihrer ärztlichen Schweige-

pflicht entbinden kann, gilt dies auch gegenüber seinen (nahen) Angehöri-gen. Etwas anderes gilt aber, wenn die Angehörigen gleichzeitig auch Erben des Verstorbenen sind. In diesem Fall würde das Einsichtsrecht des Patienten auf die Erben übergehen, soweit ver-mögensrechtliche Komponenten betroffen sind und kein wider-sprechender Wille des Patienten besteht.

Soweit die Angehörigen Ihnen also ihre Erbenstellung nachweisen und Ihnen auch nicht positiv bekannt ist, dass der Patient sich zu Lebzeiten einer solchen Einsicht widersetzt hätte, müssen Sie die Kopien der Unterlagen gegen Kostenerstattung herausgeben. m

Kontaktadresse: Rechtsanwalt Christian KollerKanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

RA Christian Koller

sie fragen – experten antwortenEin Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

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Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

vermeidungskultur in der medizinischen Versor-gung. Behandlungsfehlern möglichst frühzeitig vorzubeugen, hat höchste Priorität.

• Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Stärkung derRechte von Patientinnen und Patienten gegenüber den Leistungserbringern. Künftig sind die Kranken- und Pflegekassen verpflichtet, ihre Versicherten bei der Durchsetzung von Schadensersatzansprüchen aus Behandlungsfehlern zu unterstützen. Dies kann etwa durch Unterstützungsleitungen, mit de-nen die Beweisführung der Versicherten erleichtert wird, z. B. medizinischen Gutachten, geschehen.

• Zudem werden Sanktionen bei Verletzung vonVerfahrensvorschriften, wie beispielsweise einer nicht fristgemäßen Entscheidung bei Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherung, eingeführt. Krankenkassen müssen binnen, drei, bei Einschal-tung des medizinischen Dienstes innerhalb von fünf Wochen über einen Leistungsantrag entschei-den. Bei vertragszahnärztlichen Anträgen hat die

Krankenkasse innerhalb von sechs Wochen zu ent-scheiden, der Gutachter nimmt innerhalb von vier Wochen Stellung. Erfolgt keine Mitteilung eines hinreichenden Grundes für eine Fristüberschrei-tung, gilt die Leistung nach Ablauf der Frist als ge-nehmigt.

•Die Patientenbeteiligung wird weiter ausgebaut.Patientenorganisationen werden insbesondere bei der Bedarfsplanung stärker einbezogen und ihre Rechte im Gemeinsamen Bundesausschuss werden gestärkt.

•Um insgesamt mehr Transparenz über geltendeRechte von Patientinnen und Patienten herzustel-len, erstellt der Patientenbeauftragte der Bundes-regierung künftig eine umfassende Übersicht der Patientenrechte und hält sie zur Information der Bevölkerung bereit. m

Quelle: Pressemitteilung des Bundesgesundheitsminis-teriums, 29. November 2012

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Arztrecht

§ 33 mBo: Was es bei Verträgen mit der industrie zu beachten gilt Auf dem 114. Ärztetag in Kiel wurde die Musterberufsordnung für Ärzte bezogen auf die vertragli-che Zusammenarbeit zwischen der Ärzteschaft und der Industrie geändert. Nach der Neufassung des § 33 Muster-Berufsordnung (MBO) dürfen Leistungen, die Ärzte für die Industrie erbringen, nur in angemessener Höhe vergütet werden. Zudem sind diese Verträge schriftlich abzufassen und sollen der jeweiligen Ärztekammer vorgelegt werden.

Zunächst ist festzuhalten, dass § 33 MBO alle Verträge umfasst, d. h. auch Studienverträge, Anwendungsbe-obachtungen und Verträge über Referententätigkei-ten. Er gilt aber nur für Verträge mit Herstellern von Arznei- oder Hilfsmitteln oder Medizinprodukten oder Erbringern von Heilmittelversorgung. Auf Verträge mit anderen Institutionen, z. B. Berufsverbänden, ist § 33 MBO unanwendbar.

angemessene Vergütung

Die Vorgabe einer angemessenen Vergütung soll das Gewähren von versteckten Vorteilen verhindern. Dabei bedeutet die vielbeachtete Entscheidung des BGH vom 29.03.2012, wonach die Annahme von Geldvorteilen durch niedergelassene Ärzte nicht strafbar ist, gerade nicht, dass dieses Verhalten auch berufsrechtlich keine Konsequenzen haben soll. Maßgeblich ist dabei, wann ein angemessenes Verhältnis zwischen der vom Arzt er-brachten Leistung und dem ihm gewährten Geldbetrag gegeben ist. Dies muss von Fall zu Fall beurteilt werden. Eine gewisse Richtschnur bietet dabei der Kodex der Freiwilligen Selbstkontrolle für die Arzneimittelindust-rie (FSA-Kodex). Dieser Kodex ist zwar für Ärzte nicht verbindlich, spiegelt aber die allgemeine Verkehrs-auffassung wider und kann somit als Entscheidungs-grundlage herangezogen werden. § 18 Abs. 1 Nr. 6 des Kodex regelt, dass für die Bewertung der Angemessen-heit einer Geldleistung unter anderem die GOÄ als An-haltspunkt herangezogen werden kann. Dabei können auch angemessene Stundensätze vereinbart werden, um den Zeitaufwand zu berücksichtigen.

Diese Regelung war nun schon mehrmals Gegenstand von Entscheidungen des FSA-Kodex-Spruchkörpers. Danach ist ein Stundensatz von € 75 für die Teilnahme an einer Anwendungsbeobachtung angemessen. Ein Stundensatz von € 150 ist hingegen zu hoch (Az.: FS II 5/08/2007.12-217). In einer anderen Entscheidung wurde für die Erstellung eines Fallberichts (Dauer: 30 Minuten) ein Honorar von € 150 ebenfalls als zu hoch angesehen (Az.: 2008.1-220). Hingegen wurde eine Vergütung von € 200 für die Durchführung einer

Patientenschulung (pneumologische Schulungen für Asthmapatienten), die neben einer Vorbereitungszeit von 1 Stunde eine Schulungszeit von 1,5 Stunden in Anspruch genommen hat, für angemessen erachtet (Az.: 2007.12-216)

Im Ergebnis lässt sich festhalten, dass nach dem FSA-Kodex eine Tätigkeit, die einer gutachterlichen Tätig-keit im Sinne von Ziffer 80 GOÄ vergleichbar ist, mit dem 2,3-fachen Satz = € 40,22 pro 20 Minuten ver-gütet werden darf. Dies entspricht einem Stundensatz von € 120. Voraussetzung ist aber, dass eine fachliche Leistung gefordert wird. Für einen 30-minütigen Fach-vortrag, der einen tatsächlichen Vorbereitungsauf-wand von 2 Stunden mit sich bringt, wäre somit ein Honorar von € 300 nach diesen Grundsätzen in jedem Fall angemessen. Ist der Vorbereitungsaufwand höher, darf auch das Honorar höher ausfallen. Hingegen ist für das Ausfüllen von Anwendungsbeobachtungen, die sich in dem Ankreuzen von gestellten Fragen er-schöpft, nur ein Stundensatz von € 75 angemessen.

Vorlagepflicht?

Gemäß § 33 Satz 2 MBO „sollen“ die Verträge der Ärztekammer vorgelegt werden. Diese sog. „Soll“-Ver-einbarung bedeutet grundsätzlich, dass eine Vorlage erfolgen muss, es sei denn es liegen besondere Aus-nahmefälle vor. Diese Sollvorschrift wurde jedoch nicht von allen Landesärztekammern übernommen. Nach den Berufsordnungen der Ärztekammern in Bayern, Baden-Württemberg, Berlin und Sachsen müssen die Verträge nur auf Verlangen vorgelegt werden. Die Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern hat auf diese Vorlagepflicht gänzlich verzichtet. Hingegen schreibt die Berufsord-nung in Thüringen vor, dass die Verträge ausnahmslos vorgelegt werden „müssen“. In allen anderen Ländern gilt die „Soll“-Bestimmung des § 33 Satz 2 MBO. m

RA Christian KollerKanzlei Tacke KrafftAm Rindermarkt 3 und 480331 München

19aCr-Kongress 2012 – Washington

ACR Scientific Meeting 2012

highlights der rheumatologie aus WashingtonVom 9.-14. November war die US-amerikanische Hauptstadt Washington der Gastgeber des 2012 An-nual Scientific Meeting des American College of Rheumatology (ACR), zu dem sich wiederum etwa 15.000 Rheumatologen aus aller Welt einfanden. Auf dem Kongress wurden über 2.700 Abstracts präsentiert und 475 orale sowie 2.080 Poster-Präsentationen abgehalten. Zu den wissenschaftlichen Höhepunkten zählte in Sachen Rheumatoide Arthritis (RA) vor dem Hintergrund der kurz zuvor er-folgten US-Zulassung die Präsentation neuer Daten zu dem JAK-Inhibitor Tofacitinib.

Im Rahmen der Late-breaking Abstract Sessions wurden hierzu positive Ergebnisse des ORAL-Studi-enprogramms zu Tofacitinib bei Patienten mit unzu-reichendem Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie vorgestellt. Neben weiteren vielversprechenden Daten zu neuen Therapiekonzepten bei RA, z. B. mit dem GM-CSF-Antikörper MOR-103, aber auch alternativen Applikationsformen sowohl von Tocilizumab (s.c.) als auch Golimumab (i.v.), wurden aktuelle Behandlungs-strategien zum Absetzen von TNF-Blockern bei Patien-ten in Remission präsentiert.

Erneut im Mittelpunkt standen die ersten, zuvor auf dem EULAR präsentierten direkten Head-to-head-Stu-dien zwischen Biologika, so AMPLE mit dem Vergleich von Abatacept und Adalimumab zusätzlich zu MTX, und ADACTA zum Vergleich einer Biologika-Mono-therapie mit Tocilizumab und Adalimumab. Neue Er-kenntnisse zum kardiovaskulären Risiko bei RA wur-den vorgetragen, ebenso eine Studie, die zeigte, dass Gicht sehr wohl – wenn auch selten – zusätzlich zu einer RA auftreten kann.

Aktuelle Daten wurden auch zu den Spondylarthriti-den (SpA) gezeigt, auch bei der peripheren SpA über-zeugte Adalimumab jetzt in der ABILITY-2-Studie. Von

besonderem Interesse waren zwei positive Therapie-studien zur Psoriasis-Arthritis, die PSUMMIT I-Studie zu dem IL1-2/23-Antikörper Ustekinumab und die PALACE-1-Studie zu dem oralen PDE-4-Inhibitor Apre-milast. Im Blickpunkt stand zudem für die Systemische Sklerose die Vorstellung der neuen ACR/EULAR-Klas-sifikationskriterien. Mit dem BAFF-Inhibitor Blisibimod wurde auch ein potentiell vielversprechendes neues Medikament für den Systemischen Lupus erythemato-des (SLE) vorgestellt. Auf viel Interesse stieß auch RIM, die bislang größte Studie zu Myositis, in der Rituximab untersucht wurde. Dass Tocilizumab nicht nur bei der systemischen, sondern auch der polyartikulären Ju-venilen Idiopathischen Arthritis (JIA) gute Ergebnisse liefert, geht aus der CHERISH-Studie hervor.

Nicht zuletzt wurden mehrere Studien zur Arthrose vorgestellt, so eine Studie zu dem oralen, selektiven p38-Inhibitor ARRY-797 und die SEKOIA-Studie zu Strontiumranelat. Bei postmenopausaler Osteoporose wurden schließlich neue Daten zu dem Cathepsin K-Inhibitor Odanacatib präsentiert. m

Quelle: Annual Scientific Meeting des American College of Rheumatology (ACR), Washington (USA), 9.-14. No-vember 2012

5


Rheumatoide Arthritis

neue therapieoptionen auf dem VormarschIm Rahmen der ACR Late-breaking Abstract Sessions wurden erneut neue Therapieformen bei Rheu-matoider Arthritis (RA) vorgestellt. Aufgrund der aktuellen US-Zulassung des JAK-Inhibitors Tofaci-tinib von besonderem Interesse war die Präsentation einer gepoolten Analyse zu dessen kurz- und langzeitiger Effektivität bei TNF-Versagern. Vielversprechende erste Daten wurden zu dem neuen GM-CSF-Antikörper MOR103 berichtet. Überzeugende Ergebnisse lieferte zudem die BREVACTA-Stu-die zu einer neuen s.c.-Applikation des IL-6-Rezeptorblockers Tocilizumab bei Patienten mit unzurei-chendem DMARD-Ansprechen.

Gepoolte Phase-II- und III- sowie Langzeitextensions-Daten zur kurz- und langfristigen Effektivität des ora-len JAK-Inhibitors Tofacitinib bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf einen oder mehrere TNF-Blocker (TNF-IR) stellte eine internationale Stu-diengruppe um Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, vor (ACR 2012; Abstr. L12).

Überzeugende Kurz- und langzeitdaten zu tofacitinib

Die demografischen und Krankheitscharakteristika der in die gepoolte Analyse einbezogenen TNF-IR-Patienten waren vergleichbar. Erfasst wurden das ACR20-Ansprechen und die Veränderung im HAQ-DI nach drei Monaten bei Patienten, die Tofacitinib 5 oder 10 mg 2x täglich oder Placebo in insgesamt neun randomisierten Phase-II- und III-Studien für ≥3 Mona-te als Mono- oder zusätzlich zu einer konventionel-len DMARD-Therapie erhalten hatten – aufgeschlüs-selt nach der Anzahl zuvor erhaltener TNF-Blocker. Hinsichtlich der Langzeiteffektivität wurden zur Be-stimmung der Krankheitsaktivität die ACR20/50/70-

Ansprechraten, die DAS28-4(ESR)-Veränderung, ein DAS28-4(ESR]) ≤3,2 und <2,6) sowie zur physischen Funktion die Verbesserung des HAQ-DI über 24 Mo-nate anhand gepoolter Daten aus zwei Langzeitexten-sionsstudien analysiert.

In der ersten Analyse von 614 TNF-IR-Patienten zeig-te sich nach drei Monaten für beide Tofacitinib-Do-sierungen gegenüber Placebo eine signifikant grö-ßere Effektivität sowohl beim ACR20-Ansprechen (43,7 vs. 50,0 vs. 24,0 %; je p<0,0001) als auch der Veränderung des HAQ-DI (-0,30 vs. -0,42 vs. -0,09; je p<0,0008). Dieser signifikante Vorteil zeigte sich konsistent sowohl bei Patienten mit Versagen auf ei-nen oder zwei TNF-Inhibitoren, lediglich bei unzurei-chendem Ansprechen auf ≥3 TNF-Blocker wurde nur noch ein positiver Trend zugunsten des neuen oralen DMARDs dokumentiert. Die zweite Analyse aus den beiden Langzeitextensionsstudien mit 510 Patienten ergab zudem eine andauernde hohe Wirksamkeit von Tofacitinib (beide Dosierungen zusammengefasst) über 24 Monate beim ACR20/50/70 mit 74,6, 49,3 und 32,8 % (s. Abb), einer DAS28-Reduktion von -2,67, geringen Krankheitsaktivität oder Remission gemäß DAS28 bei 32,8 bzw. 17,9 % der Patienten und einer Verbesserung des HAQ-DI um -0,67.

anti-gm-CsF-antikörper bewährt sich in erster studie

Von einer internationalen Studiengruppe um Harald Burkhardt, Frankfurt/M., vorgestellt wurden die Er-gebnisse einer ersten randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-Ib/IIa-Studie zu dem hu-manen monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper MOR 103 bei Patienten mit leichter bis mittelschwer aktiver RA (ACR 2012; Abstr. L11).

In dieser Studie (vier Wochen aktive Behandlung, subsequentes Follow-up bis Woche 16) wurde erst-mals bei Patienten mit aktiver RA die klinische Akti-

Abb.: ACR-Ansprechraten über eine Beobachtungszeit von 24 Mona-ten bei TNF-IR-Patienten in der gepoolten Langzeitextension

Alle Tofacitinib-Gruppen (5 und 10 mg 2x tgl.)ACR20ACR50ACR70

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

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AC

R-A

nspr

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aten

(%)

0 1 2 3 6 9 12 15 18 21 24

Zeit (Monate)


vität und Sicherheit von drei MOR103-Dosierungen untersucht. 96 erwachsene RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer ≥6 Monate, moderater Krankheits-aktivität (≥ 3 geschwollene und druckschmerzhaf-te Gelenke), erhöhtem CRP, einem DAS28-ESR ≤5,1 und stabiler RA-Hintergrundtherapie wurden auf i.v. MOR103 (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, oder 1,5 mg/kg alle 4 Wochen; n=69) oder Placebo (n=27) randomisiert. Die klinische Aktivität wurde an Tag 29 und 57 anhand des ACR20-Ansprechens, der DAS28-Veränderung und des EULAR-Ansprechens beurteilt, zudem wurde der RAMRIS-Score anhand sequenzieller MRT-Aufnah-men der primär betroffenen Hand bestimmt.

Insgesamt 85 Patienten schlossen nach 16 Wochen die komplette Studie ab (Placebo n=22; MOR103 n=63). Unerwünschte Ereignisse waren zumeist nur leicht bis mäßig schwer mit ähnlicher Frequenz in den verschiedenen Gruppen. Am häufigsten waren in den MOR103-Gruppen – mit einer Ausnahme erst nach der aktiven Therapie – Nasopharyngitis und eine Verschlechterung der RA. Interessanterweise wurden mehr unerwünschte therapieassoziierte Nebenwirkun-gen in der Placebo- (25,9 %) als in den Verumgruppen (14,5 %) dokumentiert. Schwere unerwünschte Wir-kungen mit erforderlicher Hospitalisierung traten bei je einem Patienten der Placebo- und der MOR103 (0,3 mg/kg)-Gruppe auf. Den Endpunkt ACR20 zu Woche 4 erreichten unter MOR103 1 mg/kg 68,2 vs. 7,4 % unter Placebo (p=0,0001), geringer war der Vorteil mit 30,4 % in der 1,5 mg/kg-Gruppe. Eine signifikan-te Reduktion des DAS28 zu Woche 4 von 1,12 und 0,61 zeigte sich in der 1,0 mg/kg- und 1,5 mg/kg-Gruppe, ein leichter Anstieg von 0,17 unter Placebo. Das EULAR-Ansprechkriterium erfüllten 68,2 % (1,0 mg/kg) und 69,5 % (1,5 mg/kg) vs. 7,4 % unter Pla-cebo. Die Verbesserung der klinischen Aktivität durch MOR103 spiegelte sich auch in einer Reduktion des RAMRIS-Scores für Synovitis von bis zu -1,5 binnen vier Wochen wider.

Zusammenfassend demonstrierte der GM-CSF-Anti-körper MOR103 im Vergleich zu Placebo vor allem in einer Dosierung von i.v. 1,0 mg/kg eine rasche und signifikante klinische Aktivität mit einer zumindest kurzfristig mit Placebo vergleichbaren Sicherheit und Verträglichkeit. Diese vielversprechenden Daten be-stätigen das Therapiekonzept der GM-CSF-Blockade bei RA und lassen eine weitere klinische Entwicklung von MOR103 als sinnvoll erscheinen.

tocilizumab auch als s.c.- Formulierung gut wirksam

Nachdem unlängst eine alternative s.c.-Formulierung von Abatacept für die RA-Therapie zugelassen wur-

de, wird eine solche bessere Auswahl des Applikati-onsweges auch für andere Substanzen wie den TNF-Blocker Golimumab – entsprechende positive Daten wurden hier in Washington für eine neue i.v.-For-mulierung vorgelegt – und den IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab, hier wiederum in Form einer s.c.-Gabe, angestrebt. Dass dies aussichtreich erscheint, verdeut-lichen die von einer internationalen Arbeitsgruppe um Alan J. Kivitz, Duncansville (USA), vorgestellten Ergeb-nisse der BREVACTA-Studie zur Sicherheit und Effek-tivität von Tocilizumab s.c. bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf ein oder mehrere konventionelle DMARDs (ACR 2012; Abstr. L8). Die zweijährige randomisierte Parallelgruppenstudie der Phase-III umfasst einen 24-wöchigen doppelblin-den, placebokontrollierten Teil, deren Daten hier prä-sentiert wurden, gefolgt von einer Open-label-Thera-pie für weitere 72 Wochen. 656 Patienten (mittleres Alter 52 Jahre, Krankheitsdauer 11 Jahre, DAS28 6,7) wurden für 24 Wochen im Verhältnis 2:1 randomisiert auf Tocilizumab (TCZ) s.c. 162 mg alle zwei Wochen (n=437) oder Placebo (n=219), jeweils in Kombination mit einem oder mehreren DMARDs in stabiler Dosis. Primärer Endpunkt war das Zeigen der Überlegenheit von TCZ s.c. versus Placebo beim ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen.

Mit 60,9 vs. 31,5 % (p<0,0001) erreichten signifikant mehr Patienten einen ACR20 unter TCZ s.c. im Ver-gleich zu Placebo, entsprechende signifikante Unter-schiede zeigten sich auch für das ACR50- (39,8 vs. 12,3 %) und ACR70-Ansprechen (19,7 vs. 5,0 %; je p<0,0001), sowie für die DAS28- (-3,25 vs. -1,79) und HAQ-DI-Veränderung (-0,50 vs. -0,32). Ein signifikan-ter Vorteil zugunsten von Tocilizumab s.c. bestand bei der radiologischen Progression gemäß mTSS mit 0,62 vs. 1,23 (p=0,0149). Bis Woche 24 war der Anteil von Patienten mit allen oder schweren unerwünsch-ten Wirkungen (am häufigsten jeweils Infektionen) in beiden Gruppen vergleichbar. Reaktionen an der Ein-stichstelle traten häufiger unter TCZ s.c. auf (7,1 vs. 4,1 %), die Anzahl von Hypersensitivitätsreaktionen (in keinem Fall schwerwiegend) war jedoch vergleich-bar (4,3 vs. 3,7 %). Es kam es zu drei Todesfällen in der Tocilizumab-Gruppe und keinem unter Placebo. Somit zeigte Tocilizumab s.c. eine signifikante Wirk-samkeit bezüglich Krankheitsaktivität, physischer Funktion und radiologischer Progression bei vergleich-barem Sicherheitsprofil mit der gewohnten i.v.-Formu-lierung. Nach derzeitigem Kenntnisstand dürfte Tocili-zumab s.c. nach einer entsprechenden Zulassung eine effektive und patientenfreundliche Behandlungsalter-native zur bisherigen i.v.-Applikation darstellen. m



therapiestrategien nach erreichen einer remissionNach dem Erreichen einer DAS28-Remission stellt sich bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) stets die Frage, ob und wie sich die Medikation subsequent reduzieren lässt, ohne dass hierunter das Risiko für eine wieder erhöhte Krankheitsaktivität oder gar zunehmende radiologische Progression ansteigt. Mit einem möglichen Ausschleichen von TNF-Blockern beschäftigten sich zwei auf der ACR-Jahrestagung 2012 in Washington präsentierte Late-breaking Abstracts.

Die Ergebnisse einer Studie zu einer am DAS28 ori-entierten Step-down-Strategie mit Reduktion des TNF-Blockers stellten französische Rheumatologen um Bruno Fautrel, Paris, vor (ACR 2012; Abstr. L7). Dabei handelte es sich um eine 18-monatige randomi-sierte, kontrollierte PROBE (prospective open blinded endpoint)-Studie mit 137 Patienten mit etablierter RA gemäß den ACR-Kriterien von 1987, die unter Etaner-cept (ETA) oder Adalimumab (ADA) als Mono- oder Kombinationstherapie zusätzlich zu Prednison ≤5 mg/Tag in einer stabilen DAS28-Remission (≥6 Monate) waren und zuletzt keine strukturelle radiologische Progression aufwiesen. Verglichen wurden für 18 Mo-nate mit Evaluation alle drei Monate die Effekte einer DAS28-getriebenen Step-down-Strategie mit zuneh-menden Abständen zwischen den TNF-Blocker-Injekti-onen (Arm 1, n=64) mit einer Fortführung der beste-henden Therapie in voller Dosierung (Arm 2, n=73).

