Ribobandron - ribosepharm · Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und...

Standardinformation für Apotheker Ribobandron® Seite 1 von 30

Standardinformation für Apotheker

Ribobandron® 1 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


Definition 1

Pharmakodynamik 2

Pharmakokinetik 3

Toxizität 4

Anwendungsgebiete 5

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen 6

Wechselwirkungen 7

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit/ Empfängnisverhütende Maßnahmen 8 Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes 9

Angaben zur Arzneiform 10

Galenische Charakteristika der Darreichungsform 11

Richtlinien für die Anwendung 12

Freisetzung und Absorption 13

Hilfsstoffe 14

Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform 15

Stabilität der Darreichungsform 16

Verpackung 17

Literatur 18


1 Definition 1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels 1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten 1.4 Chemischer Name und Strukturformel 1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste) 1.6 Pharmazeutischer Unternehmer 1.7 Zulassung/Registrierung

1.1 Bezeichnung des Fertigarzneimittels Ribobandron®1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Ibandronsäure

1.2 Internationale Kurzbezeichnung (INN) des Wirkstoffes; weitere gebräuchliche Synonyme Ibandronat 1.3 INN der einzelnen Wirkstoffe bei Kombinationspräparaten

Entfällt 1.4 Chemischer Name und Strukturformel

[1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)-propyliden]diphosphonsäure Strukturformel

Summenformel C9H22NO7P2 Molekulargewicht 319,23 g/mol

1.5 Arzneimittelgruppe (nach Einteilung der Roten Liste)

Osteoporosemittel/Calcium-/Knochenstoffwechselregulatoren/Bisphosphonate ATC-Code: M05B A06

1.6 Pharmazeutischer Unternehmer

ribosepharm division Hikma Pharma GmbH Lochhamer Straße 13 82152 Martinsried Telefon 089-45450-0 Telefax 089-45450-566

Email: [email protected] www.ribosepharm.de

mailto:[email protected]

http://www.ribosepharm.de/


1.7 Zulassung/Registrierung Zul.-Nr. 83227.00.00 und 83228.00.00


2 Pharmakodynamik 2.1 Therapeutische Wirkung 2.2 Wirkmechanismus (Angriffspunkte) 2.3 Mikrobiologisches Wirkspektrum

2.1 Therapeutische Wirkung Ribobandron® ist ein Bisphosphonat mit Einfluss auf die Knochenstruktur und Mineralisierung. 2.2 Wirkmechanismus (Angriffspunkte) Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre

selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den

Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure

keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation. Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption

gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

2.3 Mikrobiologisches Wirkspektrum Entfällt.


3 Pharmakokinetik 3.1 Resorption und Verteilung 3.2 Eiweißbindung 3.3 Konzentration im Gewebe 3.4 Liquorgängigkeit 3.5 Plazentagängigkeit 3.6 Übergang in die Muttermilch 3.7 Biologische Halbwertszeit 3.8 Elimination 3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion 3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion 3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese 3.12 Metabolismus

3.1 Resorption und Verteilung Ibandronsäure wird als intravenöse Infusion angewendet. Definitionsgemäß ist die Resorption am Ende

der Infusion vollständig. Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit

dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50% der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt.

3.2 Eiweißbindung Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87% bei therapeutischen Konzentrationen und

deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

3.3 Konzentration im Gewebe Ibandronsäure hat eine starke Affinität zu kalzifizierten Geweben. 3.4 Liquorgängigkeit Zur Liquorgängigkeit von Ibandronsäure liegen keine Daten vor. 3.5 Plazentagängigkeit Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure beim Menschen die Plazentaschranke passiert. 3.6 Übergang in die Muttermilch Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Studien an

laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch

nachgewiesen. 3.7 Biologische Halbwertszeit Bisphosphonate werden in den Knochen eingebaut. Angaben zur biologischen bzw. terminalen Halbwertszeit von Ibandronsäure können bislang nicht

gemacht werden.


3.8 Elimination Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und

Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10-60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10% der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84-160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50-60% der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.