Verlängerung des tnF-Blocker-intervalls

vielfach möglich

In der Step-down-Gruppe (Arm 1) wurde das Zeit-intervall zwischen zwei s.c.-Injektionen alle drei Mo-

nate um jeweils 50 % gesteigert bis zu einem kom-pletten Absetzen der Anti-TNF-Therapie. Wurde die DAS28-Remission nicht aufrechterhalten, wurde die Dosisreduktion ausgesetzt oder zurückgenommen bis zum letzten Dosisintervall mit adäquatem DAS28. Als primärer Endpunkt war die Krankheitsaktivität bei wiederholten DAS28-Messungen definiert, und zwar unter der Hypothese einer Nicht-Unterlegenheit der Step-down-Strategie in Arm 1. Sekundäre Endpunkte waren der Verlauf des DAS28 und HAQ über 18 Mo-nate sowie ein als Rezidiv eingestufter DAS28-Anstieg >0,6 und/oder DAS28 >2,6.

Die Charakteristika beider Therapiearme (78 % Frau-en) waren vergleichbar. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, mit einer Krankheitsdauer von 9,5 Jah-ren, RF- bzw. ACPA-positiv waren 68 bzw. 78 %, ero-sive Gelenke hatten 88 %, der mittlere DAS28 betrug 1,8, der HAQ 0,4 und im Schnitt hatten die Teilneh-mer (ETN 54 %, ADA 46 %) zuvor 2,7 DMARDs. Nach 18 Monaten konnte bei 15 % der Patienten in Arm 1 der TNF-Blocker komplett abgesetzt, bei weiteren 67 % zumindest das Dosisintervall erhöht werden – bei ansonsten unveränderter Therapie. Bei 18 % der Patienten in Arm 1 war eine Dosisreduktion des TNF-Blockers nicht möglich, weshalb diese das initiale Intervall beibehielten. Die Krankheitsaktivität gemäß DAS28 (s. Abb.) und der funktionelle Status im HAQ unterschieden sich nicht signifikant zwischen den bei-den Therapiearmen. Jedoch konnte keine Gleichwer-tigkeit der beiden Therapiestrategien gezeigt werden (p=0,6) und infolge der Step-down-Strategie kam es in Arm 1 signifikant häufiger zu einem DAS28-Rezidiv als in Arm 2 (81 vs. 56 %, p=0,0009).

Alles in Allem war eine Verlängerung des Dosisinter-valls des TNF-Blockers bei 82 % der Patienten mög-lich. Obgleich diese Strategie der Beibehaltung des ursprünglichen Regimes nicht gleichwertig war, kam es laut den Autoren jedoch nicht zu einem signifikan-ten Anstieg der Krankheitsaktivität oder der funktio-nellen Einschränkung – die Daten zur radiologischen Progression werden derzeit noch ausgewertet.

Arm 2 (TNF-Blocker in voller Dosis)

Arm 1 (Verlängerung des TNF-Blocker-Intervalls)

Abb.: Verlauf der Krankheitsaktivität (DAS28) mit gleichbleibender Anti-TNF-Therapie vs. Verlängerung des TNF-Blocker-Intervalls

5

4

3

2

1

0

DA

S28-

Scor

e

0 3 6 9 12 15 18

Zeit (Monate)

p=0,2270


Dosisreduktion realistisches Ziel, komplettes absetzen

ungünstig

Mit der Möglichkeit bei RA-Patienten, die unter der Kombination Etanercept (ETN) plus Methotrexat (MTX) stabil eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) und/oder Remission (DAS28 ≤3,2) aufweisen, die Etanercept-Dosis von 50 auf 25 mg/Woche zu reduzieren oder den TNF-Rezeptor ganz abzusetzen, befasste sich eine internationale Studiengruppe um Roland F. van Vollenhoven, Stockholm (Schweden), in der randomi-sierten, dreiarmigen doppelblinden DOSERA-Studie (ACR 2012; Abstr. L10).

Eingeschlossen wurden RA-Patienten auf ETN 50 mg/Woche plus MTX (stabile Dosis 7,5-25 mg/Woche) und dokumentierter LDA/Remission gemäß DAS28-ESR über ≥11 Monate. Nach einer zweimonatigen Beobachtungszeit (ohne relevante Therapieänderun-gen) zur Sicherstellung einer weiter stabilen LDA/Remission wurden die Patienten unter Beibehaltung von MTX entsprechend ihres DAS28-Status im Ver-hältnis 1:1:1 auf ETN 50 mg/Woche (ETN50), ETN 25 mg/Woche (ETN25) oder Placebo (PBO) rando-misiert. Als Therapieversagen definiert waren ein DAS28 ≥3,2 und ein DAS28-Anstieg ≥0,6 sowie eine Krankheitsprogression (laut Urteil von Arzt und/oder Patient). Primärer Outcomeparameter war der Anteil von Patienten ohne Therapieversagen unter ETN50 vs. PBO nach 48 Wochen. Sekundäre Endpunkte um-fassten einen Vergleich des Nicht-Therapieversagens

und des DAS28 für alle drei Gruppen sowie die Zeit bis zum Therapieversagen.

Insgesamt wurden 73 Patienten auf die drei Gruppen randomisiert, die hinsichtlich ihrer Ausgangswerte gut vergleichbar waren. 70 % waren Frauen, das durch-schnittliche Alter betrug 57 Jahre, die Krankheitsdauer 13,6 Jahre und 81 % hatten zu Baseline einen DAS28 ≤2,6. Nach 48 Wochen zeigte sich gegenüber Place-bo ein signifikant größerer Anteil von Patienten ohne Therapieversagen in der ETN50-Gruppe mit 52 vs. 13 % (Odds ratio, OR 7,2; p=0,007 vs. PBO). Für die ETN25-Gruppe betrug dieser Anteil immerhin 44 % (OR 4,2; p=0,044 vs. PBO; p=n.s. vs. ETN50). Die me-diane Zeit bis zum Therapieversagen waren sechs Wo-chen ab Randomisierung in der Placebo- und 48 bzw. 36 Wochen in den ETN50- und ETN25-Gruppen.

Für RA-Patienten mit stabiler LDA/Remission unter Eta-nercept 50 mg/Woche plus MTX führte die fortgesetzte Behandlung mit ETN 50 mg/Woche oder in einer redu-zierten Dosis von 25 mg/Woche somit zu einer signi-fikant höheren Wahrscheinlichkeit der Erhaltung einer stabil niedrigen Krankheitsaktivität über 48 Wochen versus Placebo. Das gänzliche Absetzen der Anti-TNF-Therapie unter Beibehaltung einer stabilen LDA/Re-mission scheint nur bei einer Minderheit der Patienten erreichbar zu sein. Die in dieser Studie mit der halben Etanercept-Dosis erzielten positiven Daten deuten je-doch darauf hin, dass das Konzept einer „Induktions-Erhaltungs-Strategie“ auch bei Patienten mit langjähri-ger RA in vielen Fällen umsetzbar ist. m

Frühe Rheumatoide Arthritis

Bessere Patientenversorgung mittels sms-monitoring

Dass sich die Compliance und das Outcome von RA-Patienten mit Hilfe eines regelmäßigen, auto-matisiertem SMS-Monitoring verbessern lässt, wie-sen finnische Rheumatologen um Kari Puolakka, Lappeenranta, nach (ACR 2012; Abstr. 375). Bei jedem Patienten mit früher RA wurde das Patient Global Assessment (PGA) zu Baseline erfasst. In den folgenden sechs Monaten versendete das SandRA-System alle zwei Wochen automatisch eine SMS an das Handy der Teilnehmer, die die beiden Anfragen („Haben Sie die Ihnen verordneten Medikamente eingenommen?” und „Hatten Sie Probleme mit Ih-rer Medikation?”) mit einer Eingabe beantworten (Ja/Nein, J/N) konnten. Ab Woche 6 wurde zudem

der PGA abgefragt („Wie schwer ist die RA auf einer Skala von 0 bis 10?”). Die Angaben wurden von SandRA automatisch analysiert und (wenn keine Probleme vorlagen) dem Patienten per SMS bestä-tigt. Wenn die Antworten in Bezug auf die Einnahme, Wirksamkeit oder Verträglichkeit ein Problem anzeigten, wurde dem Patienten per SMS der Anruf einer parallel via E-Mail informierten Studynurse avisiert. Wenn erforderlich, wurde der Patient zur Therapieanpas-sung einbestellt. Insgesamt wurden 137 konsekutive Patienten er-fasst, mit regulären Arztterminen nach drei und sechs Monaten. Die ersten Erfahrungen sind vielversprechend: Die meisten Patienten er-reichten das per PGA definierte Behandlungsziel. SandRA selektierte zudem 34, 31, 29 und 31 % der Patienten in den Wochen 6, 10, 18 und 22 für eine erforderliche Therapieanpassung vor dem regulären Termin beim Rheumatologen. m



Frühe treat-to-target-therapie zahlt sich aus Dass es für eine sowohl kurz- als auch langfristig erfolgreiche Versorgung von Patienten mit undif-ferenzierter (UA) oder sehr früher Rheumatoider Arthritis (RA) unerlässlich ist, früh von einem rheu-matologischen Facharzt behandelt zu werden, der sehr rasch eine konsequente, und wenn nötig ag-gressive, am Erreichen einer DAS28-Remission ausgerichtete Therapie einleiten kann, verdeutlichen in Washington vorgestellte Daten der ESPOIR- und IMPROVED-Studie.

Den Beleg dafür, dass die frühzeitige Therapieein-leitung durch einen Rheumatologen auch langzeitig Früchte trägt, liefern aktuelle 5-Jahres-Outcomedaten der prospektiven ESPOIR-Kohortenstudie, die von französischen Rheumatologen um Bernard G. Com-be, Montpellier, präsentiert wurden (ACR 2012; Ab-str. 830). Hierin eingeschlossen wurden 813 DMARD- und Steroid-naïve Patienten mit sehr früher Arthritis (<6 Monate) und hohem Risiko für die Entwicklung einer RA, bei denen in den ersten zwei Jahren eine engmaschige Kontrolle erfolgte.

ergebnisse aus esPoir und imProVeD

Die Patienten waren im Schnitt 48,1 Jahre alt, die Dauer bis zur Überweisung betrug im Mittel 103 Tage. Zu Beginn wurde ein DAS28-Score von 5,1, ein HAQ-DI von 1,0 und eine RF- bzw. ACPA-Positivität bei 44,2 bzw. 38,8 % der Teilnehmer ermittelt, 22 % wiesen bereits erste Erosionen auf. 78,5 % der Patienten erfüllten die 2010er ACR/EULAR-Kriterien für RA zu Baseline und 93,8 % im Follow-up. Für 573 Teilneh-mer konnten die 5-Jahres-Daten ausgewertet werden.

Insgesamt wurde bei den meisten Patienten ein lang-fristig milder Krankheitsverlauf mit einem mittleren DAS28 von 2,5 und HAQ-DI von 0,3 erreicht. Die radiologische Progression war sehr gering und nur wenige Patienten bedurften einer Gelenkchirurgie. Im Verlauf des 5-Jahres-Follow-up erhielten 82,7 % der Patienten mindestens ein DMARD, fast stets MTX (n=536; 65,9 %), meist als Monotherapie. 18,3 % der Patienten erhielten einen TNF-Blocker (Adalimumab, Etanercept oder Infliximab) und fast 60 % zumindest vorübergehend Prednison in einer mittleren Dosis von 8,8 mg/Tag.

Das vorteilhafte Langzeit-Outcome dieser Kohorte mit sehr früher RA verdeutlicht die enorme Bedeutung einer frühen Zuweisung, frühen effektiven Therapie und engmaschigen Überwachung im Management von Früharthritis-Patienten in der klinischen Praxis.

Weitere Erkenntnisse zum klinischen und radiologi-schen Outcome einer frühen, an einer DAS28-Remis-sion ≤1,6 orientierten Kombinationstherapie lieferten die von niederländischen Rheumatologen um Corne-lia F. Allaart, Leiden, vorgestellten 1-Jahres-Daten der IMPROVED-Studie zu 610 Patienten mit UA oder frü-her RA (ACR 2012; Abstr. 1594).

Zu Beginn erhielten alle Patienten MTX (25mg/Wo-che) und Prednison (initial 60 mg/Tag, reduziert auf 7,5 mg/Tag binnen sieben Wochen). Bei Patienten mit einer frühen Remission nach vier Monaten wur-de das Prednison ganz ausgeschlichen und bei einem DAS28 ≤1,6 auch nach acht Monaten zusätzlich das MTX reduziert. Bei keiner Remission in Monat 4 wur-den die Patienten randomisiert in Arm 1) auf eine Kombination aus MTX (25 mg/Woche), Hydroxy-chloroquin (400 mg/Tag), Sulfasalazin (2 g/Tag) und Prednison (7,5 mg/Tag) sowie in Arm 2) auf Adali-mumab (40 mg/alle 2 Wochen) und MTX 25mg/Wo-che. Waren die Patienten auch nach acht Monaten noch nicht in Remission, wechselten die Teilnehmer aus Arm 1) in Arm 2) und bei jenen in Arm 2) wurde Adalimumab auf 40 mg/Woche eskaliert.

Nach 12 Monaten erreichten 53 % der Patienten mit früher Arthritis unter der DAS28-gesteuerten Thera-pie eine DAS28-Remission ≤1,6. Jene Patienten, die unter der initialen Behandlung mit MTX und Prednison nach vier Monaten in eine frühe Remission gelangten (61 %), erhielten am häufigsten auch nach einem Jahr das Remissionsziel (69 %) und 32 % waren sogar in einer medikamentenfreien Remission. Jene 36 % der Patienten ohne frühe Remission profitier-ten in puncto DAS28 ≤1,6 nach 12 Monaten stär-ker von der Adalimumab plus MTX-Therapie als von der Mehrfach-DMARD-Kombination (41 vs. 25 %, p=0,01).

Die insgesamt sehr positiven Ergebnisse in dieser Treat-to-remission-Kohorte werden zusätzlich dadurch untermauert, dass die radiologische Progression nach einem Jahr vernachlässigbar gering war. m



geringere mortalität unter BiologikaDie Verordnung von Biologika kann im Vergleich zu einer ausschließlichen DMARD-Therapie das bei Rheumatoider Arthritis (RA) erhöhte Risiko für Mortalität senken. Dies schließen kanadische Rheu-matologen um Diane Lacaille, Vancouver, aus den Daten einer populationsbasierten RA-Kohorte un-ter Nutzung von Abrechnungsdaten des Gesundheitsministeriums (ACR 2012; Abstr. 1642).

Erfasst wurden alle RA-Fälle zwischen 1996 und 2006 (mit einem Follow-up bis 2010), die ein Biologikum (TNF-Inhibitor, Rituximab, Anakinra oder Abatacept) erhalten hatten. Diese Biologika-Patienten wurden mit einer gleich großen, auf z. B. Alter, Geschlecht, Jahr des Einschlusses und ähnlichem Propensity-Score gematchten RA-Kontrollgruppe mit DMARD-Therapie verglichen, die jedoch mindestens drei DMARDs er-halten haben mussten und bei denen kürzlich (binnen sechs Monaten) auch ein Wechsel des DMARDs erfor-derlich war. In einen initial kalkulierten Propensity-Score gingen Marker für den Schweregrad der RA und das Sterblichkeitsrisiko erhöhende Komorbiditäten ein. Zur zeitabhängigen Abschätzung des Mortalitätsrisiko wur-de ein Cox-proportionales Hazard Modell verwendet.

Insgesamt umfasste die Kohorte 4.312 Teilnehmer mit einem mittleren Alter von 56,3 Jahren (74,7 % Frauen), davon 2.156 Biologika-Anwender und 2.156 passende Kontrollen. Im Verlauf wurden 573 Todes-fälle verzeichnet, 326 in der Kontroll- und 247 in der

Biologika-Gruppe. Adjustiert auf Kofaktoren war die Therapie mit Biologika mit einem signifikant vermin-derten Mortalitätsrisiko assoziiert (adj. Hazard ratio, HR 0,25; p<0,0001). Ein ähnliches Bild zeichnete eine Sensitivitätsanalyse mit weniger strengen Anforderun-gen an die Definition der DMARD-Therapie (adj. HR 0,26; p<0,0001). Bestätigt wurde dies auch in einer weiteren Sensitivitätsanalyse, für die in der Kontroll-gruppe als Anforderung die Gabe nur eines DMARDs ausreichend war (adj. HR 0,31; p<0,0001).

In dieser populationsbasierten Kohorte war bei RA-Patienten somit der Einsatz von Biologika im Vergleich zu einer alleinigen DMARD-Therapie mit einer signifi-kanten Reduktion der Mortalität assoziiert. Allerdings ist mit einem Blick auf das Ausmaß der Risikoredukti-on doch erhebliche Vorsicht geboten, da die Limita-tion einer solchen Beobachtungsstudie trotz noch so ausgeklügelter Analyseverfahren in Hinsicht auf ver-bleibende Einflussfaktoren und einen Selektionsbias bestehen bleibt. m

tnF-inhibitoren: reduktion operativer eingriffe Dass die Verordnung von TNF-Inhibitoren offenbar mit einer Reduktion sowohl von Krankenhausauf-enthalten als auch rheuma-orthopädischen Interventionen aufgrund fortschreitender Gelenkzerstö-rung assoziiert ist, belegt eine aktuelle 16-Jahres-Analyse irischer Experten um Leonard C. Harty, Dub-lin (ACR 2012; Abstr. 2540).

Anhand des nationalen irischen „Hospital In-Patient Enquiry System“ (HIPE) wurde die Anzahl der Kranken-haustage und chirurgischen Eingriffen bei RA-Patienten (im Mittel 66 Jahre, zwei Drittel Frauen) im Zeitraum von 1995 bis 2010 evaluiert und auf eine Assoziation mit dem Einsatz von TNF-Blockern untersucht.

Im Ergebnis stiegen die Verordnungszahlen von TNF-Blockern von 2000 bis 2010 um jährlich 156 %. Dieser Anstieg der Anti-TNF-Verschreibungen ging ab 2002 mit einer signifikanten Reduktion der Krankenhaus-aufenthalte aus allen Gründen um 13 % pro Jahr (r= -0,78; p=0,0055) einher. Ebenso wurde ab dem Jahr 2002 eine deutliche Reduktion von rheuma-orthopä-

dischen Operationen um pro Jahr 10 % verzeichnet (insgesamt -47 %), die signifikant mit den Verordnun-gen von TNF-Blockern korrelierte (r= -0,96; p<0,0001). So reduzierten sich sich die Eingriffe an der Hüfte (meist Gelenkersatz) seit 2002 um insgesamt 44 % und jene am Knie (auch zumeist Gelenkersatz) seit 2004 um 53 %.

Wenngleich auch andere Faktoren zu diesen Zahlen beigetragen haben dürften, scheinen TNF-Blocker doch die Anzahl von Krankenhaustagen und elektiven rheuma-orthopädischen Interventionen zu senken, mit dem Ergebnis einer erheblichen Kosteneinsparung im Krankenhaussektor. m



neue erkenntnisse zu risikofaktorenMit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Rheumatoiden Arthritis (RA) sowie des da-mit assoziierten Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und die Mortalität beschäftigen sich gleich mehrere auf dem ACR-Kongress in Washington vorgestellte Beiträge.

Nachdem Fall-Kontroll-Studien bereits Hinweise liefer-ten, dass Übergewicht und Adipositas das Risiko für die Entwicklung einer RA erhöhen können, untersuch-ten US-amerikanische Experten um Bing Lu, Boston, diesen Zusammenhang in zwei großen prospektiven Kohorten, der Nurses' Health Study (NHS) mit 121.700 Teilnehmerinnen im Alter von 30-55 Jahren und der Nurses' Health Study II (NHSII) mit 116.608 25-44-jäh-rigen Krankenschwestern (ACR 2012; Abstr. 1608). RA-Patienten wurden gemäß den ACR-Kriterien 1987 erfasst, als Übergewicht war ein BMI >25, als Adiposi-tas ein BMI ≥30 definiert.

adipositas, atherosklerose und Depression im Fokus

Insgesamt 1.292 Teilnehmerinnen entwickelten im Verlauf eine RA, wobei übergewichtige und adipö-se Frauen ein erhöhtes Risiko hatten. Verglichen mit normalgewichtigen Frauen (BMI <25) ergab eine mul-tivariate Analyse in der NHS Hazard ratios (adj. HR) für Übergewicht und Adipositas von 1,19 und 1,18 (p=0,029), in NHSII ergaben sich sogar HRs von 1,78 und 1,73 (p<0,001). Eine Subanalyse der NHS demonstrierte zusätzlich, dass der Effekt von Über-gewicht und Adipositas auf das RA-Risiko stärker bei seronegativer als bei seropositiver RA war (HRs 1,30 und 1,34 vs. 1,12 und 1,08).

Bereits vor dem Auftreten erster RA-Symptome ist von einem erhöhten Infarktrisiko auszugehen. Dass

RF- und ACPA-Antikörper bei bestimmten Subgrup-pen unabhängige Risikofaktoren für eine mittels ko-ronarem Calcium-Score (CAC) bestimmte subklinische Atherosklerose und subsequente kardiovaskuläre Er-eignisse darstellen können, belegte jetzt eine Analyse der prospektiven und multiethnischen Kohortenstudie MESA durch US-amerikanische Rheumatologen um Darcy S. Majka, Chicago (ACR 2012; Abstr. 1664).

Von den 6.557 Teilnehmern mittleren bis höheren Al-ters wiesen 12,2 % einen hohen CAC-Score auf und binnen sieben Jahren kam es bei 3,0 bzw. 4,8 % zum Auftreten eines harten koronaren bzw. kardiovasku-lären Endpunkts. RF IgM-, RF IgA- und ACPA- positiv waren 15,9, 8,7 und 2,0 % der Teilnehmer. Die RA-spezifische Seropositivität variierte bei den Ethnien und war am höchsten bei Afro-Amerikanern (RF p<0,001; ACPA p<0,003). Eine Assoziation der RF- und ACPA-Positivität mit dem CAC-Score als Marker für eine subklinische oder klinische Atherosklerose zeigte sich nach Adjustierung auf traditionelle Risikofaktoren bei kaukasischer Herkunft und afroamerikanischen Frauen. Auch wurde eine starke Assoziation zwischen RF- und ACPA-Positivität und kardiovaskulären Ereignissen bei afroamerikanischen Frauen ermittelt.

Bei RA-Patienten ist auch mit einem höheren Risiko für eine Depression zu rechnen. Dass das Sterblichkeitsri-siko bei depressiven RA-Patienten erhöht ist, wies eine US-amerikanische Studiengruppe um Patricia P. Katz, San Francisco, in einer longitudinalen RA-Kohorte von 530 Patienten (im Mittel 60 Jahre, Krankheitsdauer 19 Jahre, 84 % Frauen) nach (ACR 2012; Abstr. 871).

Als Depression war ein Score ≥5 in der Geriatric De-pression Scale (GDS) definiert. Insgesamt 12 % der Patienten verstarben während des Follow-up, wobei eine Depression das Mortalitätsrisiko deutlich erhöhte (HR 3,5), ebenso galt dies für eine Verschlechterung des GDS-Scores um ≥2 Punkte (HR 2,5). Auch nach multivariater Adjustierung auf Kofaktoren blieben die Depression und eine Verschlechterung der depres-siven Symptomatik signifikante Prädiktoren für die Mortalität. Besonders gefährdet sind hierbei, so beto-nen die Autoren, depressive Männer, die im Vergleich zu Frauen ohne Depression ein bis zu 5-fach erhöhtes Sterblichkeitsrisiko aufwiesen. m

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Rheumatoide Arthritis und Gicht

gleichzeitiges auftreten ist selten, aber möglichVielfach hält sich noch der Irrglaube, dass bei einer bereits bestehenden Rheumatoiden Arthritis (RA) oder anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen keine Arthritis urica auftritt. Dass die Gicht als Komorbidität bei RA zwar relativ selten, aber doch durchaus vorliegen kann, wird gleich in zwei ak-tuell auf dem ACR-Kongress vorgestellten Studien dokumentiert.