3.9 Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit

Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzter durchschnittlicher CLcr = 21,2 ml/min), war die Dosis-angepasste mittlere AUC-24h im Vergleich zu gesunden Probanden um 110% erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) die mittlere AUC-24h bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz um 14% bzw. 86% an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr = 120 ml/min). Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht erhöht, aber jedoch bei 12% der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 12.1).

3.10 Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu

Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87% beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

3.11 Dialysierbarkeit und Verhalten bei forcierter Diurese Keine Angaben 3.12 Metabolismus Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird. Von

anderen Bisphosphonaten ist bekannt, dass sie nicht metabolisiert werden.


4 Toxizität 4.1 Akute Toxizität 4.2 Subchrnoische Toxizität 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung 4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung 4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen der Überdosierung 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen

4.1 AkuteToxizität LD50 von Ibandronsäure nach oraler Verabreichung bei der Ratte: > 2000 mg/kg Körpergewicht. 4.2 Subchronische Toxizität In Tierexperimenten wurden eine renale sowie eine hepatische Toxizität beobachtet. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen zur chronischen Toxizität der

intravenösen Infusion vor. 4.3 Mutagene und karzinogene Wirkung In Kanzerogenitätsstudien konnte kein kanzerogenes Potential nachgewiesen werden. In den üblichen Tests auf Genmutationen und Chromosomenschäden zeigte Ibandronsäure keine

genotoxische Aktivität. 4.4 Teratogene und reproduktionstoxische Wirkung Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fetale

Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Andere unerwünschte Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren dieselben, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.

4.5 Hauptsymptome und allgemeine Zeichen der Überdosierung Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung vor. 4.6 Therapie bei Überdosierung und Vergiftungserscheinungen Patienten, die höhere als die empfohlene Dosis erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden.

Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durch intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.


5 Anwendungsgebiete

Ribobandron® ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen.


6 Nebenwirkungen und Gegenanzeigen 6.1 Allgemeine Angaben 6.2 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 6.3 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 6.4 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 6.5 Erkrankungen des Nervensystems 6.6 Augenerkrankungen 6.7 Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths 6.8 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 6.9 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 6.10 Leber- und Gallenerkrankungen 6.11 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 6.12 Herzerkrankungen 6.13 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems 6.14 Erkrankungen der Nieren und Harnwege 6.15 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse 6.16 Endokrine Erkrankungen 6.17 Erkrankungen des Immunsystem 6.18 Infektionen und parasitäre Erkrankungen 6.19 Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen 6.20 Psychiatrische Erkrankungen 6.21 Untersuchungen 6.22 Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen 6.23 Gegenanzeigen 6.24 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

6.1 Allgemeine Angaben Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle

6.2 Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber Häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, peripheres Ödem, übermäßiger Durst Gelegentlich: Rigor, Hypothermie

Grippe-ähnliche Erkrankung Ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen ist aufgetreten. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden/Tagen ab.

6.3 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Knochenschmerzen, Osteoarthritis, Myalgie, Athralgie, Gelenkerkrankungen Selten: atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte+Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate)


Sehr selten: Kieferknochennekrosen Kieferknochennekrosen Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide und mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 12.4).

6.4 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hauterkrankungen, Ecchymosis Gelegentlich: Hautausschlag, Haarausfall Sehr selten: Angioneurotisches Ödem

6.5 Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Störungen des Geschmacksempfindens (Geschmacksverfälschung) Gelegentlich: zerebrovaskuläre Störung, Läsion der Nervenwurzel, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hyperästhesie, zirkumorale Parästhesie, Parosmie

6.6 Augenerkrankungen Häufig: Katarakt Selten: Entzündliche Augenerkrankungen Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab

6.7 Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Taubheit

6.8 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Pharyngitis Gelegentlich: Lungenödem, Stridor Sehr selten: Bronchospasmus

6.9 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchscherzen, Zahnerkrankungen Gelegentlich: Gastroenteritis, Dysphagie, Gastritis, Mundulcus, Cheilitis

6.10 Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Cholelithiasis

6.11 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Hypokalzämie Gelegentlich: Hypophosphatämie

6.12 Herzerkrankungen Häufig: Schenkelblock Gelegentlich: Myokardischämie, kardiovaskuläre Störung, Herzklopfen

6.13 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Anämie, Dyskrasie des Blutes


6.14 Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnstauung, Nierenzyste

6.15 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Beckenschmerzen

6.16 Endokrine Erkrankungen Häufig: Parathyroide Störung

6.17 Erkrankungen des Immunsystem Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktion

6.18 Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektionen Gelegentlich: Blasenentzündung, Vaginitis, orale Candidose

6.19 Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen Gelegentlich: gutartiges Hautblastom

6.20 Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Schlafstörungen, Angst, labiler Gemütszustand

6.21 Untersuchungen Häufig: erhöhtes Gamma-GT, erhöhtes Kreatinin Gelegentlich: Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust Hypokalzämie Eine verminderte Calciumausscheidung geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen.