Interessante Daten zur Häufigkeit einer Koexistenz von Gicht und RA und entsprechenden Risikofaktoren lie-ferten US-amerikanische Rheumatologen um Adlene Jebakumar und Eric L. Matteson, Rochester, anhand einer retrospektiven populationsbasierten Kohorte von RA-Patienten (gemäß den ACR-Kriterien 1987) zwischen den Jahren 1980 und 2007 (ACR 2012; Abstr. 134). Gicht wurde definiert als ärztliche Dia-gnose, dem Nachweis typischer Mononatrium-Urat (MSU)-Kristalle in der Synovialflüssigkeit oder nach den ARA-Kriterien von 1977. Ausgeschlossen wurden z. B. Patienten mit Pseudogicht, Hyperurikämie ohne Gicht und septischer Arthritis.

Die Studienpopulation umfasste 813 RA-Patienten, davon waren 66 % RF-positiv, 33 % hatten Rheuma-knoten und bei 53 % lagen Gelenkerosionen vor. Über ein Follow-up von 9.771 Personenjahren entwickelten 22 Patienten eine Gicht gemäß den klinischen Kriteri-en, entsprechend einer kumulativen 25-Jahres-Inzidenz von 5,3 %. Typische Harnsäurekristalle wurden bei 9 der 22 Patienten nachgewiesen, alle hatten diese erst nach dem Auftreten der RA entwickelt. Die kumula-tive 25-Jahres-Inzidenz für Gicht nach den klinischen Kriterien und vorliegenden Harnsäurekristallen belief sich auf 1,3 %. Am gewählten Stichtag 1. Januar 2008 betrug die Gicht-Prävalenz bei RA 1,9 % im Vergleich zu einer basierend auf einer Auswertung der NHANES-Studie erwarteten alters- und geschlechtsbereinigten Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung von 5,2 %.

Als Risikofaktoren für das Auftreten einer Gicht bei RA erwiesen sich ein höheres Alter (Hazard ratio, HR 1,5 pro Altersanstieg um 10 Jahre; p=0,04), männliches Geschlecht (HR 3,18; p=0,03) und Adipositas (HR 3,5; p=0,03). Bei Vorliegen erosiver RA-Gelenke reduzier-te sich hingegen das Gichtrisiko (HR 0,24; p=0,03). Auffällig war, dass die Gicht häufiger bei den in den Jahren zwischen 1995 und 2007 mit RA diagnostizier-ten Patienten auftrat, als bei jenen im Zeitraum 1980 bis1994 (HR 5,6; p=0,007). Somit bleibt als Fazit, dass Gicht sehr wohl bei RA-Patienten auftreten kann, ob-gleich mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit als in der Allgemeinbevölkerung.

Einen umgekehrten Ansatz verfolgten die spanischen Rheumatologen Fernando Perez-Ruiz und Ana M. Herrero-Beites, Bilbao, die anhand der Daten einer 20-Jahres-Kohortenstudie prospektiv bei 904 Gicht-Patienten über 3.315 Patientenjahre hinweg das be-gleitende Auftreten anderer chronischer Arthritiden untersuchten (ACR 2012; Abstr. 145).

Im Ergebnis zeigte sich, dass in dieser Gicht-Kohorte die kumulative Prävalenz für eine Chondrocalcinose/Pseudogicht 5,09 %, RA 0,55 %, Psoriasis-Arthritis (PsA) 0,44 % und Spondylarthritis (SpA) 0,33 % be-trug, was den in der Allgemeinbevölkerung zu erwar-tenden Zahlen recht nahe kommt. Jene Patienten mit begleitender Pseudogicht und RA hatten ein höheres Alter und häufiger chronische Nierenerkrankungen als solche mit zusätzlicher PsA und SpA, während die Risi-kofaktoren Übergewicht und Diuretika in allen Grup-pen ähnlich präsent waren. m

Bei RA oder anderen entzündlich-rheumati-schen Erkrankungen sollte stets auch an die Gicht als mögliche Komorbidität gedacht werden – ebenso gilt der Umkehrschluss. Eine weitere wichtige Erkenntnis vom ACR, auf die in verschiedenen Präsentationen ab-gezielt wurde: Obwohl Hyperurikämie und Gicht gut behandelbar sind, mangelt es in der klinischen Praxis eklatant am Erreichen der von den Leitlinien definierten Zielwerte und Therapieziele. K

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Juvenile Idiopathische Arthritis

Positive Phase-iii-Daten zu tocilizumab bei pJia Eine internationale Studiengruppe um Hermine Brunner, Cincinatti (USA) und Fabrizio De Benedetti, Genua (Italien), untersucht in der noch andauernden Phase-III CHERISH-Studie die Effektivität und Sicherheit des bereits bei systemischer JIA etablierten IL-6-Rezeptorblockers Tocilizumab (TCZ) jetzt auch bei 2-17-jährigen Patienten mit seit sechs Monaten aktiven, polyartikulären JIA-Verlaufsformen wie pJIA sowie RF+ und RF- poly- und extended oligoartikulärer JIA, die zuvor nicht auf MTX ange-sprochen hatten (ACR 2012; Abstr. 1597).

In den ersten 16 Wochen erhielten 188 Patienten (79 % MTX, 46 % orale Kortikosteroide) open-label TCZ alle 4 Wochen (bei einem Körpergewicht ≥30 kg, 8 mg/kg [n=119]; bei einem KG <30 kg entweder 8 mg/kg [n=34] oder 10 mg/kg [n=35]). Jene Patien-ten mit einem JIA ACR30-Ansprechen zu Woche 16 (n=166) erhielten dann in einer 24-wöchigen rando-misierten, doppelblinden Phase in einem 1:1-Design Placebo oder TCZ in der jeweils selben Dosierung. Primärer Endpunkt war ein JIA ACR30-Flare während der 24-wöchigen kontrollierten Studienphase. Vor-gestellt wurden jetzt die 40-Wochen-Daten, wobei die Studie noch bis Woche 104 open-label mit TCZ in der zuvor verabreichten Dosierung fortgeführt wird.

Beim primären Endpunkt zeigte sich Tocilizumab sig-nifikant überlegen (25,6 vs. 48,1 %, p=0,0024) und auch die JIA ACR30/50/70-Ansprechraten nach 40 Wochen waren unter TCZ im Vergleich zu Placebo je-

weils signifikant höher mit 74,4 vs. 54,3 %, 73,2 vs. 51,9 % und 64,6 vs. 42,0 %. Zu Woche 16 waren hohe JIA ACR30/50/70/90-Ansprechraten von im Mit-tel 89,4/83,0/62,2/26,1 % erzielt worden, wobei das Ausmaß der Verbesserung in der TCZ 8 mg/kg <30 kg KG-Gruppe im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen (TCZ 10 mg/kg <30 kg KG und TCZ 8 mg/kg ≥30 kg KG) geringer ausfiel. Das Sicherheitsprofil entsprach recht gut jenem der mit TCZ behandelten sJIA-Patienten.

Insgesamt erwies sich die monatliche Tocilizumab-Therapie auch bei polyartikulärer JIA als sehr effektiv mit andauernden, klinisch bedeutsamen Verbesserun-gen bei Dosierungen von 8 mg/kg bei einem Körper-gewicht ≥30 kg sowie 10 mg/kg bei einem Gewicht <30 kg und könnte somit bei akzeptablem Sicher-heitsprofil künftig das therapeutische Armamentari-um bei pJIA ergänzen. m

Refraktäre Myositis

Prädiktoren für rituximab-ansprechen US-amerikanische Rheumatologen um Chester V. Oddis, Pittsburgh, evaluierten in der „Rituximab in Myositis“ (RIM)-Studie bei der mit 200 Patienten mit refraktärer adulter und juveniler Dermatomyo-sitis sowie adulter Polymyositis größten solchen Kohorte klinische und serologische Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab (ACR 2012; Abstr. 1598).

Alle Patienten hatten auf Kortikosteroide sowie min-destens ein anderes Immunsuppressivum unzurei-chend angesprochen und erhielten Rituximab (RTX) früh in Woche 0/1 oder spät in Woche 8/9. Primärer Endpunkt der 44-wöchigen Studie war die Zeit bis zum Erreichen einer ≥20 % Verbesserung bei drei von sechs Krankheitsparametern und zugleich keiner Ver-schlechterung um ≥25 % bei mehr als zwei anderen Parametern bei zwei konsekutiven Visiten.

Im Ergebnis erwiesen sich Anti-Syn- und Mi-2-Auto-antikörper als starke Prädiktoren für eine klinische Ver-

besserung bei Rituximab-behandelten Patienten mit refraktärer Myositis. Sowohl das Vorliegen einer juve-nilen Dermatomyositis als auch ein geringerer Krank-heitsschaden waren prädiktiv für eine rasche Verbes-serung im frühen Krankheitsverlauf. Ob bei Patienten mit höherem Krankheitsschaden und adulter Myositis die positiven Effekte von RTX verzögert eintreten, ist noch unklar. Laut den Autoren könnte eine frühe, aggressivere Therapie bei bestimmten klinischen und serologischen Subgruppen somit zu einem besseren Ansprechen auf RTX und zur Reduktion größerer Krankheitsschädigungen beitragen. m


Axiale Spondyloarthritis

aktuelle ergebnisse der raPiD-axspa-studie Die axiale Spondyloarthritis (axSpA) umfasst gemäß den aktuellen ASAS-Kriterien sowohl die Anky-losierende Spondylitis (AS) als auch die nicht-röntgenologische axSpA (nr-axSpA). Eine internationa-le Studiengruppe um Robert Landewe, Amsterdam (Niederlande), evaluierte in der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie RAPID-axSpA, die erstmals die gesamte axSpA-Population einschloss, die Effektivität des pegylierten Anti-TNF Certolizumab Pegol (CZP) in dieser Indikation. Erste 24-Wo-chen-Ergebnisse wurden nun in Washington vorgestellt (ACR 2012; Abstr. 777).

Die doppelblinde, placebokontrollierte RAPID-axSpA-Studie umfasst eine randomisierte, kontrollierte Phase bis Woche 24, eine Dosis-verblindete Phase bis Woche 48 und eine fortlaufende Open-label-Extension bis Wo-che 158. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver axSpA (beginnend im Erwachsenenalter) gemäß den ASAS-Kriterien mit einem BASDAI ≥4, Rückenschmer-zen, erhöhtem CRP oder Sakroillitis im MRT und Versa-gen auf mindestens ein NSAR. Bis zu 40 % hatten auch auf einen TNF-Blocker unzureichend angesprochen. Die Studienteilnehmer spiegeln das gesamte axSpA-Spek-trum von Patienten mit AS gemäß den modifizierten New York-Kriterien bis zu solchen mit nr-axSpA nach den ASAS MRT- oder klinischen Kriterien wider. Die 325 Patienten erhielten entweder Placebo oder nach initial 400 mg CZP in Woche 0, 2 und 4 200 mg CZP alle 2 Wochen (Q2W) oder 400 mg CZP alle 4 Wochen (Q4W). Als primärer Endpunkt wurde das ASAS20-Ansprechen in Woche 12 definiert. Im Ergebnis zeigten sich beim

ASAS20-Ansprechen zu Woche 12 signifikante Vorteile sowohl von CZP 200 mg Q2W als auch CZP 400 mg Q4W gegenüber Placebo (57,7 und 63,6 vs. 38,3 %), die mit 40,5 und 34,6 vs. 14,2 % (p<0,001) bereits nach nur einer Woche bestanden. Auch beim ASAS40-Ansprechen und der partiellen ASAS-Remission schnit-ten beide CZP-Arme signifikant besser ab, ebenso zeigten sich zu Woche 12 und 24 signifikante Verbes-serungen beim BASDAI, BASFI und BASMI. Die Vorteile für CZP wurden gleichermaßen bei AS- und nr-axSpA-Patienten dokumentiert.

Damit, so das Fazit der Autoren, reduzierte Certoli-zumab Pegol bei Patienten mit axialer SpA effektiv und rasch die Krankheitsaktivität und -symptomatik einschließlich der Wirbelsäulenbeweglichkeit, ohne dass neue Sicherheitssignale gesehen wurden. Beide Dosisregime waren vergleichbar wirksam sowohl bei Patienten mit AS als auch mit nr-axSpA. m

Kurze Krankheitsdauer: besseres tnF-ansprechen Deutsche Rheumatologen um Joachim Sieper, Berlin, untersuchten bei 112 axSpA-Patienten aus zwei randomisierten, kontrollierten Studien den Einfluss der Krankheitsdauer auf des Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie mit Etanercept oder Adalimumab (ACR 2012; Abstr. 2229).

Bei insgesamt 66 Patienten unter Etanercept und 46 unter Adalimumab wurde nach 12 Monaten Therapie der Verlauf von BASDAI, BASFI, ASDAS, CRP und ak-tiver Entzündung im MRT in Abhängigkeit von einer kurzen (<4 Jahre) oder längeren Krankheitsdauer (≥4 Jahre) beurteilt.

Für klinische Parameter wie den BASDAI, BASFI und AS-DAS wurden jeweils signifikant größere Verbesserungen bei einer kürzeren Krankheitsdauer dokumentiert. Keine signifikanten Unterschiede wurden für die MRT-Scores und das CRP ermittelt. Nur bei kurzer Symptomdauer zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen BAS-DAI und den Veränderungen im MRT sowie dem CRP. Ein weiteres Ergebnis: In der Subgruppe von CRP-negativen

Patienten wurden größere Unterschiede beim TNF-An-sprechen bei kurzer und langer Erkrankung verzeichnet.

Somit sprechen axSpA-Patienten mit kurzer Symp-tomdauer deutlich besser auf eine Anti-TNF-Therapie an. Eine gute Korrelation der klinischen Parameter mit der Entzündung im MRT wurde nur bei Patienten mit kurzer, nicht aber solchen mit längerer Krankheitsdau-er dokumentiert. Nur bei CRP-negativen Patienten mit kurzer Erkrankung zeigte sich ein gutes TNF-Anspre-chen. Im Umkehrschluss zeigt sich, ohne dass signifi-kante strukturelle Schäden vorlagen und trotz einer suffizienten Unterdrückung der Inflammation, ein bei Patienten mit langer Krankheitsdauer geringeres An-sprechen auf TNF-Blocker. m


Psoriasis-Arthritis

Zwei neue medikamente überzeugen in Phase-iii-studienBesonders im Vordergrund standen im Rahmen der Late-breaking Abstract Sessions auf der ACR-Jahrestagung in Washington die positiven Ergebnisse von zwei jeweils von einer internationalen Studiengruppe um Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), vorgestellten Phase-III-Studien zur Thera-pie der Psoriasis-Arthritis (PsA). Dabei handelte es sich einerseits um die PSUMMIT I-Studie zu dem IL-12/23-Rezeptorblocker Ustekinumab und andererseits die PALACE 1-Studie zu dem neuen oralen PDE4-Inhibitor Apremilast.

Nachdem die bereits auf dem EULAR präsentierten 24-Wochen-Daten der doppelblinden, placebokontrol-lierten Phase-III-Studie PSUMMIT I die Effektivität und Sicherheit von Ustekinumab (UST) bei aktiver PsA de-monstriert hatten, wurden nun auf dem ACR die Ergeb-nisse nach einem Follow-up von 52 Wochen berichtet, die eine fortgesetzte Wirksamkeit des gegen IL-12/23 gerichteten Antikörpers belegen (ACR 2012; Abstr. L4).

Psummit 1: Positive studiendaten zu ustekinumab

In der Studie wurden 615 erwachsene Patienten mit aktiver PsA (≥5 SJC und ≥5 TJC; CRP ≥0,3 mg/dl) trotz DMARD- und/oder NSAR-Therapie randomisiert auf UST 45 mg, 90 mg, oder Placebo in Woche 0, 4 und dann alle 12 Wochen. In Woche 16 erfolgte bei Pati-enten mit <5 % Verbesserung im TJC und SJC eine frühe Eskalation von Placebo auf UST 45 mg und von UST 45 mg auf 90 mg. Eine stabile Begleittherapie mit MTX war erlaubt, Patienten mit vorheriger Anti-TNF-Therapie waren ausgeschlossen. Jene Patienten in der Placebogruppe ohne frühe Eskalation in Woche 16, erhielten dann in Woche 24, 28 und fortgesetzt im weiteren Verlauf alle 12 Wochen UST 45 mg.

Im Ergebnis zeigte sich unter Ustekinumab ab Woche 24 bis Woche 52 eine fortgesetzte Verbesserung der Krankheitsaktivität (ACR-Ansprechen/DAS28), der Ge-lenke (TJC/SJC), Haut (PASI75), Enthesitis, Daktylitis und physischen Funktion im HAQ-DI. So erhöhte sich z. B. der Anteil von Patienten mit ACR50-Ansprechen in die-sem Zeitraum von 8,7 auf 38,0 % für die von Placebo auf UST umgestellten Patienten, sowie von 24,9 auf 31,4 % und 27,9 auf 37,0 % unter UST 45 bzw. 90 mg. Numerisch größer war das ACR-Ansprechen jener Teilnehmer ohne begleitende MTX-Therapie. Auch Pa-tienten mit Enthesitis (n=425) oder Daktylitis (n=286) zu Studienbeginn profitierten über Woche 24 bis 52 kontinuierlich von Ustekinumab mit einer Redukti-on von -87,5, -83,3, -74,2 (Enthesitis) und je -100,00 (Daktylitis) in den Placebo→UST-, UST 45 mg- und UST

90 mg-Gruppen. Der Anteil von Patienten mit ≥1 un-erwünschter Wirkung belief sich auf 41,3, 66,8 und 64,7 %, jener mit ≥1 schweren unerwünschten Wir-kung auf 5,3, 5,9 sowie 3,4 % und jener mit ≥1 schwe-ren Infektion auf 0,5, 1,0 und 1,0 %. Bis Woche 52 kam es zu keinen Malignomen, TB-Fällen, opportunisti-schen Infektionen oder Todesfällen, jedoch wurden bei den von Placebo auf UST umgestellten Patienten drei schwere kardiovaskuläre Ereignisse verzeichnet. Damit zeigt sich für Ustekinumab bei Patienten mit aktiver PsA bei einem mit anderen Biologika vergleichbaren Sicherheitsprofil eine über 52 Wochen fortgesetzte Ver-besserung der Arthritis, physischen Funktion, Enthesi-tis, Daktylitis und Plaque-Psoriasis.

PalaCe 1: apremilast überzeugt in Phase-iii-studie

Gleichermaßen positive Daten aus einer randomisier-ten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden zur Effektivität und Sicherheit des oralen PDE4-Inhibitors Apremilast bei Patienten mit aktiver PsA trotz einer Be-handlung mit DMARDs oder Biologika präsentiert (ACR 2012; Abstr. L13).

Im Verhältnis 1:1:1 wurden die 504 Studienteilnehmer auf eine Therapie mit Placebo, Apremilast 20 mg oder Apremilast 30 mg (jeweils 2x täglich) randomisiert. Zu Woche 16 wurden Patienten mit <20 % Reduk-tion von TJC/SJC erneut randomisiert auf Apremilast 20 oder 30 mg 2x/Tag (frühere Placebogruppe) oder die ursprüngliche Dosis (in den Apremilast-Gruppen) beibehalten. Die jeweilige Therapie wurde dann bis Woche 24 fortgesetzt. Eine stabile Begleittherapie mit MTX (54,2 %), Sulfasalazin, Leflunomid oder einer Kombination war erlaubt (64,9 % mit begleitendem DMARD). Interessanterweise hatten 23,6 % der Pati-enten bereits ein Biologikum erhalten, 9,3 % wurden als Biologika-Versager eingestuft.

In Woche 16 erreichten unter Apremilast 20 mg (31,3 %; p=0,0140) und 30 mg (41,0 %; p<0,0001)


signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen als unter Placebo (19,4 %). Für die höhere Apremilast-Dosis zeigte sich ein relativ besseres ACR20-Ansprechen unter Monotherapie (50,8 %) und dies stärker noch bei den Biologika-naïven Patienten (58,8 %). In Woche 24 war Apremilast gegenüber Placebo beim ACR20/50/70, HAQ-DI, SF-36 physische Funktion, DAS28 und EULAR-Response signifikant überlegen. Die besten Ergebnisse wurden jeweils un-ter Apremilast 30 mg 2x/Tag erzielt, so z. B. für den ACR50/70 mit 19,9 und 11,2 % (je p<0,0001).

Insgesamt wurde Apremilast gut vertragen und fast alle unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Häufige unerwünschte Wirkungen (≥5 %)

waren Diarrhö, Übelkeit (je bis zu 19 % unter Apre-milast 30 mg), Kopfschmerzen und Infektionen der obere Atemwege. Die Anzahl der Studienabbrüche (5-7 %) und schweren unerwünschten Wirkungen war vergleichbar. Insbesondere traten keine opportu-nistischen Infektionen auf.

Zusammengenommen verbesserte Apremilast signifi-kant die Krankheitsaktivität und Symptomatik der PsA und führte zu einer klinisch relevanten Besserung der physischen Funktion. Im Zusammenspiel mit einem insgesamt vorteilhaften Sicherheitprofil dürfte Apre-milast ebenso wie auch Ustekinumab künftig zu einer Erweiterung des therapeutischen Armamentariums bei Psoriasis-Arthritis führen. m

Periphere Spondyloarthritis

aBilitY-2: Vorteilhafte Daten für adalimumabNachdem der TNF-Inhibitor Adalimumab bereits erfolgreich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) und Ankylosierender Spondylitis (AS) eingesetzt wird, zeigte die jetzt von einer internationalen Stu-diengruppe um Philip Mease, Seattle (USA), vorgestellte randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie ABILITY-2 erstmals auch die Effektivität und Sicherheit von Adalimumab bei Patienten mit aktiver peripherer Spondyloarthritis (SpA) ohne PsA- oder Psoriasis-Diagnose und im Vordergrund stehen-der Arthritis, Enthesitis und/oder Daktylitis (ACR 2012; Abstr. 570).

Die in die fortlaufende ABILITY-2-Studie eingeschlos-senen Patienten mussten >18 Jahre sein, die ASAS-Kriterien für periphere SpA erfüllen, keine Diagnose einer Psoriasis, PsA oder AS und ein unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz auf bzw. gegen NSAR aufweisen. 165 Patienten wurden für 12 Wochen 1:1 auf Adalimumab (ADA) 40 mg alle zwei Wochen (n=84) oder Placebo (n=81) randomisiert, dieser kont-rollierten Studienphase folgt eine Open-label-Extensi-on über 144 Wochen.

Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 12 Wochen das peripere SpA-Ansprechkriterium PSpARC 40 erreichen: ≥40 % Verbesserung im Pati- ent’s Global Assessment of Disease Activity (PGA) und Schmerz (PGA-Schmerz) sowie ≥40 % Verbesserung in ≥1 der Parameter SJC/ TJC, Enthesitis oder Dak-tylitis. Andere Endpunkte umfassten das Physician’s Global Assessment (PhGA), den BASDAI, Enthesitis-Scores, das PSpARC 20/50/70-Ansprechen, den HAQ-S und SF-36 sowie unerwünschte Ereignisse.