6.22 Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich: Verletzungen, Schmerzen an der Injektionsstelle

6.23 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 10.3 genannten sonstigen Bestandteile. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten. Die Behandlung mit Ibandronsäure wird nur für Erwachsene empfohlen, bis weitere Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern vorliegen.

6.24 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob Ibandronat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Die Patienten sollten aber darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion von Ibandronsäure häufig Benommenheit auftreten kann. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die wegen der verminderten Aufmerksamkeit eine Gefährdung mit sich bringen könnte.


7 Wechselwirkungen 7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln 7.2 Beeinflussung von Labortests 7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces

7.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multiplem Myelom wurden

keine Wechselwirkungen beobachtet. Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechsel-

wirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt. Bezüglich einer Disposition sind klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer wirksamer Substanzen beteiligt sind. Des Weiteren hemmt Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Konzentrationen gering, sodass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen wirksamen Substanzen verdrängt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

In klinischen Studien wurde Ibandronsäure zusammen mit häufig angewendeten antineoplastischen Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.

7.2 Beeinflussung von Labortests Bislang nicht bekannt 7.3 Färbung von Harn und/oder Faeces Bislang nicht bekannt


8 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit 8.1 Anwendung in der Schwangerschaft 8.2 Anwendung in der Stillzeit

8.1 Anwendung in der Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren

vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Deshalb darf Ribobandron® während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. 8.2 Anwendung in der Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden

Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen.

Ribobandron® darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.


9 Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffes 9.1 Aussehen 9.2 Reinheit 9.3 Löslichkeit 9.4 Stabilität

9.1 Aussehen Farblose, klare Flüssigkeit 9.2 Reinheit Gemäß der gültigen Arzneibuch-Monographie 9.3 Löslichkeit Mit Wasser mischbar 9.4 Stabilität Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit

Basisinfusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C (Kühlschranktemperatur) und Lichtschutz nachgewiesen (siehe Abschnitt 16.1).


10 Angaben zur Arzneiform 10.1 Darreichungsform 10.2 Art und Menge des Wirkstoffes 10.3 Sonstige Bestandteile 10.4 Packungsgrößen

10.1 Darreichungsform Farblose Durchstechflaschen aus Glas (Ph.Eur.Typ 1) mit Brombutyl-Gummistopfen (Ph.Eur.Typ 1) und Sicherheitskappen aus Aluminium (Flipp-Off Cap in Orange für die 2 ml Durchstechflasche und türkisfarben für die 6 ml Durchstechflasche) mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusions¬lösung.

10.2 Art und Menge des Wirkstoffes

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Ibandronsäure (entsprechend 1,13 mg Mononatriumibandronat 1H2O).

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Ibandronsäure (entsprechend 2,25 mg Mononatriumibandronat 1H2O).

Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Ibandronsäure (entsprechend 6,75 mg Mononatriumibandronat 1H2O).

10.3 Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (E524) zur pH-Einstellung, Eisessig (E260), Natriumacetat x 3H20, Wasser für Injektionszwecke.

10.4 Packungsgrößen

1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1). 5 Durchstechflaschen mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2). 1 Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1). 5 Durchstechflaschen mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N2).