In Woche 12 war der Anteil von Patienten mit einem PSpARC 40 mit 39,3 vs. 19,8 % unter Adalimumab sig-nifikant höher (p=0,006), vor allem aufgrund einer im Vergleich zu Placebo signifikanten Verbesserung von

PGA (54,3 vs. 28,8 %), PGA-Schmerz (53,7 vs. 31,3 %) und der SJC/TJC-Komponente (57,3 vs. 29,6 %). Auch insgesamt zeigten sich deutlich größere Ver-bessserungen in der Adalimumab-Gruppe mit signi-fikanten Unterschieden z. B. beim noch strengeren PSpARC 50/70-Ansprechen mit 34,5 vs. 11,1 % und 22,6 vs. 3,7 % (je p=0,001). Keine relevanten Differenzen waren bei der Anzahl unerwünschter Ereignisse (54,8 vs. 54,3 %), schwerer unerwünsch-ter Ereignisse (je 1,2 %) und Infektionen (21,4 vs. 28,4 %) auszumachen. m

Insgesamt verbesserte Adalimumab in der ABILITY-2-Studie bei guter Verträglichkeit signifikant sowohl die Krankheitsaktivität, Symptomatik als auch physische Funktion von Patienten mit aktiver peripherer SpA ohne Anzeichen einer PsA. Der TNF-Blocker könn-te somit künftig für Nicht-PsA-Patienten mit peripherer SpA und unzureichendem Anspre-chen auf oder Unverträglichkeit von NSAR eine effektive Therapieoption darstellen. Zu-gleich erwies sich der PSpARC als ein valides Kriterium für das Therapieansprechen. K

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Systemische Sklerose

mit autologer hsCt das langzeitüberleben steigernDie von Alan G. Tyndall, Basel (Schweiz), für die EBMT/EULAR Scleroderma Study Group vorgestell-ten Daten der internationalen Phase-III-Studie ASTIS zeigen, dass die hämatopoetische Stammzell-transplantation (HSCT) bei Patienten mit früher diffuser kutaner Systemischer Sklerose (SSc) und schlechter Prognose im Vergleich zu einer konventionellen i.v.-Puls-Cyclophosphamid-Therapie zu einem besseren Langzeitüberleben führt (ACR 2012, Abstr. L2).

In die randomisierte, kontrollierte ASTIS-Studie wur-den zwischen März 2001 und Oktober 2009 insge-samt 156 SSc-Patienten mit hohem Risiko für Organ-versagen und frühe Sterblichkeit eingeschlossen. Die in den Transplantationsarm (n=79) randomisierten Patienten wurden zunächst einer Mobilisierung mit Cyclophosphamid (CYC) 2x2 g/m2 + G-CSF 10 µg/kg/Tag unterzogen, gefolgt von einer Konditionierung mit CYC 200 mg/kg + rbATG 7,5 mg/kg und einer Re-infusion von CD34+ autologer HSCT. Der Kontrollarm (n=77) wurde 12x monatlich mit einem i.v.-Puls-CYC 750 mg/m2 behandelt. Als primärer Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS), definiert als Überleben bis Tod oder der Entwicklung eines schweren Organ-versagens nach zwei Jahren, festgelegt worden.

Die Baselinedaten der Patienten mit einem mittleren Alter von 44 Jahren, 59 % Frauen, einer Krankheits-dauer von 1,4 Jahren, einem HAQ von 1,35 und zu 22 % vorheriger CYC-Therapie unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Armen. Im Verlauf des (bis zum 1. Mai 2012) medianen Follow-up im HSCT- und Kontrollarm von 33 bzw. 27 Monaten verstarben

40 Patienten, davon 16 in der HSCT- (plus zwei Fälle mit irreversiblem Nierenversagen) und 24 in der Kont-rollgruppe, entsprechend einer Hazard ratio (HR) beim EFS von 0,22 (p=0,002) zugunsten der HSCT. Acht To-desfälle im HSCT-Arm wurden als mit der Behandlung assoziiert eingestuft, entsprechend einer Mortalität von 10 %. Dennoch war diese deutlich niedriger als im Kon-trollarm, wo zwar keiner der Todesfälle der Therapie zu-geordnet wurde, jedoch später auf einen progressiven Krankheitsverlauf zurückzuführen war. Auch hinsicht-lich der sekundären Endpunkte, den Veränderungen im modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) (-19,7 vs. -8,7; p<0,001), im Stanford Health Assessment Ques-tionnaire (SHAQ) (-0,57 vs. -0,20; p=0,03) und der Vi-talkapazität (+4,5 vs. -2,2 %; p=0,005) war die HSCT signifikant überlegen, ebenso bei der Reduktion der Kreatinin-Clearance (-11,9 vs. -0,95 ml/min.; p=0,02).

Künftig sollte die autologe HSCT bei diesen SSc-Risi-kopatienten mit schlechter Prognose als Therapieopti-on in Betracht gezogen werden, obgleich noch weite-re Studien zur Optimierung des HSCT-Regime und der Patientenselektion erforderlich sind. m

anti-tgFβ-antikörper mit vielversprechenden DatenDass die Behandlung von Patienten mit diffuser SSc mit dem neuartigen humanen Anti-TGFβ (Anti-Transforming Growth Factor-Beta)-Antikörper Fresolimumab mit einer Inhibition der TGFβ-regulierten Genexpression und raschen Abnahme des Hautscore assoziiert ist, zeigte eine von US-amerikanischen Rheumatologen um Robert Lafyatis, Boston, in der Late-breaking Abstracts Oral Ses-sion präsentierte Studie. Zugleich wird damit die wichtige Rolle von TGFβ in der Pathogenese der SSc bestätigt (ACR 2012; Abstr. L14).

Im ersten Teil einer zweiphasigen Open-label-Dosisfin-dungsstudie erhielten sieben Patienten mit früher dif-fuser SSc (dSSc) den alle drei TGFβ-Isoformen inhibie-renden humanen Antikörper Fresolimumab (1 mg/kg) in Woche 0 und 4, wobei sich eine gute Verträglichkeit zeigte. Primärer Endpunkt war die Analyse der Genex-pression der bei dSSc hochregulierten Proteine COMP (Cartilage Oligomeric Protein) und THS1 (Thrombo- spondin 1). Hierzu wurden Hautbiopsien vor Studienbe-

ginn und in den Wochen 3, 7 und 24 nach der Thera-pie entnommen. Bei den meisten Patienten kam es zu einer Abnahme der Expression von THS1 und COMP in Biopsien nach der Therapie, statistisch signifikant war die Differenz (p<0,05) für die THS1-Expression nach sie-ben Wochen. Microarray-Analysen zeigten eine Down-regulation vieler TGFβ-regulierter Gene in der Haut. Sowohl die Reduktion der THS1- als auch der COMP-Expression korrelierten stark mit einer Abnahme des


modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) und könnten damit als Biomarker für die Hauterkrankung dienen. So zeigte sich ein durchschnittlicher Abfall des mRSS von initial 29,2 auf 24,0 nach drei Wochen (p<0,05) sowie eine weitere Reduktion im zeitlichen Verlauf (max. auf 20,2 nach 11 Wochen). Die Daten unterstützen die

Nutzung der mRNA-Expression von Biomarkern der Haut für eine Bewertung des Therapieansprechens bei SSc, auch liefern sie eine direkte Evidenz für die Bedeu-tung von TGFβ in der SSc-Pathogenese und zeigen das mögliche Potenzial für Fresolimumab in der Therapie der Hautfibrose bei SSc auf. m

neue aCr/eular-Klassifikationskriterien entwickelt Die bislang vorliegenden Klassifikationskriterien für Systemische Sklerose (SSc) aus dem Jahr 1980 sind suboptimal für Patienten mit früher SSc und einige Patienten mit limitiert kutaner SSc, die oftmals die Kriterien nicht erfüllen. Die von einem gemeinsames ACR/EULAR-Kommittee aufgrund dessen neu er-arbeiteten SSc-Klassifikationskriterien wurden stellvertretend von Janet E. Pope, London (Kanada), in einer Late-breaking Abstract Poster-Session vorgestellt (ACR 2012; Abstr. L3).

Alle Patienten mit Sklerodaktylie und einer Hautbetei-ligung proximal bis zum MCP sind direkt als SSc einzu-stufen, Patienten mit Hautbeteiligung aufgrund anderer Sklerodermie-ähnlicher Erkrankungen (i.e. Skleromyx-ödem) sind hingegen ausgeschlossen. Patienten mit anderen Mischkollagenosen können als SSc klassifiziert werden, wenn der Cut-off-Wert erreicht wird.

Zunächst wurde ein vorläufiger Cut-off zur Klassifikati-on einer definitiven SSc basierend auf der Summe der Gewichtung von 17 Einzelkriterien erstellt, die zuvor in mehreren Auswahlverfahren selektiert worden wa-ren. Anschließend wurde der vorläufige Algorithmus prospektiv in Fall-Kontroll-Analysen überprüft und der Cut-off anhand von 25 Grenzfällen weiter verfeinert. Im Rahmen eines Meetings des Steering Committee wurde unter Beibehaltung einer adäquaten Sensitivität

und Spezifität die Anzahl der Einzelkriterien von 17 auf 9 reduziert. Nach einer weiteren Testung und erneu-ten Gewichtung der Klassifikationskriterien erfolgte die Validierung in einer abschließenden Fall-Kontroll-Ana-lyse. Für die vorgeschlagenen Kriterien (s. Abb.) wird nur der maximale Score in jeder Domain gewertet, es zählt bereits ein einmaliges Auftreten des Symptoms im Krankheitsverlauf. Ein Cut-off ≥9 (max. 19) hatte eine Sensitivität von 91 % und Spezifität von 92 % in der Validierungskohorte (n=405). Die Sensitivität und Spe-zifität der bisherigen 1980er ARA-Kriterien betrug in dieser Datenbank lediglich 75 bzw. 72 %. Somit sind die neu entwickelten ACR/EULAR-Klassifikationskriteri-en deutlich besser für die (auch frühere) Identifizierung von SSc-Patienten geeignet und können für die An-wendung in klinischen und epidemiologischen Studien empfohlen werden. m

Abb.: ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für Systemische Sklerose (SSc)

Kriterien Subkriterien Punkte

Hautverdickung der Finger geschwollene Finger 2 ganzer Finger, distal bis MCP 4 Läsionen der Fingerkuppe digitale Ulzera 2 Narbengrübchen 3 Teleangiektasie 2 Abnorme Nagelfalzkapillaren 2 Lungenbeteiligung PAH und/oder interstitielle Lungenerkrankung 2 Raynaud-Syndrom 3 Sklerodermie-assoziierte Antikörper Anti-Centromere oder Anti-Topoisomerase I (Anti-ScL 70) 3 oder Anti-RNA-Polymerase III Bei einem Gesamtscore ≥9 Klassifikation als SSc Gesamt-Score: max. 19


Systemische Sklerose

renale Krise: aCe-hemmer vorsichtig einsetzenBei Systemischer Sklerose (SSc) ist die Sklerodermie-assoziierte renale Krise (SRC) eine seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation. Zwar hat sich seit Einführung der ACE-Hemmer deren Outcome verbessert und die Inzidenz verringert, jedoch lieferten zuletzt retrospektive Daten Hinweise darauf, dass die ACE-Hemmer-Gabe vor einer SRC sogar die Mortalität erhöhen könnte. Dies bestätigen jetzt von US-amerikanischen und kanadischen Rheumatologen um Marie Hudson, Montreal, vorgestellte Ergebnisse des International Scleroderma Renal Crisis Survey (ACR 2012; Abstr. 728).

Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden 88 SSc-Patienten mit einer SRC identifiziert (im Mittel 52 Jahre, 67 % Frauen, Krankheitsdauer 1,5 Jahre, 76 % diffuse SSc). Für das 1-jährige Follow-up konnten 76 Patienten ausgewertet werden. Bei den meisten dieser Patienten handelte sich dabei um eine hypertensive SRC. 24 % der Teilnehmer waren unmit-telbar vor deren Beginn auf einem ACE-Hemmer.

Nach 12 Monaten waren 36 % der SRC-Patienten verstorben und weitere 17 % benötigten eine Dialy-se. Die kumulative 1-Jahres-Inzidenz für Tod und Dia-lyse betrug für Patienten unter einem ACE-Hemmer vor Beginn der renalen Krise im Vergleich zu solchen

ohne ACE-Hemmer 1,56 respektive 0,61. Im Hinblick auf die Zeit bis zum Tod wurde für die Patienten mit vorheriger ACE-Hemmer-Therapie eine Hazard ratio (HR) von 1,95 berechnet, nach Berücksichtigung einer Therapie mit Prednison und systemischer Hypertonie in der Anamnese betrug die adjustierte HR sogar 2,52 (p=0,0394). Erwartungsgemäß war die renale Krise mit einem schlechten 1-Jahres-Ergebnis assoziiert. Zu-sätzlich führte die Therapie mit einem ACE-Hemmer vor deren Beginn zu einem erhöhten Sterblichkeitsrisi-ko im ersten Jahr des Follow-up nach der SRC. Daher sollten Rheumatologen künftig trotz der unbestritte-nen Wirksamkeit der ACE-Hemmer diese bei Patien-ten mit früher SSc mit Bedacht einsetzen. m

Primäres Sjögren-Syndrom

Kein nutzen von hydroxychloroquin Dass das bei primärem Sjögren-Syndrom (pSS) trotz des Fehlens kontrollierter Studien relativ häu-fig verordnete Hydroxychloroquin (HCQ) zumindest kurzfristig keine Effektivität aufweist, belegen die Ergebnisse der von französischen Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg, als Late-breaking Abstract präsentierten randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten JOQUER-Studie (ACR 2012; Abstr. L9).

Insgesamt 120 pSS-Patienten (im Mittel 56 Jahre, 91,7 % Frauen, Krankheitsdauer 5 Jahre, Anti-SSA-positiv 55 %, ESSDAI 2, systemische Beteiligung 30 %, ESSPRI 6,3) erhielten randomisiert HCQ (400 mg) oder Placebo über ein Follow-up von 24 Wochen. Als pri-märer Endpunkt eines insgesamt guten Ansprechens wurde eine ≥30 % Verbesserung von zwei von drei VAS-Komponenten (Trockenheit, Schmerz, Fatigue) zwischen Woche 0 und 24 definiert.

Nach sechs Monaten erreichten 19,6 vs. 19,2 % der Patienten im HCQ- und Placeboarm den primären Endpunkt (p=0,9). Keine signifikanten Unterschiede wurden auch beim Verlauf der Krankheitsaktivität z. B. im ESSDAI sowie in puncto Trockenheit, Symp-tomatik und Lebensqualität dokumentiert. Auch bei

Patienten mit Anti-SSA-Autoantikörpern, hohem IgG-Spiegel oder systemischer Beteiligung waren keine signifikanten Differenzen auszumachen. Bei den mit HCQ behandelten Patienten war lediglich ein Trend für eine stärkere Abnahme des Serum-IgG-Spiegels (von 14,5 auf 13,4 g/l vs. von 14,2 auf 14,0 g/l; p=0,1) sowie eine signifikante Reduktion von IgM (von 1,3 auf 1,1 g/l unter HCQ vs. unverändert 1,4 g/l unter Placebo; p=0,01) zu beobachten.

Die Ergebnisse dieser ersten randomisierten, kontrol-lierten Studie zum Einsatz von HCQ bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom lassen somit keine Hin-weise auf eine Wirksamkeit im Kurzzeitverlauf erken-nen. Inwieweit dies bei bestimmten Subgruppen doch der Fall sein könnte, wird derzeit noch untersucht. m


Systemischer Lupus erythematodes

neue erkenntnisse zur sle-therapieZum Systemischen Lupus erythematodes (SLE) wurden in Washington mehrere aufschlussreiche Ana-lysen der Phase-III BLISS-52 und -76-Studien mit dem BLyS-Inhibitor Belimumab und insbesondere eine Phase-IIb-Therapiestudie zu dem neuen BAFF-Inhibitor Blisibimod vorgestellt.

Zwei von der BLISS-Studiengruppe um Roland F. van Vollenhoven, Stockholm (Schweden), und Michelle Petri, Baltimore (USA), präsentierte Analysen nahmen erneut die beiden Phase-III-Zulassungstudien zu Belimumab unter die Lupe, um in den kombinierten Placebogrup-pen mit 562 Teilnehmern auf einer Standardtherapie nach Prädiktoren für einen SLE-Schub zu fahnden. Eine erste Analyse ergab, dass das Risiko für einen klinisch bedeutsamen Schub nach 52 Wochen bei SLE-Patien-ten mit mäßiger bis schwerer renaler, vaskulitischer, hämatologischer und serologischer Krankheitsaktivität und einem SELENA-SLEDAI ≥12 signifikant erhöht war (ACR 2012; Abstr. 614). Aus der zweiten Analyse geht hervor, dass niedriges C3/C4, erhöhtes CRP, Protein- urie >0,5 g/24 h, Anti-dsDNA-Positivität und – indirekt die Bedeutung des Therapieprinzips mit Belimumab unterstreichend – vor allem auch ein Serum-BLyS-Wert ≥2 ng/ml signifikante Prädiktoren für einen schweren Schub waren (ACR 2012; Abstr. 615).

gemischte ergebnisse zu neuem BaFF-inhibitor

Als Late-breaking Abstract vorgestellt wurde von einer internationalen Studiengruppe um Richard A. Furie, New York (USA), die Phase-IIb-Studie PEARL-SC zur Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit des neu entwickelten BAFF-Inhibitors Blisibimod bei Patienten mit mäßig bis schwer aktivem SLE (ACR 2012; Ab-str. L6). Die 547 anti-dsDNA- und/oder ANA-positiven Teilnehmer mit einem SELENA-SLEDAI ≥6 wurden 1:1 auf Placebo oder Blisibimod s.c. in drei Dosierungen (100 mg/Woche, 200 mg/Woche, 200 mg/alle 4 Wo-chen) randomisiert. Primärer Endpunkt war der An-teil von Patienten mit einem SLE Responder Index-5 (SRI-5)-Ansprechen in Woche 24 in den gepoolten Bli-sibimod- im Vergleich zu den Placeboarmen.

Maßgeblich aufgrund zu geringer Effektivität der beiden niedrigeren Dosierungen wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht. Ein deutlicher Vorteil beim SRI-5-Ansprechen versus Placebo zeigte sich nur für Blisibimod 200 mg/Woche mit einem ΔSRI 5 von 8,2 % nach 24 Wochen (p=0,15). In Subgruppenanalysen wurde für die Blisibimod 200 mg/Woche- ein im Ver-gleich zur gematchten Placebogruppe (je n=92) höhe-rer Nutzen in Abhängigkeit von einer SELENA-SLEDAI-

Verbesserung um ≥7 oder ≥8 (ΔSRI 5=8,7 %, p=0,23; ΔSRI-7 =16,3 %, p=0,003; ΔSRI-8=17,4%, p=0,001) ermittelt. Blisibimod war ebenso effektiv bei 278 Pati-enten mit einem SELENA-SLEDAI ≥10 und einer Glu-kokortikoidtherapie (ΔSRI-5=13,8 %, p=0,18; ΔSRI-7=28,9 %, p=0,002; ΔSRI-8=31,1%, p<0,001). Der BAFF-Inhibitor erwies sich als sicher und gut verträg-lich, (schwere) unerwünschte Ereignisse und Infektio-nen waren mit Placebo vergleichbar, häufiger waren nur Reaktionen an der Einstichstelle (15 vs. 7 %). Somit erscheint eine weitere Evaluation der 200 mg/Woche-Dosis sinnvoll, jedoch in erster Linie wohl für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität.

Neue Erkenntnisse zur Therapie lieferte auch eine von US-amerikanischen Rheumatologen um Thomas J. Lehman, New York, vorgestellte kleine Studie mit 15 therapierefraktären SLE-Patienten (ACR 2012; Abstr. 621). Eine 18-monatige Behandlung mit einer Kombination aus Rituximab (750 mg/m2 an Tag 1, 15 und dann in Monat 6 und 18) und Cyclophosphamid (750 mg/m2 an Tag 2, 16 und dann in Monat 6 und 18 bzw. zusätzliche Dosen in Woche 6, 10, 14 und 18 bei Patienten mit diffus proliferativer Glomerulo- nephritis) stoppte die Progression des SLE für min-destens drei Jahre. Der SLEDAI-Score ging nach sechs Monaten von im Schnitt 8,9 auf 1,9 zurück und blieb auf diesem niedrigen Niveau. Nicht zuletzt konnte die Prednison-Dosis signifikant von zu Beginn 29,0 suk-zessive auf 8,4 mg/Tag nach drei Jahren gesenkt wer-den (p<0,001). Bei insgesamt guter Compliance erlitt keiner der Patienten einen Krankheitsschub, der eine Hospitalisierung erforderlich machte. m


Arthrose

licht und schatten in therapiestudienDie diesjährige Tagung des American College of Rheumatology (ACR) bot ein breites Spektrum an Vorträgen zu allen Facetten rheumatischer Erkrankungen. Interessante Ansätze wurden für die Be-handlung der Arthrose (engl. Osteoarthritis) vorgestellt: Während für das aus der Osteoporose be-kannte Strontiumranelat (SR) ein strukturmodifizierender Effekt bei der Gonarthrose belegt wurde, enttäuschte die Therapie mit dem TNFα-Blocker Adalimumab.

Arthrose ist eine der häufigsten Erkrankungen des höheren Lebensalters: „Mehr als die Hälfte der über 60-Jährigen leidet daran“, konstatierte Prof. Dr. Jean-Yves Reginster, Liège (Belgien). Analgetika sind bei dieser Erkrankung die am häufigsten verordneten Medikamente, haben aber keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Die Phase-III-Studie SEKOIA (Stron-tiumranElate Knee OsteoarthrItis triAl) macht betrof-fenen Patienten Hoffnung, weist sie doch darauf hin, dass das derzeit bei der Osteoporose eingesetzte SR einen strukturmodifizierenden Effekt bei der Arthrose zu besitzen scheint und die Knorpelzerstörung bremst (ACR 2012; Abstr. 1596). Hinweise darauf kamen aus Studien zur Osteoporose, in der bei Patienten mit gleichzeitiger Arthrose unter SR gegenüber Placebo eine Reduktion arthrotischer Veränderungen in der Wirbelsäule um 43 % beobachtet wurde.

strontiumranelat: radiologi-sche Progression verzögert

Daraufhin wurde die über drei Jahre laufende SEKOIA-Studie initiiert, in der rund 1.683 Patienten mit leich-ter bis mittelschwerer Gonarthrose randomisiert drei Armen mit SR in Dosen von 1 oder 2 g täglich oder Placebo zugeteilt wurden. Primärer Endpunkt war

die radiologisch erfasste Gelenkspaltverschmälerung (JSN) im Zielgelenk, ein sekundärer Endpunkt die ra-diologische Progression mit einer JSN von mindestens 0,5 mm innerhalb von drei Jahren. Letztere erhöht laut Reginster die Wahrscheinlichkeit für einen Knie-gelenkseingriff in den Folgejahren um das Fünffache. Initial lag die Gelenkspaltweite bei im Schnitt 3,5 mm.

Bereits nach einem Jahr hatten beide SR-Dosen zu einer Reduktion der radiologischen Progression um etwa ein Drittel geführt: Die Abnahme der Gelenk-spaltweite fiel in den beiden SR-Armen mit 0,23 mm (1 g) bzw. 0,27 mm (2 g) signifikant geringer aus als unter Placebo mit 0,37 mm (p<0,001 bzw. p=0,018) (s. Abb.). Das Risiko für eine radiologische Progression um mindestens 0,5 mm wurde im Vergleich zu Pla-cebo um 33 % (1 g) bzw. 23 % (2 g) gesenkt. Damit besitzt SR laut Reginster das Potenzial, betroffenen Patienten Gelenkoperationen ersparen zu können. Ein signifikanter klinischer Nutzen der Therapie in puncto Schmerzreduktion und körperliche Funktion wurde nur mit der 2 g-Dosis von SR beobachtet: Der globale WOMAC (Western Ontario and McMaster University)-Score sank um 52 %, der Schmerz-Subscore um 19 % (p<0,045 bzw. p=0,028). Zudem wurde die Therapie mit Strontiumranelat gut vertragen; die Ne-benwirkungsraten in den drei Studiengruppen waren vergleichbar. Einzige Kontraindikation für SR sind tiefe Venenthrombosen in der Anamnese. „Das Osteopo-rose-Medikament hat damit einen signifikanten Effekt auf die Arthrose-Progression und könnte das erste „Disease-Modifying Drug“ bei dieser Erkrankung dar-stellen“, resümierte Reginster.

tnFα-Blocker bei arthrose weitgehend ineffektiv

Ein großes Problem bei der Arthrose als ausgespro-chen schmerzhafter Erkrankung sind Patienten, bei denen Analgetika und nicht-steroidale Antirheuma-tika (NSAR) versagen, erinnerte Prof. Dr. Xavier Che-valier, Paris (Frankreich). In dieser Situation bestehe großer therapeutischer Bedarf an neuen effektiven Substanzen. Da TNFα als Entzündungsmediator bei der Arthrose an Knorpelzerstörung und Schmerzver-

Abb.: SEKOIA-Studie: Signifikant geringere Gelenkspaltverschmä- lerung (JSN) mit Strontiumranelat in Dosen von 1 oder 2 g/Tag im Vergleich zu Placebo

-0,37

-0,23

-0,27

0

-0,05

-0,10

-0,15

-0,20

-0,25

-0,30

-0,35

-0,40

-0,45

Gel

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p<0,001

p=n.s.

p=0,018

PlaceboStrontiumranelat 1 g/TagStrontiumranelat 2 g/Tag


mittlung beteiligt ist, bezeichnete er es als logisch, die bereits u. a. bei der rheumatoiden Arthritis bewährten TNFα-Blocker auch bei dieser degenerativen rheuma-tischen Erkrankung zu evaluieren.

Dies geschah in der DORA (Digital Osteoarthritis in Re-fractory hand oA)-Studie, in der 85 Analgetika- und NSAR-refraktäre Patienten mit schmerzhafter Arthro-se in mindestens drei Interphalangealgelenken rando-misiert einer aktiven Therapie mit zwei s.c.-Injektionen von Adalimumab oder Placebo zugeteilt wurden (ACR 2012; Abstr. 2472). Im Schnitt hatten die Teilnehmer 11 schmerzhafte Gelenke und 6 Gelenke mit radiolo-gisch festgestellter Synovitis.

Zu Studienbeginn lag der VAS-Score der Teilneh-mer bei im Mittel 65,4 mm. Vier Wochen nach der letzten Injektion, d. h. nach insgesamt 6-wöchigem Follow-up, war der Unterschied im VAS-Score zwi-schen beiden Studienarmen mit -2,5 mm nicht signi-fikant. Im Placeboarm sprachen 27 % der Patienten mit einer 50%-igen Reduktion des Scores an, unter Adalimumab 35 % (p=0,67). „Der Unterschied ist nicht signifikant; DORA ist somit eine negative Stu-die“, kommentierte Chevalier. Auch bei den meisten sekundären Endpunkten (Zahl schmerzhafter und druckschmerzhafter Gelenke, Morgensteifigkeit und Funktion) gab es keinen Vorteil zugunsten von Adali-mumab. Nur die Zahl geschwollener Gelenke konnte durch den TNFα-Blocker stärker verringert werden als mit Placebo. Auch mit dem Knorpelabbau assoziierte Biomarker wurden durch die Therapie nicht beein-flusst.

Der ausbleibende Therapieerfolg ist laut Chevalier möglicherweise mit der zu geringen Zahl an Adali-mumab-Injektionen zu erklären. Vielleicht wurde auch ein falsches Studienkollektiv gewählt: Es könnte sein, so Chevalier, dass ein TNFα-Blocker nur bei Arthrose-Patienten mit stärker entzündlicher Komponente und damit höheren TNFα-Spiegeln effektiv ist.

„small molecule“: effekt auf schmerzen und Biomarker

Positive Ergebnisse für NSAR-refraktäre Arthrosepati-enten stammen dagegen aus einer Phase-II-Studie mit einem neuen „small molecule“: Es handelt sich um den selektiven p38-Inhibitor ARRY-797, mit dem eine signifikante Schmerzlinderung und ein ausgeprägter Effekt auf Biomarker für Knochen- und Knorpelabbau erreicht wurde. Die oral verfügbare Substanz hemmt p38-Serin/Threonin-Proteinkinasen, die an der Regu-lation verschiedener Stress-Signale beteiligt sind. So führt die Aktivierung der p38-MAP-Kinase zu einer verstärkten Produktion proentzündlicher Zytokine

und Prostaglandin E. Die von Prof. Dr. Alan J. Kivitz, Duncansville (USA), und Kollegen in Posterform als La-te-breaking Abstract vorgestellte 4-wöchige Phase-II-Studie umfasste 157 Gonarthrose-Patienten mit trotz einer NSAR-Therapie mäßigen bis schweren Schmer-zen (ACR 2012; Abstr. L1). Sie wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert der Gabe von ARRY-797 (400 mg alle 12 Std.), Placebo oder retardiertem Oxycodon als aktiver Kontrolle zugeteilt.

ARRY-797 führte zu einer kontinuierlichen und bis Woche 4 anhaltenden Reduktion der mit dem WO-MAC-Score erfassten Schmerzen – ein Effekt, der gegenüber Placebo signifikant ausfiel (p<0,05). Bei weiteren Subskalen des WOMAC-Scores wie körper-liche Funktion, Steifigkeit und Patientenzufriedenheit erwies sich die neue Substanz Placebo als tendenziell überlegen. In puncto Schmerzlinderung waren ARRY-797 und retardiertes Oxycodon vergleichbar wirksam. Auch beeinflusste das „small molecule“ Biomarker des Knorpel- und Knochenabbaus: So kam es un-ter der Therapie zu einem raschen Abfall von COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) um 10 % im Vergleich zu Placebo. Die Reduktion von CTX-1 (C-terminales Telopeptid von Kollagen 1) fiel mit 38 % noch stärker aus, hielt bis Woche 4 an und war erst nach Therapieende rückläufig.

Häufigste Nebenwirkungen von ARRY-797 waren meist leicht bis mäßig ausgeprägte Hautreaktionen, Schwindel, Durchfall und Stomatitis. Allerdings wurde teilweise auch eine leichte Verlängerung der QTc-Zeit registriert. Die Abbruchrate war unter ARRY-797 mit 6 % ähnlich wie unter Placebo (8 %) und deutlich niedriger als mit Oxycodon (34 %). Aufgrund dieser Daten ist die weitere klinische Prüfung des neuen Nicht-Opioid-Analgetikums in Hinblick auf Schmerz-linderung und einen potenziellen krankheitsmodifizie-renden Effekt nach Ansicht der Autoren durchaus ge-rechtfertigt. m


Postmenopausale Osteoporose

Cathepsin K-inhibitor bewährt sichIn einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten 2-Jahres-Studie untersuchte eine inter-nationale Studiengruppe um Roland Chapurlat, Lyon (Frankreich), die Effektivität und Sicherheit des oralen Cathepsin K-Inhibitors Odanacatib bei Frauen mit postmenospausaler Osteoporose, die zuvor mindestens drei Jahre mit einem Bisphosphonat vorbehandelt waren. Ebenso wie Bisphosphonate reduziert Odanacatib die Knochenresorption, erhöht aber anders als diese den Knochenaufbau (ACR 2012; Abstr. 727).

Eingeschlossen wurden 246 Frauen über 60 Jahre mit Osteoporose und nach langjähriger Bisphosphonat-Therapie niedriger Knochendichte (BMD; T-Score ≤-2,5, >-3,5), die für 24 Monate auf orales Odanacatib 50 mg/Woche oder Placebo randomisiert wurden. Alle Pa-tientinnen (mittleres Alter 71,3 Jahre) erhielten zudem eine Calcium/Vitamin D-Supplementation. 73,7 % hatten eine vorherige Fraktur, 68,3 % eine Fraktur nach der Menopause. Im Schnitt waren die Frauen für 5,5 Jahre mit Alendronat vorbehandelt, 55 % hatten dieses für 3-5 Jahre eingenommen. Nach zwei Jahren betrugen die Anstiege der BMD am Oberschenkelhals, Trochanter, Gesamthüfte und Lendenwirbelsäule (LWS) unter Odanacatib 1,73, 1,83, 0,83 und 2,28 %.

Für den primären Endpunkt BMD am Oberschenkel-hals zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Odanacatib mit einer Differenz von 2,67 % vs. Placebo (p<0,001), ebenso mit einem Unterschied von 2,7 % (p<0,001) galt dies für die BMD an der Gesamthüfte. Die po-sitiven Odanacatib-Effekte traten infolge der verblei-benden Bisphosphonatwirkung erst nach sechs Mo-naten ein. Gegenüber Placebo zeigte sich auch eine

signifikante Differenz von 3,18 und 2,57 % für die BMD am Trochanter und der LWS nach zwei Jahren (je p<0,001). Zudem reduzierte Odanacatib signifikant s-CTx und u-NTx als Marker der Knochenresorption (p<0,001) und steigerte s-BSAP und s-P1NP als Mar-ker der Knochenformation (p=0,011).

Das Nutzen/Sicherheitsprofil des Cathepsin K-Inhibi-tors erwies sich als insgesamt günstig, die Verträglich-keit war gut. Keine signifikanten Unterschiede wur-den hinsichtlich unerwünschter Wirkungen berichtet, obgleich die damit assoziierte Abbruchrate unter Oda-nacatib mit 9 vs. 3 % höher war. Wenngleich darauf nicht ausgelegt, zeigte die Studie mit 4,9 vs. 13,2 % eine niedrigere Frakturrate unter Odanacatib. Entspre-chende Daten hierzu wird im nächsten Jahr eine noch andauernde Phase-III-Studie liefern. Insgesamt könnte die Substanz bei positiver Beeinflussung des harten Endpunkts Frakturinzidenz die Therapie der Osteopo-rose künftig bereichern, weniger anstelle von Bisphos-phonaten, sondern eher als effektive Alternative im Rahmen einer einer sequenziellen Monotherapie, z. B. nach einem Bisphosphonat. m

Bisphosphonate: atypische Frakturen seltenDass das mit einer langjährigen Bisphosphonat-Therapie einhergehende erhöhte Risiko für atypische Femurfrakturen nicht überschätzt werden sollte und von der Reduktion des Frakturrisikos bei Osteopo-rose bei weitem aufgewogen wird, zeigen die von US-amerikanischen Experten um John N. Mecchella, Lebanon, vorgestellten Ergebnisse eines systematischen Literaturreviews (ACR 2012; Abstr. 1974).

Mittels einer Analyse von MEDLINE (1948-2012) und der Cochrane Library (2012) wurden letztlich 12 ge-eignete Studien zur Inzidenz atypischer Femurfraktu-ren unter zur Behandlung der Osteoporose eingesetz-ten Bisphosphonaten identifiziert: drei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), sechs retrospektive Ko-hortenstudien und drei populationsbasierte Fall-Kon-troll-Studien mit insgesamt 205.466 Teilnehmern mit einem Follow-up von <1 bis 10 Jahre, bei denen ins-gesamt 1.440 atypische Femurfrakturen dokumentiert

wurden. Deren Inzidenz pro 1.000 Patientenjahren (PJ) einer antiosteoporotischen Bisphosphonat-The-rapie schwankte zwischen 0,02 und 1 in Studien, in denen eine radiologische Bestätigung gefordert war, von 0,23 bis 3,4 in Beobachtungsstudien oder RCTs und 1,55 bis 3,4 in Studien zur Sekundärprävention. Damit erscheint das Risiko für solche Frakturen mit max. 3,4 pro 1.000 PJ als insgesamt gering, vor allem in Anbetracht eines Risikos erneuter osteoporotischer Frakturen von ca. 100 pro 1.000 PJ. m

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Deutsches Biologika-register raBBit schließt weiter Patienten ein!eine Zwischenbilanz nach 11 Jahren

Seit dem Jahr 2001 werden Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die mit Biologika oder konven-tionellen DMARDs behandelt werden, im Biologika-Register RABBIT langfristig über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren beobachtet. Fast 400 deutsche Rheumatologen und knapp 11.000 Patienten haben bisher zu RABBIT beigetragen und das Projekt zu einer Erfolgsstory gemacht.

Auf der Basis der bisher gewonnenen Daten können wir das Sicherheitsprofil und die Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen für die TNFα-Inhibitoren der ers-ten Generation gut beurteilen. Um Effektivität und Si-cherheit auch der später zugelassenen und der in Kür-ze zu erwartenden Substanzen bewerten zu können und für die etablierten Substanzen dem veränderten Patientenspektrum Rechnung zu tragen, wird die Re-krutierung neuer Patienten in allen Therapiegruppen fortgesetzt.

Von den verschiedenen Themen, die bisher bearbeitet wurden, sollen drei hier kurz dargestellt werden, weil sie in der täglichen Praxis von besonderer Bedeutung sind: Wie wirken sich TNFα-Inhibitoren auf die Risi-ken für Infektionen, Krebs und vorzeitige Sterblichkeit aus?

Wie hoch ist das risiko für schwerwiegende infektionen?

Verschiedene Register haben gezeigt, dass das Risiko für schwerwiegende Infektionen unter Biologika ge-genüber konventionellen DMARDs erhöht ist. Über-einstimmend wurde beobachtet, dass das relative Risi-ko in den ersten drei bis sechs Monaten einer Therapie deutlich erhöht ist und danach abnimmt; ab dem zweiten Jahr der Behandlung ist kein nennenswert er-höhtes Infektionsrisiko mehr festzustellen.

RABBIT hat gezeigt, dass dieser Rückgang teilweise auf methodische Probleme von Kohortenstudien (se-lektiver Verlust von Risikopatienten), teilweise auf die Besserung des klinischen Bildes bei erfolgreicher The-rapie und die dadurch mögliche Reduktion der Gluko-kortikoiddosis zurückzuführen ist.

Um diese unterschiedlichen, beim einzelnen Patien-ten im Zeitverlauf variierenden Risiken bei einer The-rapieentscheidung abschätzen zu können, wurde der RABBIT Risiko-Score für schwerwiegende Infektionen entwickelt. Er bezieht Alter, Ko-Morbidität, frühere

Infektionen, Funktion und Therapie ein und kann un-ter www.biologika-register.de/RisikoScore.htm mit Hilfe des DocCheck-Zugangs genutzt werden.

Wie hoch ist das risiko für Krebserkrankungen?

Für neu auftretende Krebserkrankungen haben weder RABBIT noch andere europäische Register eine Risiko-erhöhung durch Biologika beobachtet. Nicht abschlie-ßend geklärt ist das Risiko für Hautkrebs. Zwei aktu-elle Studien aus dem britischen und dem dänischen Register legen nahe, dass bei RA unter allen Therapien mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko gerechnet wer-den muss (1, 2).

Eine zweite Frage ist, ob und nach welchem Zeitpunkt Patienten mit früheren Tumoren mit TNFα-Inhibitoren behandelt werden können. Sowohl das britische als auch das deutsche Register haben keine signifikante Risikoerhöhung für TNFα-Inhibitoren gegenüber syn-thetischen DMARDs gesehen. Jedoch war die Relation unterschiedlich: Das relative Risiko für TNFα-Inhibitoren war im britischen Register tendenziell verringert, in RABBIT hingegen leicht, aber nicht signifikant erhöht. Einen großen Unterschied gab es bei der Zeitspanne zwischen Tumordiagnose und Beginn der Biologika-

Prof. Dr. rer. pol. Angela Zink

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oder DMARD-Therapie: TNFα-Inhibitoren wurden in Großbritannien im Median nach 11,5 Jahren und kon-ventionelle DMARDs nach 8,5 Jahren eingesetzt, wäh-rend dies in Deutschland im Median bereits nach 4 bzw. 5 Jahren erfolgte. Der Zusammenhang zwischen Zeitpunkt des Therapiebeginns und Rezidivrisiko soll in internationaler Kooperation verschiedener Register weiter untersucht werden.

Wie hoch ist das sterberisiko unter Biologika?

In RABBIT wurde im Vergleich mit der deutschen Nor-malbevölkerung eine standardisierte Mortalitätsrate von 1,5 gefunden, also ein um 50 % erhöhtes Ster-berisiko. Das entspricht dem, was man aus anderen RA-Kohorten kennt.

Ein starker Prädiktor für vorzeitige Mortalität war eine dauerhaft erhöhte Krankheitsaktivität: Patienten mit niedriger oder moderater kumulativer Krankheits-aktivität (DAS28 im Mittel unter 4,1) unterschieden sich in ihrem Sterberisiko nicht von der altersgleichen Normalbevölkerung. Hingegen war das Sterberisiko der Patienten mit lang anhaltend hoher Krankheits-aktivität (DAS28 >5,1) dreimal höher als in der Bevöl-kerung. Zusätzlich erhöhten Glukokortikoide in einer Dosis von mehr als 15 mg/Tag das Mortalitätsrisiko um den Faktor 3,6.

Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren oder Rituximab behandelt wurden, hatten ein signifikant geringeres Mortalitätsrisiko als Patienten, die nicht mit Biologika, sondern mit einer konventioneller Basistherapie (Me-thotrexat) behandelt wurden.

ausblick

Nachdem die wichtigsten „Events of Interest“ für die TNFα-Inhibitoren der ersten Generation weitgehend bearbeitet sind, wird es nun in RABBIT verstärkt um die Untersuchung seltener Ereignisse und die Bewer-tung neuerer Therapien gehen. Hier fehlen uns noch aussagefähige Fallzahlen.

Deshalb bitten wir alle deutschen Rheumatologen, weiterhin Patienten bei einem Therapiewechsel auf ein Biologikum oder auf ein konventionelles DMARD (Kontrollpatienten) nach vorausgegangenem DMARD-Versagen in RABBIT einzuschließen. Besonders wichtig ist es, alle Patienten bei einem Therapiebeginn mit ei-ner seit 2009 zugelassenen Substanz aufzunehmen. In die Kontrollgruppe (Wechsel einer DMARD-Thera-pie) sollten Patienten eingeschlossen werden, die hin-sichtlich der Schwere ihrer Erkrankung den Biologika-Patienten möglichst ähnlich sind.

Danksagung

Wir danken allen Rheumatologinnen und Rheuma-tologen, die Patienten in RABBIT beobachten und regelmäßig dokumentieren. Diese sorgfältige Arbeit macht die beschriebenen Analysen erst möglich. Wir danken unserem wissenschaftlichen Beirat, Prof. Dr. Peter Herzer, Prof. Dr. Jörn Kekow, Prof. Dr. Bernhard Manger und Prof. Dr. Matthias Schneider, sowie den Förderern von RABBIT, den Firmen Abbott, Biovitrum, BMS, MSD, Pfizer, Roche und UCB. m

Prof. Dr. rer. pol. Angela ZinkDeutsches Rheuma-Forschungszentrum BerlinEin Leibniz InstitutCharitéplatz 110117 [email protected]

Literatur:1. Dreyer L, Mellemkjaer L, Andersen AR, Bennett P, Poul-

sen UE, Juulsgaard ET, Hansen TH et al. Incidences of overall and site specific cancers in TNFalpha inhibitor treated patients with rheumatoid arthritis and other arthritides - a follow-up study from the DANBIO Re-gistry. Ann Rheum Dis 2012, doi: 10.1136/annrheum-dis-2012-201969

2. Mercer LK, Green AC, Galloway JB, Davies R, Lunt M, Dixon WG, Watson KD et al. The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2012; 71: 869-874

anmeldung zur teilnahme für Ärzte Der Ablauf der Teilnahme am RABBIT-Re-gister gestaltet sich wie folgt:

- Anmeldung als teilnahmebereite(r) Arzt/Ärztin beim Deutschen Rheuma-Forschungs-zentrum (DRFZ) per Fax (030/28460790) oder per E-Mail auf der Webseite www.biologika-register.de (links unter dem Menüpunkt Kontakt) unter Angabe der eigenen Fax- und Telefonnummer.

- Erhalt der Studienunterlagen und eines Vertrages mit dem DRFZ sowie einer Ko-pie des Vertrages zwischen Herstellerfir-men und DRFZ. in

fo

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mäßiger alkoholkonsum mit protektiver Wirkung assoziiert?Nach den Ergebnissen einer von schwedischen Experten um Alicja Wolk, Stockholm, angestrengten prospektiven Kohortenstudie haben Frauen, die über zehn Jahre pro Woche mehr als drei alkoholi-sche Getränke konsumieren, ein um die Hälfte reduziertes Risiko für die Entwicklung einer Rheuma-toiden Arthritis (RA).

Ausgewertet wurden für die Studie 34.141 Teilneh-merinnen der „Swedish Mammography Cohort“, in der zwischen 1914 und 1918 geborene Frauen aus Zentralschweden erfasst und vom 1. Januar 2003 bis zum 31. Dezember 2009 nachverfolgt wurden. Neu diagnostizierte RA-Fälle wurden über ein Follow-up von 226.032 Personenjahre hinweg durch den Ab-gleich mit zwei nationalen schwedischen Registern identifiziert, die Daten zum Alkoholkonsum wurden in den Jahren 1987 und 1997 gesammelt.

Unter den 197 Probandinnen, die neu an einer RA erkrankten, waren zwar überdurchschnittlich viele Frauen, die niemals oder nur selten Alkohol tranken. Jedoch wurde diese Assoziation erst signifikant, nach-dem die Daten auf den bei Alkohol konsumierenden Frauen häufig vorliegenden Kofaktor Rauchen adjus-

tiert wurden. Danach erkrankten Frauen, die vier oder mehr alkoholische Getränke pro Woche zu sich zu nahmen, zu 37 % seltener an einer RA (relatives Risi-ko RR 0,63, p=0,04). Jene Frauen mit längerfristigem Alkoholkonsum (drei oder mehr alkoholische Geträn-ke pro Woche) hatten sogar ein um 52 % geringeres Risiko für eine RA (RR 0,48).

Keine Rolle spielte dabei, ob es sich bei den einzel-nen Getränken um 500 ml Bier, 150 ml Wein oder 50 ml Spirituosen handelte. Daher dürfte der protektive Effekt auf den Alkohol selbst zurückzuführen sein, folgern die Autoren und vermuten, dass für das ver-minderte RA-Risiko eine Hemmung der Autoimmun-reaktion durch den Alkohol verantwortlich ist. m

Quelle: Brit Med J 2012; 345: e4230

häufiger schwere infektionen bei älteren Patienten Kanadische Rheumatologen und Epidemiologen um Claire Bombardier, Toronto, haben in einer aktu-ellen Arbeit das Risiko und Risikofaktoren für schwere Infektionserkrankungen bei älteren Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) untersucht. Basierend auf einer retrospektiven RA-Kohorte mit Pa-tienten im Alter von mindestens 66 Jahren aus einer Datenbank der Provinz Ontario zwischen 1992 und 2010 wurde eine genestete Fall-Kontroll-Studie durchgeführt.

Hierbei wurden die Daten von RA-Patienten mit Erstdi-agnose einer Infektion mit denen passender RA-Kon-trollpatienten verglichen. Als Risikofaktoren wurden die medikamentöse Therapie, demografische Daten, Komorbiditäten und Marker für den Schweregrad der RA erfasst.

Insgesamt wurden 20.575 Infektionen bei 86.039 RA-Patienten dokumentiert, entsprechend 46,4 Ereig-nissen pro 1.000 Personenjahren. Zu den häufigsten Ereignissen gehörten Infektionen der Atemwege, Her-pes zoster und Haut- bzw. Bindegewebsinfektionen. Als Risikofaktoren wurden vermehrte Komorbiditäten, eine schwere RA und vorangegangene Infektionser-krankungen ermittelt. Sowohl die Behandlung mit

TNF-Inhibitoren als auch DMARDs ging mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher (Odds Ratio, OR 1,2-3,5). Das diesbezüglich höchste Risiko wurde wie in anderen Studien für Glukokortikoide vor allem in hö-heren Dosierungen bestimmt (OR 4,0-7,6).

Bei älteren RA-Patienten besteht ein erhebliches Risiko für schwere Infektionserkrankungen, das jenes von jün-geren RA-Patienten deutlich übersteigt. Wichtige Risiko-faktoren sind vermehrte Begleiterkrankungen, schwe-re RA und frühere Infektionen. TNF-Inhibitoren und DMARDs können das Infektionsrisiko erhöhen, wobei Glukokortikoide ein besonderes Risiko darstellten. m

Quelle: Arthritis Care Res 2012; doi: 10.1002/acr.21812

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rauchen und Übergewicht als risikofaktoren Bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) ist eine genetische Prädisposition bekannt. Sie ist sowohl mit dem Vorliegen von Autoantikörpern im Serum als auch Lebensstilfaktoren assoziiert. In einer aktu-ellen Studie untersuchten niederländische Rheumatologen um Danielle M. Gerlag, Amsterdam, ob Rauchen und Übergewicht zur Entstehung von RA bei Menschen ohne Anzeichen einer RA, aber mit RA-spezifischen Autoantikörpern, beitragen.

neue erkenntnisse zur Parodontitis bei ra Für den Zusammenhang zwischen RA und Parodontitis wird Porphyromonas gingivalis eine wichtige Rolle zugeschrieben. Um zu untersuchen, inwieweit die zwischen Parodontitis und RA beschriebene Assoziation tatsächlich durch P. gingivalis vermittelt wird, haben niederländische Experten um Men-ke de Smit, Groningen, in einer klinischen, mikrobiologischen und serologischen Querschnittssstudie die Immunantwort auf P. gingivalis bei RA-Patienten mit und ohne Parodontitis mit einer Kontroll-gruppe ohne RA verglichen.

Hierzu wurden 55 Personen ohne RA, jedoch mit er-höhtem RA-Risiko aufgrund vorliegender RA-spezi-fischer Autoantikörper im Serum, erfasst. Beim Rau-chen wurde zwischen niemals und jemals rauchend unterschieden, beim Gewicht erfolgte die Differen-zierung anhand des BMI (<25 normal oder ≥25 kg/m2 übergewichtig). Klinischer Endpunkt war die Ent-wicklung einer RA. Zur Untersuchung des potentiellen (kombinierten) Effektes dieser Variablen auf die Ent-wicklung einer RA im zeitlichen Verlauf wurde eine proportionale Regressionsanalyse durchgeführt.

Nach einem medianen Follow-up von 13 Monaten hatten 15 Teilnehmer (27 %) eine RA entwickelt. Rau-chen war signifikant mit der Entwicklung einer RA as-soziiert (Hazard ratio, HR 9,6; p=0,029), ebenso, und

Bei 95 RA-Patienten wurde der parodontale Status mit dem Dutch Periodontal Screening Index erhoben. Die Proben aus den Zahnfleischtaschen wurden mit einer anaeroben Kulturtechnik auf P. gingivalis untersucht. IgA-, IgG- und IgM-Antikörpertiter gegen P. gingivalis wurden mit einem ELISA-Test gemessen. Die Mess-werte aus dem Serum und den subgingivalen Plaques wurden anschließend mit Werten einer passenden Kontrollgruppe von Personen ohne RA verglichen.

Bei den RA-Patienten lag im Vergleich zu den Kontrol-len signifikant häufiger eine schwere Parodontitis vor (27 vs. 12 %; p<0,001). Die RA-Patienten mit einer schweren Parodontitis hatten auch signifikant höhe-re DAS28-Scores als die RA-Patienten ohne oder mit moderater Parodontitis (p<0,001), während bei der

zwar unabhängig vom Raucherstatus, auch Überge-wicht (HR 5,6; p=0,023). Das Gesamtrisiko für RA von 28 % nach einer medianen Beobachtungszeit von 27 Monaten stieg auf 60 % bei jenen Teilnehmern, die in Kombination sowohl jemals geraucht hatten als auch übergewichtig waren.

Den Autoren zufolge ist dies somit die erste prospek-tive Studie, in der gezeigt wurde, dass Rauchen und Übergewicht das Risiko für die Entwicklung einer RA in einer Kohorte mit Autoantikörper-positiven Indivi-duen und dadurch bereits per se erhöhtem RA-Risiko steigert. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; doi:10.1136/annrheum-dis-2012-202254

Reaktivität des IgM-Rheumafaktors oder den ACPA-Antikörpern keine relevanten Unterschiede beobach-tet wurden. Als weiteres Ergebnis zeigte sich, dass bei den RA-Patienten höhere IgG- und IgM-Titer gegen P. gingivalis als bei den Kontrollen ohne RA vorlagen (p<0,01 bzw. p<0,05), obwohl sich bei beiden Grup-pen das Vorliegen von P. gingivalis nicht unterschied.

Der Schweregrad der Parodontitis war somit in dieser Studie mit dem Schweregrad der RA assoziiert. Jene Patienten mit schwerer RA zeigten eine stärkere Anti-körperantwort gegen P. gingivalis als die Kontrollper-sonen. Andererseits konnte jedoch nicht bei allen RA-Patienten P. gingivalis kultiviert werden. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2012, 14: R222

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Spondyloarthritiden

aktuelle erkenntnisse zur PathogeneseIn Anbetracht der Erkenntnis, dass die Ankylosierende Spondylitis (AS) mit einer klinischen und sub-klinischen Entzündung der Darmmukosa einhergeht, könnten die symbiotisch im Darm lebenden Bakterien womöglich zur Pathogenese der Erkrankung beitragen. Dies scheint eine aktuelle Studie deutscher Experten um Uta Syrbe und Joachim Sieper, Berlin, jetzt zu bestätigen.

Im Rahmen dieser Analyse untersuchten die Berliner Gastroenterologen und Rheumatologen sowohl bei Patienten mit AS als auch solchen mit Rheumatoider Arthritis (RA) die Frequenz, mit der Th1-Zellen auf konservierte Escherichia coli (E. coli)-Proteine und pa-thogene Faktoren bei peripheren mononukleären Zel-len aus dem Blut (PBMNC) und mononukleären Zel-len aus der Synovialflüssigkeit (SFMNC) reagieren. Als Kontrolle dienten PBMNC von gesunden Personen.

Bei den AS-Patienten wurde eine höhere Reaktions-frequenz der Th1-Zellen auf die konservierten E. co-li-Proteine bei den SFMNC und in einem geringeren Ausmaß auch bei den PBMNC gemessen als bei den RA-Patienten (SFMNC, p<0,01; PBMNC, p<0,05). Im Gegensatz dazu bestand kein Unterschied bei der Reaktionsfrequenz der durch Cytomegalovirus- und

Staphyloccocus-Enterotoxin B (SEB) induzierten Th1-Zellen bei den SFMNC zwischen AS- und RA-Patien-ten. Die durch SEB induzierte Th1-Zelldichte bei den PBMNC war bei den RA-Patienten sogar höher als bei den AS-Patienten (p<0,05).

Der Umstand, dass nur in den entzündeten Gelenken von AS-Patienten, nicht aber bei solchen mit RA, eine höhere Dichte und Anreicherung von E. coli-spezifi-schen CD4 T-Zellen gemessen wurde, lässt die Auto-ren vermuten, dass kommensale Bakterien relevante Antigene bei der Ankylosierenden Spondylitis darstel-len und möglicherweise eine Rolle in deren Pathoge-nese spielen können. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2012; 71: 1573-1576

Beachtliches langzeitrisiko bei morbus Crohn-PatientenDie Spondyloarthritis (SpA) gehört zu den extraintestinalen Manifestationen chronisch-entzündli-cher Darmerkrankungen (CED) mit signifikanten klinischen Auswirkungen. Da die Häufigkeit, mit der diese Komorbidität auftritt, nicht gesichert ist, haben US-amerikanische Mediziner um Raina Shiva- shankar von der Mayo Clinic in Rochester die kumulative Inzidenz und das klinische Spektrum der SpA bei Patienten mit Morbus Crohn in einer bevölkerungsbasierten Studie untersucht.

Dazu wurden die Aufzeichnungen einer bevölke-rungsbasierten Kohorte aus dem Olmsted County im US-Bundesstaat Minnesota zwischen 1970 und 2004 gesichtet. Der Verlauf der Morbus Crohn-Patienten wurde erfasst bis sie entweder verzogen, verstarben oder bis der 31. Dezember 2010 erreicht war. In der Kohorte waren insgesamt 311 Patienten an Morbus Crohn erkrankt (48,8 % Frauen, mittleres Alter 29,9 Jahre). Im Verlauf entwickelten 32 Patienten eine SpA gemäß den ASAS-Klassifikationskriterien.

Die kumulative Inzidenz einer SpA nach der Diagnose eines Morbus Crohn betrug nach zehn Jahren 6,7 %, nach 20 Jahren 13,9 % und 18,5 % nach 30 Jahren. Die kumulative Inzidenz einer ankylosierenden Spon-

dylitis (AS) lag nach zehn Jahren bei 0 %, und in der Folge nach 20 und 30 Jahren jeweils bei 0,5 %.

Die Autoren haben erstmalig die kumulative Inzidenz einer Spondyloarthritis bei Patienten mit Morbus Crohn anhand der kompletten medizinischen Auf-zeichnungen einer bevölkerungsbasierten Kohorte definiert. Die kumulative Inzidenz aller Formen einer SpA stieg bis auf fast 20 % dreißig Jahre nach der Erstdiagnose eines Morbus Crohn an. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei der Betreuung dieser Patienten immer auch an eine eventuell auftretende SpA ge-dacht werden sollte. m

Quelle: J Rheumatol 2012; 39: 1248-1252

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ANCA-assoziierte Vaskulitiden

genetische unterschiede zwischen Vaskulitis-FormenEin internationales Konsortium von 25 Studienzentren mit deutscher Beteiligung konnte nachwei-sen, welche genetischen Veränderungen bei Patienten mit einer ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) vorliegen. Letztere umfasst zwei Hauptformen: die Granulamatose mit Polyangiitis (GPA), früher als Wegener’sche Granulamatose bezeichnet, und die mikroskopische Polyangiitis (MPA).

Großgefäßvaskulitiden

il-6-Blockade als mögliche therapieoptionBei Großgefäßvaskulitiden wie der Riesenzellarteriitis (RZA), der Takayasu Arteriitis (TA) oder bei Polymyalgia rheumatica (PMR) ist der Interleukin (IL)-6-Signalweg hochreguliert. US-amerikanische Experten um John H. Stone, Boston, haben daher in einer retrospektiven Studie die Therapieeffekte des IL-6-Rezeptorblockers Tocilizumab bei zehn Patienten mit rezidivierender/refraktärer RZA, TA und PMR analysiert.

Die Experten um Paul A. Lyons und Kenneth C. Smith, Cambridge (Großbritannien), hatten in einer genom-weiten Assoziationsstudie zunächst 1.233 britische Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis und 5.884 Kontrollen verglichen. Anschließend erfolgte eine Re-plikation bei 1.454 nordeuropäischen AAV-Fällen und 1.666 Kontrollen, so dass insgesamt eine beachtliche Zahl von AAV-Patienten analysiert werden konnte.

Im Ergebnis zeigten sich sowohl im Major-Histocom-patibility-Complex (MHC) als auch Nicht-MHC As-soziationen mit AAV und genetische Unterschiede zwischen GPA und MPA. Die stärkste genetische Asso-ziation bestand mit der ANCA-Antigenspezifität, nicht mit dem klinischen Syndrom. Anti-Proteinase 3 ANCA war assoziiert mit HLA-DP und den für α1-Antitrypsin (SERPINA1) und Proteinase 3 (PRTN3) kodierenden Ge-

Sieben Patienten wiesen eine RZA auf, zwei litten an ei-ner TA und ein Patient an einer PMR, die Mehrzahl hatte bereits auf mindestens eine Basistherapie nicht ange-sprochen. Erfasst wurden die Symptomatik, Krankheits-aktivität, Entzündungsmarker, Reduktion von Glukokor-tikoiden sowie moderne Schnittbildverfahren, wenn sie klinisch erforderlich waren. Die mittlere Beobachtungs-zeit seit der Diagnosestellung betrug 27 Monate. Die Therapie mit Tocilizumab dauerte im Mittel 7,8 Monate, vor deren Beginn traten durchschnittlich 2,4 Rezidive pro Jahr auf. Alle Patienten gelangten unter Tocilizumab in eine klinische Remission. Die mittleren täglichen Pred-nisondosen lagen vor Tocilizumab bei 20,8 mg/Tag und nach Therapiebeginn bei 4,1 mg/Tag (p=0,0001). Auch die mittlere BSG nahm signifikant von 41,5 auf 7 mm/h

nen (P=6,2×10-89, P=5,6×10-12 und P=2,6×10-7). Anti-Myeloperoxidase ANCA war mit HLA-DQ (P=2,1×10-8) assoziiert.

Die Studie bestätigt, dass die Pathogenese der AAV eine genetische Komponente aufweist mit einer genetischen Unterscheidung zwischen GPA und MPA, die mit der ANCA-Spezifität assoziiert ist. Aus den Ergebnissen lässt sich ableiten, dass die Antwort gegen die Autoantigen Proteinase 3 ein zentrales pathogenetisches Merkmal der Proteinase 3 ANCA-assoziierten Vaskulitis ist. Über-dies scheinen die Daten die Hypothese zu stützen, dass es sich bei Proteinase 3 ANCA-assoziierter Vaskulitis und Myeloperoxidase ANCA-assoziierter Vaskulitis um un-terschiedliche Autoimmunsyndrome handelt. m

Quelle: N Engl J Med 2012; 367: 214-223

(p=0,0001) ab. Zu den unerwünschten Wirkungen unter Tocilizumab zählten leichte Neutropenien (n=4). Zwei Monate nachdem Tocilizumab abgesetzt worden war, erlitt ein Patient ein Rezidiv.

Unter Tocilizumab kam es bei Patienten mit refraktärer/rezidivierender Riesenzellarteriitis, Takayasu Arteriitis und Polymyalgia rheumatica zu einer Besserung der klinischen und serologischen Parameter. Die autop-tisch gesicherte persistierende Vaskulitis großer Gefä-ße bei einem Patienten, der auf Tocilizumab sehr gut angesprochen hatte, erfordert eine genauere Über-prüfung in größeren Studien. m

Quelle: Arthritis Care Res 2012; 64: 1720–1729

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Arthrose

neue Konzepte für medikamentöse therapieDie bei Arthrose (oder Osteoarthritis, OA) auftretende Gelenkdegeneration wird inzwischen als ein komplexer aktiver Prozess mit Umbau der beteiligten Gelenke verstanden. Charakteristisch sind hierbei Veränderungen im Chondrozytenmetabolismus und der Knorpelmatrix, zunehmende Ver-knöcherungen des Gelenkknorpels und auch Entzündungsschübe. Noch unzureichend aufgeklärt ist die Pathogenese der Arthrose, auch gibt es bislang keine effektive krankheitsmodifizierende Thera-pie. Die Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten erstreckt sich jetzt auch auf bereits z. B. bei Rheumatoider Arthritis (RA) bewährte Substanzen wie den TNF-Inhibitor Adalimumab oder den bei Osteoporose etablierten Wirkstoff Strontiumranelat.

Eckpfeiler der symptomatischen Therapie mit dem Ziel einer effektiven Schmerzreduktion und Entzündungs-hemmung sind in erster Linie Analgetika wie Paracet- amol, traditionelle NSAR, selektive COX-2-Hemmer, aber auch Opioide, sowie intraartikulär Glukokortiko-ide. Nur für diese Wirkstoffe ist eindeutig eine klini-sche Evidenz belegt.

Überdies werden als symptomatisch langsam wirken-de Medikamente jeweils ohne direktem analgetischen Effekt oral vor allem Chondroitinsulfat und Glucosa-minsulfat eingesetzt, wobei – die eher schwachen Empfehlungen seitens der Fachgesellschaften EULAR und ACR widerspiegelnd – die Studienlage für diese beiden Substanzen durchaus inkonsistent ist. Letz-teres gilt ebenso für die intraartikulär zu injizierende Hyaluronsäure. Ebenso umstritten und derzeit nicht empfohlen wird eine intraartikuläre Therapie mit Or-thokin, einem aus Eigenblut „angereicherten“ Inter-leukin (IL)-1-Antagonisten. Noch im experimentellen Stadium oder in der frühen klinischen Studienphase sind neuere Therapieansätze wie z. B. mit dem Fibro-blasten-Wachstumsfaktor-18 (FGF-18). Damit besteht

das große Manko der Arthrose-Therapie weiterhin darin, dass es anders als für die RA keine kausale Be-handlung mit nachweislich effektiven DMARDs (oder hier „echte“ DMOADs) gibt, die nicht nur symptoma-tisch wirksam sind, sondern auch den progressiven Verlauf einer Osteoarthritis substantiell und langfristig aufhalten können.

Zwei studien zur tnF-Blockade mit adalimumab

Neu im Fokus sind jetzt auch bereits aus anderen In-dikationen bekannte Wirkprinzipien wie z. B. die TNF-Blockade, da die als wichtiges Merkmal der Arthrose vorliegende Entzündung mit einer synovialen Expres-sion von TNFα assoziiert ist. In einer doppelblinden, randomisierten Studie untersuchten Gust Verbrug-gen, Ghent (Belgien), und Kollegen kürzlich die Wirk-samkeit einer Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab auf die Progression der strukturellen Schädigung bei Pati-enten mit einer erosiven Osteoarthritis (OA) der inter-phalangealen (IP)-Fingergelenke (1). Im Rahmen der Studie erhielten über ein Jahr hinweg 60 Patienten mit röntgenologisch gesicherter OA der Hand alle zwei Wochen 40 mg Adalimumab s.c. oder Placebo. Im Verlauf des 12-monatigen Beobachtungs-zeitraums zeigte sich bei 40,0 und 26,7 % der Patien-ten des Placebo- und Adalimumab-Arms eine aktive Erkrankung mit mindestens einem neuen erosiven IP-Gelenk. Dieses Ergebnis war jedoch nicht signifikant und auch insgesamt wurde kein Nutzen des TNF-Blo-ckers nachgewiesen. Als wichtigster Risikofaktor für eine erosive Progression des IP-Gelenks wurde eine tastbare Schwellung zu Studienbeginn ermittelt. In dieser Subgruppe zeigte sich eine signifikant geringe-re Erosivität im Röntgenbild unter Adalimumab (3,7 vs. 14,5 %, p=0,009). Überdies wurde eine verringer-te Rate des mittleren Anstiegs des Erosions-Scores er-mittelt. Somit wurde zumindest bei Patienten mit hö-

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herem Progressionsrisiko ein geringeres Fortschreiten der Gelenkschädigung gezeigt – nur bei diesen dürfte sich eine weitere Evaluation tatsächlich lohnen.

Weitere Daten zu einer Anti-TNF-Therapie als neuem Behandlungsansatz bei Arthrose lieferte eine kanadi-sche Open-label-Studie von Walter P. Maksymowych, Edmonton, und Kollegen (2). Hierin wurde wiederum Adalimumab, diesmal über 12 Wochen, bei 20 Pati-enten mit entzündlicher Gonarthrose und Nachweis eines Blutergusses eingesetzt, die zudem im Monat vor Therapiebeginn täglich Knieschmerzen und ei-nen hohen WOMAC Pain-Score von 125-400 (max. erreichbar 500) aufweisen mussten. Primärer End-punkt war das OARSI/OMERACT-Ansprechen in Wo-che 12, sekundäre Endpunkte waren Verbesserungen des WOMAC Pain-Scores um 20 und 50 %, WOMAC Steifigkeits- und Funktions-Scores, Gesamt-VAS Pati-ent/Arzt und die Schwellung des Zielgelenks.

Die Behandlung mit Adalimumab wurde gut vertra-gen und 17 der 20 Patienten schlossen die Studie ab, wobei die Abbrüche nicht auf mangelnde Effek-tivität oder unerwünschte Wirkungen zurückzufüh-ren waren. In einer ITT-Analyse zeigte sich ein OARSI/ OMERACT-Ansprechen bei 70 % der Teilnehmer. Eine Reduktion des WOMAC Pain-Scores um 20 bzw. 50 % wurde von 70 bzw. 40 % der Patienten er-reicht. Signifikante Verbesserungen wurden nach 12 Wochen auch bei allen weiteren sekundären End-punkten erzielt (je p<0,0001). Nach Beendigung der Therapie konnten 16 Patienten auch nach 22 Wochen ausgewertet werden und es konnte im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn ein OARSI/OMER-ACT-Ansprechen bei immer noch 50 % dokumentiert werden. Demnach könnte eine TNF-Blockade z. B. mit Adalimumab bei Arthrose einen therapeutischen Nut-zen aufweisen, den es in kontrollierten Studien weiter zu evaluieren gilt. Insgesamt scheint dieser Therapie-ansatz in erster Linie bei Vorliegen einer deutlichen entzündlichen Komponente sinnvoll zu sein.

Positive Phase-iii-Daten zu strontiumranelat

Aufgrund seiner in-vitro gezeigten positiven Wirkun-gen auf den Chondrozytenmetabolismus gab es be-reits Anhaltspunkte dafür, den bei postmenopausaler Osteoporose etablierten Wirkstoff Strontiumranelat auch bei Arthrose zu testen. Dies gilt umso mehr, nachdem eine von Olivier Bruyère, Liège (Belgien), und Kollegen durchgeführte Post-hoc-Analyse der beiden Zulassungsstudien für Osteoporose mit Patienten mit begleitender Arthrose an der Lendenwirbelsäule eine signifikante Reduktion der Progression gegenüber Pla-cebo um 42 % (p=0,0005) gezeigt hatte (3).

Daraufhin wurde in einer doppelblinden, randomi-sierten placebokontrollierten Phase-III-Studie über drei Jahre von einer internationalen Studiengruppe um Jean-Yves Reginster, gleichfalls Lüttich (Belgien), sowohl die Effektivität (hinsichtlich der Reduktion der radiologischen Progression) als auch die Sicherheit von Strontiumranelat bei der Behandlung von Pati-enten mit symptomatischer primärer Gonarthrose gemäß den ACR-Kriterien (z. B. fast durchgehende Knieschmerzen VAS ≥40 im Monat vor Therapiebe-ginn) untersucht (4). In die SEKOIA-Studie wurden 1.683 Patienten (ITT-Population n=1.371) mit Gon-arthrose (Kellgren and Lawrence-Score 2-3, Gelenk-spaltweite 2,5-5 mm) eingeschlossen, die für 36 Mo-nate entweder Strontiumranelat 1 g/Tag (n=558), 2 g/Tag (n=566) oder Placebo (n=559) erhielten. Primärer Endpunkt war die radiologische Veränderung der Ge-lenkspaltweite, als sekundäre Endpunkte wurden die radiologische Progression, der WOMAC-Score und Knieschmerzen erfasst.

Im Ergebnis war die Behandlung mit Strontiumranelat (SR) mit einer signifikant geringeren Reduktion der Gelenkspaltweite assoziiert (SR 1 g/Tag -0,23 mm, SR 2 g/Tag -0,27 mm; Placebo -0,37 mm; p<0,001 für SR 1 g/Tag und p=0,018 für SR 2 g/Tag vs. Placebo). Auch wurde unter Strontiumranelat eine signifikant geringere radiologische Progression (Gelenkspaltver-schmälerung, JSN ≥0,5 mm; p<0,001 und p=0,012 für SR 1 und 2 g/Tag) und auch radiologisch/klinische Progression (JSN ≥0,5 mm und Verbesserung des WO-MAC-Scores <20 %; p=0,049 und p=0,008 für SR 1 und 2 g/Tag) beobachtet. Für Strontiumranelat 2 g/Tag wurde zudem eine größere Reduktion des WO-MAC-Scores (p=0,045), eine Besserung der WOMAC-Subscores Schmerz (p=0,028) und physische Funktion (p=0,099) und auch der Knieschmerzen (p=0,065) do-kumentiert. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträg-lichkeit von Strontiumranelat.

Damit könnte Strontiumranelat durchaus eine neue interessante Therapieoption sein, die es aber in wei-teren Studien und auch bei anderen Arthroseformen noch genauer zu untersuchen gilt. Bei Gonarthrose ist Strontiumranelat mit einem signifikant positiven Ef-fekt auf die strukturelle Progression assoziiert, unter der höheren Dosierung zeigt sich auch eine moderate symptomatische Wirksamkeit. m

Literatur:1 Ann Rheum Dis 2012; 71: 891-8982 Arthritis Res Ther 2012; 14: R2063 Ann Rheum Dis 2008; 67: 335-3394 Ann Rheum Dis 2012; doi:10.1136/annrheumdis- 2012-202231

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spezifische JaK-inhibition zeigt Wirksamkeit Auf dem DGRh-Kongress in Bochum wurden aktuelle Neuentwicklungen in der Therapie der Rheu-matoiden Arthritis (RA) präsentiert. Im Fokus der klinischen Forschung am weitesten fortgeschritten ist die Untersuchung von kleinen Molekülen, die die intrazellulären Signalwege der Janus-Kinasen (JAK) und der Spleen Tyrosine-Kinasen (Syk) hemmen. Ein Vertreter der JAK-Inhibitoren ist Tofaciti-nib, während Fostamatinib die Syk-Signalweiterleitung inhibiert.

Anders als Biologika, die Entzündungsvorgänge im extrazellulären Raum blockieren, greifen die in der kli-nischen Entwicklung befindlichen „small molecules“ in die intrazelluläre Signaltransduktion verschiedener Zytokine ein. Indem sie die Weiterleitung der Zytokin-Signale von der Zelloberfläche in den Zellkern von Im-munzellen und damit die konsekutive Aktivierung von Transkriptionsfaktoren modulieren, können sie die für eine RA typische überschießende Immun- und Entzün-dungsreaktion günstig beeinflussen.

tofacitinib überzeugt in Phase-iii oral-studien

„Viele der proinflammatorischen Zytokine wirken ganz wesentlich über die Signalwege der Janus-Ki-nasen“, erläuterte Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden. Er berichtete, dass sich derzeit für die RA z. B. meh-rere Inhibitoren der JAK-Signalwege in der klinischen Prüfung befinden. Für den JAK-Inhibitor Tofacitinib ist die Zulassung beantragt. Die Entwicklung dieser neu-en oralen DMARDs könnte dazu beitragen, mögliche Limitationen bisheriger Therapieoptionen zu überwin-den. „Wir brauchen neue Ansätze, die über das hi- nausgehen, was wir heute zu Verfügung haben, und die geringere Anforderungen an die Lagerung der Medikamente und Bereitstellung von Infusionsplätzen mit sich bringen“, betonte PD Dr. Eugen Feist, Berlin.

Das in der klinischen Forschung am weitesten fort-geschrittene neue orale DMARD ist Tofacitinib, sagte Feist. Weltweit wurden bisher mehr als 4.000 erwach-sene Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer ak-tiver RA im großen Phase-III-Studienprogramm ORAL mit Tofacitinib behandelt. In allen sechs Phase-III-Studien erhielten die Studienteilnehmer randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert zweimal täglich eine von zwei Dosierungen des JAK-Inhibitors. In der 12-Monats-Studie ORAL Standard erhielten 717 Pati-enten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX zusätz-lich zu einer stabilen MTX-Dosis zweimal täglich eine von zwei Dosierungen Tofacitinib oder alle zwei Wo-chen s.c. den TNF-α-Blocker Adalimumab oder Place-

bo. Die Wirksamkeit von Tofacitinib und Adalimumab wurde jeweils mit Placebo, nicht aber untereinander verglichen. „Tofacitinib hat in der Studie ein schnelles und gutes Ansprechen sowie eine anhaltende Wirk-samkeit über 36 Monate in der offenen Studienfort-führung gezeigt“, hob Feist hervor.

„Safety first ist das oberste Gebot in der Behandlung von Patienten“, so Dr. Rieke Alten, Berlin, die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Tofacitinib in den klinischen Studien vortrug. Insgesamt liegen Er-fahrungen über drei Jahre vor, es gibt keine neuen Sicherheitssignale über das hinaus, was in den ran-domisierten klinischen Studien beobachtet wurde, zu berichten. Grundsätzlich zeigt sich u. a. ein ähnliches Risiko für Infektionen, wie es auch bei den etablierten Biologika zur Behandlung der RA bekannt ist. Im La-bor zeigte sich neben einem dosisabhängigen Abfall der Neutrophilenzahl, ein Anstieg der Transaminasen und eine Erhöhung des mittleren LDL-, HDL- und Ge-samtcholesterins. Diese Parameter sollten unter einer Tofacitinib-Therapie monitoriert werden. m

Quelle: Satellitensymposium der Pfizer Deutschland GmbH, DGRh-Kongress, Bochum, 20. September 2012

„Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Tofacitinib lassen uns hoffen, dass wir mit den neuen oralen DMARDs therapeuti-sche Lücken schließen können“, resümierte Prof. Dr. Jörn Kekow, Magdeburg. Dies gelte im Besonderen für Non-Responder auf eine Standardtherapie bzw. als Alternative bei lokalen Unverträglichkeitsreaktionen so-wie Kontraindikationen bei herkömmlichen antirheumatischen Medikamenten. Zudem würde die orale Gabe der neuen DMARDs die Anwendung für Patient und Arzt z. B. im Vergleich zu parenteral zu verabreichenden Biologika erleichtern. a

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abatacept jetzt auch als subkutane injektion zugelassenAls einziger selektiver T-Zell-Costimulationsmodulator zur Behandlung der mäßigen bis schweren ak-tiven RA ist Abatacept als First-Line-Biologikum nach DMARD/MTX-Versagen zugelassen und in den aktuellen Leitlinien empfohlen. Besonders profitieren Patienten vom frühen Einsatz von Abatacept durch einen schnellen Wirkeintritt (1) und eine über sieben Jahre anhaltende Wirksamkeit (2). In der AMPLE-Studie war die Wirksamkeit von Abatacept jener des TNF-Blockers Adalimumab vergleichbar (3). Die in dieser Studie bereits eingesetzte subkutane (s.c.) Injektion wurde vor kurzem zugelassen. Abatacept ist damit das erste und einzige Biologikum, das in beiden Darreichungsformen zur Verfü-gung steht.

Beispielhaft für den raschen Wirkeintritt von Abatacept (ORENCIA®) sind die auf dem EULAR-Kongress präsen-tierten Daten einer Power Doppler (PD)-Ultraschallun-tersuchung der einarmigen internationalen Open-label Phase IIIb-Studie IM 101-179 mit 104 Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX. In der Studie kam erstmals der neu entwickelte globa-le PD-Ultraschall (US)-Synovitisscore zur Anwendung. Nach bereits sieben Tagen zeigte sich unter Abatacept eine signifikante Abnahme der synovialen Inflamma-tion im globalen PDUS-Score (-0,7 Punkte), die zum Ende des Beobachtungszeitraums nach sechs Monaten noch deutlicher war (-4,8 Punkte) (1).

Die ausgezeichnete Langzeitwirksamkeit von Abata-cept wurde exemplarisch in einer Open-label-Erweite-rung der auf 12 Monate angelegten randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie IM 101-100 mit 235 Patienten mit aktiver RA und DMARD-Ver-sagen nachgewiesen. Zum Ende der kontrollierten Studienphase erreichten unter Abatacept 48,2 bzw. 25,3 % der Teilnehmer eine niedrige Krankheitsakti-vität (LDAS ≤3,2) respektive DAS28-Remission <2,6. In der offenen Verlängerung mit Abatacept betrugen

nach sieben Jahren bei guter Verträglichkeit die Antei-le der Patienten mit LDAS und in Remission 69,7 bzw. 51,5 % (2).

neue s.c.-applikation ebenso wirksam wie i.v.-gabe

Eine noch höhere Akzeptanz von Abatacept verspricht jetzt die kürzlich zugelassene s.c.-Injektion, die dem Arzt ermöglicht, flexibler auf die Bedürfnisse und die individuelle Situation des Patienten einzugehen.

Die Zulassung von Abatacept s.c. basiert auf den Daten der Phase-IIIb-Studie ACQUIRE, in der 1.457 RA-Patien-ten im Verhältnis 1:1 auf Abatatcept s.c. (125 mg/Wo-che) oder i.v. (~10 mg/kg) randomisiert wurden. Nach sechs Monaten zeigte sich die Nicht-Unterlegenheit von Abatacept s.c. hinsichtlich des primären Endpunkts ACR20-Ansprechen (4). In der offenen Extensionspha-se der Studie wurden dann auch die i.v. Patienten auf Abatacept s.c. umgestellt. Bei insgesamt hoher Retenti-onsrate waren nach zwei Jahren bei vergleichbar guter Therapiesicherheit keine Unterschiede bei der DAS28-Remission, dem LDAS (Abb. 1), den ACR/20/50/70-An-sprechraten oder dem HAQ erkennbar (5).

Dass die Umstellung auch von langjährig mit Abatacept i.v. behandelten Patienten auf die s.c.-Darreichungs-form problemlos möglich ist, bestätigen auch die Er-gebnisse der einarmigen Phase-IIIb-Studie ATTUNE mit 123 Patienten. Wie schon in ACQUIRE ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine erhöhte Rate un-erwünschter Ereignisse oder eine erhöhte Immunoge-nität (6).

Ein absoluter Höhepunkt des diesjährigen EULAR-Kongresses war die Vorstellung der Ergebnisse der Head-to-head-Studie AMPLE zum Vergleich zweier First-line-Biologika in der Kombination mit Methotre-xat (MTX). In die von Studienleiter Prof. Dr. Michael

Abb. 1: ACQUIRE-Studie: Vergleichbar gute Wirksamkeit gemäß Errei-chen von LDAS oder DAS28-Remission von Abatacept s.c. und i.v. (5)

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0 15 29 57 85 113 141 169 253 365 449 533 617 729

Tag

Umstellung aller Patienten auf

Abatacept s.c.

Abatacept s.c.Abatacept i.v. umgestellt auf s.c.

LDAS

DAS28- Remission

s.c. 24,2% i.v. 24,8%

s.c. 39,5% i.v. 41,3%

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Schiff, Denver (USA), präsentierte randomisierte, dop-pelblinde, multinationale Phase-IIIb-Studie über 24 Monate wurden 646 Biologika-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem MTX-Ansprechen eingeschlossen. Die Patienten erhielten randomisiert 125 mg Abatacept s.c. wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, jeweils in Kombination mit MTX. Primärer Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit von Abatacept s.c. plus MTX ge-genüber Adalimumab plus MTX anhand des ACR20-Ansprechens nach 12 Monaten. Sekundäre Endpunk-te berücksichtigten Reaktionen an der Injektionsstelle, die mit dem modifizierten Total Sharp-Score (mTSS) erfasste radiologische Progression, sowie die Sicher-heit und Retention (3).

amPle: abatacept vergleich-bar wirksam wie adalimumab

Die Studie erfüllte überzeugend den primären End-punkt der Nicht-Unterlegenheit: Mit Abatacept/MTX erreichten nach einem Jahr 64,8 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen im Vergleich zu 63,4 % unter Ada-limumab/MTX. Auch bei den strengeren Kriterien des ACR50- und 70-Ansprechens sowie der Reduktion der Krankheitsaktivität gemäß DAS28-CRP zeigten beide Biologika eine vergleichbar gute Wirksamkeit. Ebenfalls vergleichbar war die Schnelligkeit des Wirkeintritts, so z. B. hinsichtlich des ACR20-Ansprechens mit 42,5 vs. 47,6 % nach vier Wochen (Abb. 2). In beiden Behand-lungsarmen wurde zudem jeweils eine ausgeprägte Hemmung der radiologischen Progression verzeichnet: Nach 12 Monaten war unter Abatacept/MTX bei 84,8 vs. 88,6 % der Patienten unter Adalimumab/MTX kei-ne radiologische Progression nachweisbar. Aufgrund von unerwünschten Ereignissen respektive schwerwie-genden unerwünschten Ereignissen brachen 3,5 bzw. 1,3 % der Patienten der Abatacept/MTX-Gruppe die Therapie ab im Vergleich zu 6,1 bzw. 3,0 % der Patien-ten unter Adalimumab/MTX. Die Daten zur Sicherheit waren nach 12 Monaten somit vergleichbar, jedoch traten Reaktionen an der Injektionsstelle im Abatacept/MTX-Arm statistisch signifikant seltener auf (3,8 vs. 9,1 %, p=0,006).

Die Ergebnisse aus AMPLE zeigen eindrücklich, so be-tonte Prof. Schiff, dass Abatacept s.c. im Vergleich zu einem meist bei Patienten nach MTX/DMARD-Versa-gen primär eingesetzten TNF-Blocker wie Adalimumab nicht nur in puncto Wirksamkeit, sondern auch hin-sichtlich der Schnelligkeit des Wirkansprechens absolut vergleichbar ist und somit eine ebenbürtige Therapie-alternative darstellt. Laut Prof. Dr. Désirée van der Heij- de, Leiden (Niederlande), ist die Studie auch des-halb so wichtig, da sie als erste Head-to-Head-Studie zweier Biologika auch Endpunkte zur radiologischen

Progression berücksichtigt und wichtige Angaben zu Erosion und Gelenkspaltverschmälerung bei Patienten lieferte.

Zusammenfassung

Bei AMPLE handelte es sich um die erste Head-to-Head-Studie bei erwachsenen RA-Patienten zum Vergleich zweier Biologika in Kombination mit MTX nach MTX-Versagen. Die mittels ACR20-Ansprechen bestimmte Wirksamkeit von Abatacept s.c. und Adalimumab war nach 12 Monaten vergleichbar. Vor allem zeigte Abatacept s.c. einen vergleichbar schnellen Wirkein-tritt wie Adalimumab. Die radiologisch nachweisbare Progression war über ein Jahr für beide Substanzen ebenfalls vergleichbar. Nach MTX- bzw. DMARD-Ver-sagen ist Abatacept in der neuen anwendungsfreund-lichen s.c.-Applikationsform somit eine gleichwertige Alternative zum TNF-Blocker Adalimumab. Abatacept ist das erste und einzige Biologikum, das in beiden Darreichungsformen zur Verfügung steht. In der aktu-alisierten DGRh-Leitlinie wird Abatacept als First-line-Biologikum nach DMARD-Versagen empfohlen (7). m

Quellen:1. D’Agostino M et al., Ann Rheum Dis 2012; 71(Sup- pl3): 186 (EULAR 2012, Poster THU0095) 2. Westhovens R et al., Ann Rheum Dis 2009; 68(Sup- pl3): 577 (EULAR 2009, Abstr. SAT0108) 3. Schiff M et al., Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl3): 60 (EULAR 2012, Abstr. OP0022)4. Genovese MC et al., Arthritis Rheum 2011; 63(10): 2854-2864 5. Genovese MC et al., ACR 2011, Abstr. 402 6. Keystone EC et al., Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 857- 861 7. Krüger K et al., Z Rheumatol 2012; 71: 592-603

Abb. 2: AMPLE-Studie: Vergleichbar schneller Wirkeintritt von Aba-tacept s.c. und Adalimumab (jeweils plus MTX) bei den ACR20/50/70-Ansprechraten (3)

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)

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165Tag

ITT-Population, D/C=NR-Analyse

Abatacept + MTX (n=318)Adalimumab + MTX (n=328)

ACR 20

42,5 %

66,0 %

40,3 %

21,1 %

23,2 %

40,5 %

66,5 %

47,6 %

13,5 %

17,1 %

4,7 %

3,7 %

ACR 50

ACR 70

52

S1-Leitlinie der DGRh

neuer stellenwert für tocilizumab im therapiealgorithmus der raDie Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) veröffentlichte mit der neuen S1-Leitlinie zwölf Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA). Hiernach wird nun auch Tocilizumab als First-Line-Biologikum aufgeführt. Der Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptorblocker kann direkt in der Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden, wenn die Vorbe-handlung mit klassischen Basismedikamenten (DMARDs) versagt hat. Zudem erhält Tocilizumab ei-nen exklusiven Status: Wenn eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt, wird es als einziges Biologikum für die Monotherapie empfohlen. Diese Neuerungen im Therapiealgorithmus eröffnen neue Mög-lichkeiten in der Praxis und kommen vor allem RA-Patienten zugute, bei denen DMARDs wie MTX keine Therapieoption darstellen.

Die neuen Empfehlungen und der überarbeitete Therapiealgorithmus (Abb. 1) in der S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Behand-lung von Patienten mit RA basieren auf den EULAR-Vorgaben des Jahres 2010. Als oberstes Therapieziel bei fortgeschrittener RA ist die Remission bzw. eine möglichst niedrige Krankheitsaktivität definiert. Da-her empfiehlt die S1-Leitlinie, bei der Diagnose RA die Behandlung mit klassischen DMARDs wie MTX einzuleiten. Zeigt die Basismedikation mit MTX in Mono- bzw. in der Kombinationstherapie mit ande-ren DMARDs nur unzureichende Wirksamkeit, wird, speziell bei ungünstigen Prognosefaktoren, eine Kombinationsbehandlung von MTX plus Biologikum empfohlen (1).

richtungsweisende empfehlungen für tocilizumab

Nach unzureichendem Ansprechen auf zwei klassi-sche DMARDs soll eine Biologika-Therapie erfolgen. Neben den Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Hemmern wird nun auch der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab (RoACTEMRA®) als so genanntes First-Line-Biologi-kum herausgestellt.

Die besondere Stellung innerhalb der RA-Therapie wird zudem durch eine weitere Neuerung im Thera-piealgorithmus deutlich: Als einziges Biologikum wird Tocilizumab für die Monotherapie ausdrücklich emp-fohlen, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorliegt, da Tocilizumab allein ähnlich wirksam wie in der Kombination mit MTX ist (1).

individuelle therapiestrategie und optimale medizinische

Betreuung

Als weiteres Behandlungsziel wird in der S1-Leitlinie – neben der Remission bzw. einer niedrigen Krank-heitsaktivität – eine bestmögliche Betreuung des Pa-tienten mit einer gemeinsamen patientenorientierten Therapieplanung definiert. Radiologische Progression, Krankheitsaktivität und Prognosefaktoren sind bei der Festlegung einer individuellen Therapiestrategie zu be-rücksichtigen. Zudem ist Hintergrundwissen über die Toxizität der Substanzen, Komorbiditäten, Begleitmedi-kationen und Complianceverhalten des Patienten bei der Therapieauswahl erforderlich (1). So erhalten aus den genannten Aspekten etwa 30 % der Biologika-Patienten ihre Therapie ohne begleitendes DMARD (2).

Die S1-Leitlinie trägt dieser Praxisrealität mit dem Hin-weis auf die Notwendigkeit eines individuellen Be-handlungskonzeptes Rechnung. Falls eine Biologika-Abb. 1: Aktueller Therapiealgorithmus in der RA (mod. nach [1])

DMARD- Monotherapie MTX (15 mg/Wo.) + Prednisolon

MTX → Optimierung, Prednisolon → Anpassung

ABA, ADA**, CZP**, ETN**, GOL, INF, TCZ***+ MTX

ABC, RTX, TNF**, TCZ***+ MTX

MTX + LEF MTX + SSZ + HCQ

4-6 Wo.

4-6 Wo.

*

3 Mo.

3-6 Mo.

Leflunomid Sulfasalazin

MTX + CSA

Anakinra + MTX

Gold parenteral(Hydroxy)chloroquin Ciclosporin A Azathioprin

Weitere immun- modulierende Therapien inkl. Cyclophosphamid

Alternativen:Schritte: Vorgeschlagene Medikation:

DMARD- Kombination

1. Biologikum

2. Biologikum

* bei Vorliegen einer hohen Krankheitsaktivität, insbesondere mit ungünstigen Prognosefaktoren** ADA, CZP, ETN sind auch für die Monotherapie zugelassen, wenn MTX nicht einsetzbar ist*** TCZ ist auch für die Monotherapie zugelassen, wenn MTX nicht einsetzbar ist und hat sich in Studien als gleich effektiv in Monotherapie und in Kombination mit MTX erwiesen

Abk.: ABA: Abatacept, ADA: Adalimumab, CZP: Certolizumab, ETN: Etanercept, GOL: Golimumab, INF: Infliximab, RTX: Rituximab, TCZ: Tocilizumab, CSA: Ciclosporin A, HCQ: Hydroxychloroquin, LEF: Leflunomid, MTX: Methotrexat, SSZ: Sulfasalazin, TNF: TNF-Inhibitoren

53

Monotherapie angezeigt ist, kann Tocilizumab nach den S1-Leitlinien als Therapie der Wahl empfohlen werden.

studienergebnisse sprechen für Biologika-monotherapie

mit tocilizumab

Der erste direkte Vergleich zweier Biologika-Mono-therapien in der Studie ADACTA brachte den Beweis für die überlegene Wirksamkeit der Tocilizumab-Mo-notherapie: Gemessen anhand der mittleren Verände-rung des DAS28-Scores (primärer Endpunkt) erreichten Patienten unter Tocilizumab eine signifikant größere Reduktion der Krankheitsaktivität (DAS-Reduktion um 3,3) als Patienten unter Adalimumab (DAS-Reduktion um 1,8). Besonders markant waren die Vorteile zu-gunsten von Tocilizumab hinsichtlich der Endpunkte DAS28-Remission (≤2,6) und niedriger Krankheits-aktivität (Low-DAS28 ≤3,2). Auch bei dem vom CRP nicht beeinflussten Kriterium des CDAI ließ sich eine signifikante Überlegenheit des IL-6-Rezeptorblockers sowohl in puncto CDAI-Remission (≤2,8) als auch niedriger Krankheitsaktivität (>2,8-10) plus Remission im CDAI nachweisen (Abb. 2) (3). m

Quellen: 1. Krüger K et al., Z Rheumatol 2012; 71: 592–6032. Listing J et al., Arthritis Res Ther 2006; 8: R663. Gabay C et al., EULAR 2012, oral presentation, Abs- tract LB0003

Abb. 2: Die Tocilizumab-Monotherapie zeigte in der ADACTA-Stu-die zu Woche 24 eine signifikant überlegene Krankheitskontrolle im CDAI gegenüber der Adalimumab-Monotherapie (mod. nach [3]).

50

40

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Ant

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(%)

Remission geringe Krankheitsaktivität (0-2,8 Pkt. im CDAI) (>2,8-10 Pkt. im CDAI) plus CDAI-Remission ≤2,8 Pkt.

9,3

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29,1

47,9

Adalimumab Tocilizumab(n=162) (n=163)

p=0,0389

p=0,0003


mit etanercept Dosissteigerungen vermeidenEine Behandlung mit TNFα-Inhibitoren ist in vielen Fällen mit einer Dosiseskalation assoziiert, was aber kaum zu einer anhaltenden Steigerung der Effektivität führt. Bei Einsatz von Etanercept sind Dosisanpassungen hingegen nur selten notwendig.

Die unterschiedliche Molekülstruktur der derzeit ver-fügbaren TNFα-Blocker hat Auswirkungen auf die Im-munogenität, das klinische Ansprechen und die Not-wendigkeit zur Dosiseskalation.

Anti-Drug-Antikörper können die Wirksamkeit der TNFα-Inhibitoren vermindern und allergische oder anaphylaktische Reaktionen auslösen, berichtete Dr. Peer M. Aries, Hamburg. Die Bildung neutralisie-render Antikörper könne in der Folge häufige Do-siserhöhungen erforderlich machen. Generell führe die Dosiseskalation jedoch bei allen TNFα-Blockern kaum zu einer anhaltenden Steigerung der Effektivi-tät und bewirke auch keine dauerhafte Verbesserung der Gelenkfunktionen. Im Gegensatz zu den mono-klonalen TNFα-Inhibitoren habe das lösliche TNFα-Rezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®) ein sehr geringes Potenzial für die Induktion von Anti-Drug-Antikörpern, so der Experte.

Eine Dosiseskalation ist bei Etanercept seltener not-wendig. Die Ergebnisse aus dem dänischen DREAM-Register zeigen, dass es bei 12 % der mit Adalimumab und bei 35,6 % der mit Infliximab behandelten RA-Patienten zu einer Dosiseskalation kam, aber nur bei 7,6 % der mit Etanercept behandelten Teilneh-mer (Arthritis Care Res 2010; 62: 1335-1341). Drei Monate nach der Dosiseskalation erreichten nur die mit Etanercept behandelten Patienten eine signifi-kante Verbesserung der Krankheitsaktivität, die sich aber nach sechs Monaten wieder relativierte. Bei den beiden anderen TNFα-Blockern wurde aber weder nach drei noch nach sechs Monaten eine verbesser-te Wirkung beobachtet. Sinnvoller als eine Dosisstei-gerung sei daher die Umstellung der Therapie, riet Aries. m

Quelle: Presse-Intensivkurs der Pfizer Deutschland GmbH, Berlin, 26. Oktober 2012

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Systemischer Lupus erythematodes

therapieziele mit Belimumab höher steckenIn einigen rheumatologischen Indikation wie der Rheumatoiden Arthritis sind Biologika schon als fester Bestandteil integriert, in anderen müssen sie ihren Stellenwert erst noch unter Beweis stellen. Ein z. B. bei der Therapie des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) weiter Weg, begleitet von wichtigen neuen Fragen und Antworten, etwa zu definierten Therapiezielen. Das Umdenken hin-sichtlich patientenrelevanter Outcomes und Therapiemonitoring hat bereits begonnen.

Nach Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, ist beim SLE mit Remission in der klinischen Praxis ein Zustand beschrieben, bei dem Krankheitsaktivität und Therapietoxizität in einem akzeptablen Verhältnis zu-einander stehen. SELENA-SLEDAI-Score, BILAG und PGA sind Instrumente zur Erfassung von Remission und Krankheitsaktivität unter einer Therapie. Doch auch bei niedriger Krankheitsaktivität ist mit einer weiteren Organschädigung zu rechnen. Es scheint das Gefühl für Remission zu fehlen. „Es ging dem Patien-ten schon mal schlechter“ heißt noch lange nicht „er ist gut eingestellt“.

Zwar wurde eine deutliche Abnahme der Gesamtmor-talität des SLE erreicht, dies vor allem durch den Rück-gang von infektions- und renal bedingten Todesfällen. Gleichzeitig ist aber ein diskreter Anstieg der Morta-lität durch kardiovaskuläre Erkrankungen (i. e. KHK) zu verzeichnen. „Kurzfristige Schäden sind auf Cyc-lophosphamid zurückzuführen, langfristige sind dem Einsatz von Kortison geschuldet“, erläuterte Prof. Dr. Christof Specker, Essen. „Um die Häufigkeit der KHK nachhaltig zu reduzieren, hilft nur die konsequente Reduktion des Kortisons, bis hin zu einem vollständi-gem Verzicht“, so Specker. Noch sind die Therapiezie-le beim SLE nicht erreicht, denn das Ziel ist langfristig die steroidfreie Remission, unter der die Patienten von einer besseren Lebensqualität profitieren.

Bis Mitte 2011 konnten zur Therapie des SLE nur un-spezifisch wirkende Medikamente eingesetzt werden, so explizit zugelassene Substanzen wie z. B. Hydroxy-chloroquin und Kortison, oder implizit zugelassene wie z. B. Ciclosporin A. Seit Juli 2011 steht mit Belimumab (Benlysta®) erstmals ein eigens für die Therapie des SLE entwickelter und zugelassener Wirkstoff zur Verfü-gung. Laut Prof. Dr. Andreas Schwarting, Mainz, zeigte die Zulassungsstudie BLISS-52, dass mit Belimumab 10 mg/kg ab Woche 16 eine signifikante Verbesserung des Therapieansprechens gemäß SLE-Responder Index (SRI) gegenüber einer Standardtherapie erreicht wurde, die bis Woche 52 bestehen blieb. Subgruppenanalysen er-gaben, dass Belimumab plus Standardtherapie beson-ders effektiv ist bei Patienten mit hoher serologischer und klinischer Krankheitsaktivität.

„Die Ergebnisse aus den klinischen Studien spiegeln sich auch in meinem Praxisalltag wider“, so Schwarting. Er sieht den Stellenwert von Belimumab in der gezielten, „kausalen“ Langzeittherapie bei serologisch und klinisch aktivem SLE. Mit diesen Möglichkeiten gehört nach sei-ner Ansicht jeder einzelne SLE-Patient mit dem Ziel einer Therapieoptimierung erneut auf den Prüfstand. m

Quelle: Satellitensymposium und Expertengespräch der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, DGRh-Kongress, Bo-chum, 20. September 2012

Postmenopausale Osteoporose

Überzeugende Daten zu Denosumab Für postmenopausale Frauen mit Osteoporose mit prävalenten Wirbelkörperfrakturen, sehr niedri-ger Knochendichte oder einem Alter über 75 Jahre ist das Risiko für neue Frakturen besonders hoch. Dass auch solche Patientinnen von dem RANKL-Inhibitor Denosumab profitieren, belegte eine Sub-analyse der FREEDOM-Studie.

In der Auswertung wurde untersucht, inwieweit De-nosumab (Prolia®) das Risiko neuer Hüft- und Wirbel-körperfrakturen in zwei Hochrisikokollektiven senkte, erläuterte Prof. Dr. Matthias Schieker, München. In das

Kollektiv mit hohem Risiko für Hüftfrakturen wurden Patientinnen über 75 Jahre und/oder einem T-Score ≤-2,5 am Schenkelhals eingeschlossen, in jenes mit hohem Risiko für Wirbelkörperfrakturen Patientinnen

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Therapie der Osteoporose

effektiver Frakturschutz auch für männer Immer noch bestehen hinsichtlich der spezifischen medikamentösen Therapie der Osteoporose erhebli-che Defizite, insbesondere Männer sind hier als das „schwache Geschlecht“ zu bezeichnen. Eine deutli-che Verbesserung dieser Situation ermöglicht das bei postmenopausaler Osteoporose lange etablierte und seit dem 27. Juni 2012 auch für Männer mit Osteoporose zugelassene Strontiumranelat.

Obwohl 20 % der Osteoporose-Patienten Männer sind, werden diese therapeutisch klar benachteiligt. Neue Medikamente werden stets zunächst für Frauen zugelassen, vielfach mit der Folge einer jahrelangen Off-label-Therapie bei Männern, beklagte Prof. Dr. Johann D. Ringe, Leverkusen. Überdies sind die Zu-lassungsstudien deutlich kleiner und haben statt der Frakturinzidenz den Anstieg der Knochendichte als primären Endpunkt. Für Strontiumranelat (Protelos®) wurde bei postmenopausalen Frauen in den beiden Phase-III-Zulassungsstudien SOTI und TROPOS ein An-stieg der Knochendichte und vor allem eine effektive Reduktion vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen gezeigt, die – so das Ergebnis einer offenen Verlänge-rung – über zehn Jahre aufrecht erhalten wurde.

Nachdem die deutsche CASIMO-Studie erste Anhalts-punkte für eine auch bei Männern mit Osteoporose ver-gleichbare Wirksamkeit von Strontiumranelat erbrach-te, wurde dies in der internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie MALEO be-stätigt. Hierin erhielten 261 Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko in einem 2:1-Studiendesign für zwei Jahre zusätzlich zu einer Calcium/Vitamin D-Supplementation Strontiumranelat 2 g/Tag oder Pla-cebo. Beim primären Endpunkt, der Veränderung der

Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr, erwies sich Strontiumranelat gegenüber Placebo als signifikant überlegen. Nach 12 Monaten stieg un-ter Strontiumranelat die Knochendichte sowohl an der Lendenwirbelsäule als auch am Schenkelhals um +5,3 bzw. +2,9 % (je p<0,001), was den Befunden der Pha-se-III-Studien zur postmenopausalen Osteoporose ent-sprach. Bis zum Studienende nach zwei Jahren wurde ein anhaltender Anstieg der Knochendichte an der Len-denwirbelsäule, am Schenkelhals und der Gesamthüfte um +9,8, +3,3 bzw. +3,7 % (alle p<0,001) verzeichnet. Dazu passend wurde auch eine numerisch deutlich ge-ringere Inzidenz vertebraler und nicht-vertebraler Frak-turen beobachtet.

Als Konsequenz aus der Phase-III-Studie MALEO wurde Strontiumranelat kürzlich zur Behandlung der Osteo-porose bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko zuge-lassen. Dieser Wortlaut der Zulassung lässt viel Frei-raum für die Verordnung von Strontiumranelat, den es künftig von ärztlicher Seite aber auch entschlossen zu nutzen gilt, forderte Ringe. m

Quelle: Symposium der Servier Deutschland GmbH, DKOU-Kongress, Berlin, 25. Oktober 2012

mit zwei oder mehr prävalenten Wirbelkörperfrakturen beliebigen Schweregrades und/oder mindestens einer moderaten bis schweren Wirbelkörperfraktur und/oder einem T-Score ≤-2,5 am Schenkelhals.

„Zum Ende der dreijährigen FREEDOM-Studie war das Frakturrisiko bei allen Patientinnen in den Hochrisiko-Kollektiven unter Denosumab signifikant niedriger als unter Placebo“, berichtete Schieker. Im Kollektiv mit hohem Risiko für Hüftfrakturen betrugen die In-zidenzraten 0,9 vs. 2,3 % (>75 Jahre, relative Risiko-reduktion, RR 62 %; p=0,007), 1,4 vs. 2,8 % (T-Score ≤-2,5 am Schenkelhals, relative RR 47 %; p=0,02), bzw. 1,7 vs. 4,1 % (beide Risikofaktoren; relative RR 60 %; p=0,02) für Denosumab vs. Placebo. Die Frakturinzidenzraten unter Denosumab verglichen mit Placebo im Kollektiv mit hohem Risiko für Wir-

belkörperfrakturen waren 7,5 vs. 16,6 % (prävalente vertebrale Frakturen; p<0,001), 3,1 vs. 9,9 % (T-Score ≤-2,5 am Schenkelhals; p<0,001), bzw. 8,1 vs. 20,1 % (beide Risikofaktoren; p=0,001). Signifikante Unter-schiede bei der Wirbelkörper- und der Hüftfraktur-reduktion traten zum Teil bereits nach 12 Monaten ein. Überdies wurde Denosumab auch gut vertragen.„Während die FREEDOM-Studie zeigt, dass Deno-sumab im Gesamtkollektiv der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gut wirkt und verträglich ist, belegt diese Subanalyse, dass dies auch für Sub-gruppen mit besonders hohem Risiko gilt“, betonte Schieker. m

Quelle: OsteoTalk der Amgen GmbH und GlaxoSmith-Kline GmbH & Co. KG, DKOU-Kongress, Berlin, 25. Ok-tober 2012

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Praxiserfahrungen mit Rituximab

ra-Patienten im Fokus: neue Daten zur B-Zell-therapieZwei Registerauswertungen weisen erneut auf die Überlegenheit von Rituximab gegenüber dem TNF-Cycling nach Versagen des ersten Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Hemmers hin. Zudem bestätigt eine aktuelle Meta-Analyse, dass Patienten mit positivem Serostatus besonders von der B-Zell-The-rapie profitieren. In der S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) wird der B-Zell-Therapie bei positiver Malignomanamnese und bestimmten Gegenanzeigen auf TNF-α-Hemmer ein exklusiver Status zugesprochen.

Bei etwa einem Drittel aller Patienten mit Rheuma-toider Arthritis (RA) kommt es zu einem nicht aus-reichenden Ansprechen unter TNF-α-Hemmern oder sie leiden unter Unverträglichkeiten (1). Nach der neuen S1-Leitlinie der DGRh kommt dann die Gabe eines alternativen TNF-α-Hemmers oder eines Bio-logikums mit anderem Wirkungsansatz („mode of action“) wie die B-Zell-Therapie infrage (2). Dem-nach ist für Rituximab (RTX, MabThera®), Abatacept, Golimumab und Tocilizumab eine gute Wirksamkeit nach Versagen der Biologika-Ersttherapie mit TNF-α-Hemmern unter kontrollierten Studienbedingungen gezeigt worden.

rituximab ist beste option nach Versagen des

tnF-α-hemmers

In die multizentrische, prospektive Beobachtungs-studie MIRAR wurden 1.124 RA-Patienten ein-gebunden, die vorher nur unzureichend auf eine Behandlung mit TNF-α-Hemmern angesprochen hatten. Davon wurden 533 mit einem weiteren TNF-α-Hemmer behandelt, 591 Patienten erhielten die B-Zell-Therapie. Die Verringerung der Krank-heitsaktivität gemessen via DAS28 nach sechs, neun und zwölf Monaten war unter Rituximab signifikant

stärker als bei Patienten unter den TNF-α-Hemmern Adalimumab und Infliximab (Abb.). Die Verbesse-rungen der Funktionalität und Lebensqualität der Patienten wurden anhand des HAQ-Fragebogens beurteilt: Zu jedem Untersuchungszeitpunkt waren die Verbesserungen unter RTX signifikant stärker ausgeprägt (3).

In einer Arbeit von Soliman et al. des British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) wurden Da-ten zu den EULAR-Ansprechraten sowie zu den HAQ-Werten veröffentlicht. 54,8 % der Patienten, die nach Versagen des ersten TNF-α-Hemmers auf RTX wech-selten, zeigten ein signifikant besseres Ansprechen nach den EULAR-Kriterien. Dagegen erreichten dies nur 47,3 % der mit dem alternativen TNF-α-Hemmer behandelten Patienten. Bei Betrachtung der Auswer-tung der Patientenfragebögen des BSRBR konnte gezeigt werden, dass 38,4 % unter RTX gegenüber 29,6 % unter einem TNF-α-Hemmer eine Verbesse-rung der körperlichen Funktionsfähigkeit und Lebens-qualität erreichten (4).

serostatus: Prädiktor für therapieansprechen

Die Identifizierung von bestimmten Biomarkern kann als Prädiktor für ein mögliches Therapieansprechen bei RA herangezogen werden.

Die Ergebnisse einer aktuellen Meta-Analyse mit 2.177 Patienten deuten darauf hin, dass RA-Patienten mit positivem Rheumafaktor (RF)- und/oder Autoan-tikörper-Status gegen citrullinierte Peptide (anti-CCP-AK) besonders gut auf Rituximab ansprechen: In den Biomarker-positiven Gruppen kam es zu einer durch-schnittlich stärkeren Abnahme der Krankheitsaktivität (DAS28-ESR). Darüber hinaus sprechen die Verbes-serungen des HAQ und der visuellen Schmerzana-logskala (VAS) sowie die Reduktion der Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC) für den Serostatus als Prädiktor des RTX-Ansprechens (5).

Abb.: Änderung des DAS28 unter Rituximab bzw. den TNF-α-Hemmern Adalimumab und Infliximab zu Monat 6, 9 sowie 12; nach (3)

Rituximab Adalimumab/ Infliximab

DAS28 Mittelwert n Mittelwert n p-Wert*

6 Monate -1,61 221 -1,04 143 0,001

9 Monate -1,35 78 -1,39 72 0,36

12 Monate -1,81 121 -1,55 104 0,05

*p-Wert im Vergleich zu Rituximab

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alleinstellungsmerkmal für rituximab

Nach der neuen S1-Leitlinie sind neben der Krank-heitsaktivität weitere Faktoren wie radiologische Pro-gression, Begleiterkrankungen und Sicherheitsaspekte zu berücksichtigen. In dieser Hinsicht hat Rituximab ein Alleinstellungsmerkmal als geeignete Substanz bei positiver Malignomanamnese bzw. bei bestimmten Kontraindikationen gegen eine Anti-TNF-Therapie wie z. B. bei Patienten mit früherer Tuberkulose.

Fazit

Die Fortführung einer initialen Behandlung mit TNF-α-Hemmern aufgrund von ungenügender Wirksamkeit oder Intoleranzen erscheint nicht immer sinnvoll. Dies

zeigen Erfahrungen aus der rheumatologischen Praxis. Davon betroffene Patienten können dann von einem Wechsel auf RTX profitieren. Vor allem für seropositive Patienten aber auch Patienten mit latenter Tuberkulo-se oder mit Malignomen in der Vorgeschichte sollte die B-Zell-Therapie in Betracht gezogen werden. m

Quellen:1. Navarro-Sarabia F et al., BMC Musculoskelet Disord 2009, 10: 912. Krüger K et al., Z Rheumatol 2012; 71: 592-6033. Gomez-Reino JJ et al., Ann Rheum Dis 2012; 71: 1861-18644. Soliman M et al., Arthritis Care Res 2012; 64: 1108- 11155. Isaacs JD et al., Ann Rheum Dis 2012; doi: 10.1136/ annrheumdis-2011-201117

Rheumatische Erkrankungen

Coxibe sind wichtiger therapiebaustein Traditionelle oder selektive NSAR sind bei den meisten Rheuma-Patienten zur Entzündungs- und Schmerzhemmung ein wichtiger Bestandteil der Therapie. Bei Patienten mit Arthrose und Spondy-loarthritiden (SpA) zählen NSAR jeweils zur Basistherapie. Bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) sind NSAR erste Wahl, wenn neben der Therapie mit DMARDs eine zusätzliche Schmerzreduk-tion erforderlich ist.

Rund 50 % der über 60-Jährigen haben eine Arthrose. Die Gelenkdegeneration hat nichts mit Abnutzung zu tun, betonte Prof. Dr. Thomas Pap, Münster, sondern ist ein aktiver Prozess mit Umbau der beteiligten Gelenke. Die Schlüsselmerkmale sind Veränderungen im Chon-drozytenmetabolismus und der Knorpelmatrix, zuneh-mende Verknöcherungen des Gelenkknorpels sowie Entzündungsschübe. Die Pathogenese der Arthrose ist noch nicht vollständig verstanden. Es gibt bisher auch keine effektiven DMARDs, sagte Pap, die den progressi-ven Verlauf deutlich bremsen können. Die Behandlung basiert somit nach wie vor auf einer symptomatischen Therapie mit NSAR und Glukokortikoiden. Allerdings gibt es Verbesserungen bei der Schmerztherapie durch die Optimierung von NSAR und die Entwicklung COX-2-selektiver Substanzen. Coxibe wie z. B. Celecoxib (Celebrex®) sind laut Pap bei Arthrose genauso wirksam wie traditionelle NSAR, gastrointestinal jedoch deutlich besser verträglich.

NSAR stellen auch die erste Stufe der medikamentösen Therapie bei SpA dar und ermöglichen den Patienten häufig erst die Teilnahme an einer Physiotherapie. Be-sonders wirksam ist eine kontinuierliche NSAR-Thera-pie, berichtete Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, vor allem

bei Patienten mit erhöhten CRP-Werten. In einer 2-Jah-res-Studie bei 215 SpA-Patienten konnte durch eine kontinuierliche NSAR-Therapie – meist mit Celecoxib (100 mg oder 200 mg 2x täglich) – die radiologische Progression der Erkrankung im Vergleich zu einer The-rapie nach Bedarf deutlich verlangsamt werden.

NSAR/Coxibe werden auch zum Schmerzmanage-ment von RA-Patienten empfohlen, wenn DMARDs nicht ausreichen, so Prof. Dr. Michael Hammer, Sen-denhorst. Patienten mit GI-Risikofaktoren (>65 Jahre, Begleiterkrankungen, Ulkusanamnese oder bekannte NSAR-Komplikationen) können mit NSAR plus PPI oder mit Coxiben behandelt werden. GI-Patienten profitie-ren jedoch mehr von der Coxibgabe, da diese auch im unteren GI-Trakt signifikant weniger unerwünsch-te Ereignisse als klassische NSAR verursachen, wie in der CONDOR-Studie für Celebcoxib gezeigt werden konnte. Bei Patienten mit besonders hohem GI-Risiko oder Komedikation mit ASS, sind ausschließlich Coxi-be Mittel der Wahl, die bei Hochrisikopatienten auch mit einem PPI kombiniert werden sollten. m

Quelle: Satellitensymposium der Pfizer Pharma GmbH, DGRh-Kongress, Bochum, 20. September 2012

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ews

osteoporose: umstellung auf Denosumab lohnt sich

Die auf dem ASBMR Annual Meeting 2012 in Minneapolis (USA) präsentierten Ergebnisse zweier offener Studien zeigen, dass die Umstellung von täglicher oder wöchentlicher Bisphosphonat-Applikation auf Denosumab (Prolia®) zu einer signifikanten Zu-nahme der Knochendichte im Vergleich zu monatlich gegebe-nem Ibandronat oder Risedronat führte.

An einer Studie von Roux et al. zum Vergleich von Denosumab mit Risedronat nahmen 870 postmenopausale Patientinnen teil, die unter Alendronat nicht ausreichend therapietreu waren (ASBMR 2012, Late-breaking Abstr. 1-6SSN) und Denosumab (60 mg s.c alle sechs Monate) oder Risedronat (150 mg oral monatlich) für zwölf Monate erhielten. Zum Studienende hat-te die Knochendichte unter Denosumab signifikant stärker zu-genommen als unter Risedronat (Gesamthüfte: 2,0 vs. 0,5 %; Oberschenkelhals 1,4 vs. 0,0 %; Lendenwirbelsäule: 3,4 vs. 1,1 %; je p<0,0001). Ein ähnliches Bild ergab eine Studie von Recknor et al. an 833 Patientinnen, die zuvor von Bisphospho-naten nicht ausreichend profitiert hatten (ASBMR 2012, Ab-str. 1-69RO8) und s.c. alle sechs Monate 60 mg Denosumab oder oral monatlich 150 mg Ibandronat erhielten. Auch hier verbesserte Denosumab die Knochendichte signifikant stärker (Gesamthüfte: 2,2 vs. 0,9 %; Oberschenkelhals: 1,7 vs. 0,5 %; Lendenwirbelsäule: 4,1 vs. 2,1 %; je p<0,0001). m

Quelle: Pressemitteilung der Amgen GmbH und GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 15. Oktober 2012

initiative rheumaPreis wurde ausgezeichnet

Großer Erfolg für die vom Unterneh-men Abbott unterstützte Initiative Rheuma Preis: Der Kommunikations-kongress der Gesundheitswirtschaft (KommGe) zeichnete den Rheuma- Preis am 9. Oktober mit dem KommGe Award aus. Der Rheuma- Preis belegte den ersten Platz in der Kategorie „beste Kampagne“.

Der RheumaPreis prämierte in diesem Jahr bereits zum vierten Mal Beispiele, bei denen Arbeitnehmer mit Rheuma und ihre Arbeitgeber gemeinsam Wege gefunden haben, um Menschen mit Rheuma den Verbleib im Beruf zu ermöglichen. Die Komm-Ge-Juroren beeindruckte am RheumaPreis vor allem, dass er die

betroffene Zielgruppe aktiv einbezieht und ihre Eigenkompetenz im Krankheitsmanagement an-erkennt. Bemerkenswert sei außerdem, dass der Preis Gräben zwischen Arbeitgebern und Arbeit-nehmern überwindet und Anstöße zu neuen, mutigen Ideen gibt. m

Quelle: Pressemitteilung der Initiative Rheuma Preis, 10. Oktober 2012

Vier Förderpreise für rheumatologische Forschung vergeben

Mit insgesamt 27 Projektanträgen für die For-schungsförderung Rheumatologie war die Reso-nanz auf die Initiative des Unternehmens Pfizer auch im sechsten Jahr ihres Bestehens groß. Vier Forschungsprojekte wurden nun anlässlich des Pfizer-Forschungssymposiums „Tight Junctions“ in München mit Fördergeldern in Höhe von je-weils 60.000 Euro ausgezeichnet.

Die internationale, unabhängige Jury bestehend aus Prof. Dr. Maxime Dougados, Paris (Frankreich), Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (Großbritannien), Prof. Dr. Lars Klareskog, Stockholm (Schweden), sowie Dr. Nicola Ruperto, Genua (Italien), prämierte die Forschungsvorhaben von Dr. Jürgen Rech und Dr. Arnd Kleyer, Prof. Dr. Christian Kneitz und Prof. Dr. Brigitte Müller-Hilke, der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Harald Burkhardt sowie von Dr. Daniel Windschall. Im Fokus der Projekte steht die Früh-erkennung der Rheumatoiden Arthritis (RA) mit-tels HR-pQCT (High Resolution Peripheral Quanti-tative Computer Tomography), die Identifizierung von spezifischen Biomarkern – insbesondere die Rolle von ACPA-Isoptypen für die Prädiktion eines Ansprechens auf TNFα-Blocker bei RA und die Wechselwirkung von TNFα und Interleukin-17 (IL-17) bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) – und die muskuloskelettale Ultraschall-Bildgebung zur besseren Klassifizierung der Juvenilen Idiopa-thischen Arthritis (JIA). m

Quelle: Pressemitteilung der Pfizer Deutschland GmbH, 8. November 2012

Ausblick o

Verlag: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH, Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg, Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/ 59096-11, [email protected], www.wortreich-gik.de

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, [email protected]

Redaktion: Dr. Ine Schmale, [email protected]

Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Ber-lin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · PD Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München

Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net

Druck: Druckzentrum Lang, Mainz

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Jahrgang 4 · 5-2012 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand

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Rheuma Management, Ausgabe 5/2012

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