11 Galenische Charakteristika und Darreichungsform 11.1 Art der Überzüge 11.2 Angaben des Retardierungsprinzips 11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel 11.4 Disperses System

11.1 Art der Überzüge Entfällt 11.2 Angaben des Retardierungsprinzips Entfällt 11.3 Zur Auflösung von Trockenpräparaten beigepacktes Lösungsmittel Entfällt 11.4 Disperses System

Entfällt


12 Richtlinien für die Anwendung 12.1 Dosierung 12.2 Art der Anwendung 12.3 Zusatzhinweise für das Personal 12.4 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 12.5 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten 12.6 Hinweise zur Entsorgung

12.1 Dosierung Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs

und Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3–4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Für Infusionszwecke sollte der Inhalt der Durchstechflasche(n) nur zu 100 ml isotonischer Kochsalzlösung (oder 100 ml 5%iger Glucoselösung) hinzugefügt werden.

In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von

Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurden keine neuen Sicherheitsbelange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.

Eine kürzere Infusionszeit (d.h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

oder leichter Niereninsuffizienz angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min beschreiben. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu Dosierung und Verabreichung im Abschnitt zu Patienten mit Niereninsuffizienz beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie Vor der Behandlung mit Ribobandron® sollte bei den Patienten ein angemessener

Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumors berücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* ≥ 3 mmol/l oder ≥ 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel < 3 mmol/l oder < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führt jedoch zu keiner weiteren Wirkungssteigerung.


Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:

Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l)

= Serumcalcium (mmol/l) – [0,02 ×Albumin (g/l)] + 0,8

oder Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl)

= Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 – Albumin (g/dl)]

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/l in mg/dl

ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren. In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den

Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur

Behandlung der Hyperkalzämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hyperkalzämie wieder auftritt oder bei ungenügender Wirksamkeit.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 3.10). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten folgende Dosierungsempfehlungen befolgt werden:

Kreatinin-Clearance

(ml/min) Dosierung/ Infusionszeit1

Infusionsvolumen2

≥ 50 CLcr < 80 6 mg / 15 Minuten 100 ml ≥ 30 CLcr < 50 4 mg / 1 Stunde 500 ml < 30 2 mg / 1 Stunde 500 ml

1 Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen 2 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50

ml/min nicht untersucht worden. Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Kinder und Jugendliche Ribobandron® wird nicht empfohlen für Patienten unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender

Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.


12.2 Art der Anwendung Nur zur intravenösen Anwendung. Ibandronat darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden! Abhängig von der Indikation wird Ribobandron® Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung wie folgt verdünnt: Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird zu 100 ml isotonischer Natriumchlorid-Lösung oder zu

100 ml 5% Glucose-Lösung gegeben. Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird zu 500 ml isotonischer Natriumchlorid-Lösung oder zu

500 ml 5% Glucose-Lösung gegeben. Ribobandron® ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Es sind nur frisch zubereitete und

klare Verdünnungen zu verwenden! Die Infusionslösung ist vor der Anwendung visuell zu untersuchen. Die Infusionslösung darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und praktisch frei von Partikeln ist. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

Die zubereitete Lösung langsam infundieren. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte mindestens 15 Minuten betragen und ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz entsprechend den Angaben in Kapitel 12.1. anzupassen. Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst zu vermeiden, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Die Gabe von Ibandronsäure sollte unter ärztlicher Überwachung mit der Möglichkeit zur Kontrolle der klinischen und biochemischen Wirkungen erfolgen.

Für Informationen zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe 12.5. 12.3 Zusatzhinweise für das Personal Hinweise zum sicheren Umgang Kontakt einschließlich Einatmen der Dämpfe, Stäube oder Aerosole vermeiden und bei Unfall oder

Unwohlsein den Arzt aufsuchen. Die für die Lagerung von Arzneimitteln gültigen Regelungen beachten. Behälter dicht geschlossen an einem gut gelüfteten Ort aufbewahren. Von Nahrungsmitteln und Getränken fernhalten. Maßnahmen zur ersten Hilfe nach Exposition Allgemeine Hinweise: Bei anhaltenden Beschwerden Arzt hinzuziehen. Nach Inhalation: Bei Beschwerden ärztlicher Behandlung zuführen. Für Frischluft sorgen. Nach Hautkontakt: Bei Berührung mit der Haut sofort mit Wasser und Seife abwaschen. Nach Augenkontakt: Bei Berührung mit den Augen gründlich mit viel Wasser spülen. Bei anhaltenden Beschwerden Arzt konsultieren. Nach Verschlucken: Mund ausspülen und reichlich Wasser nachtrinken. 12.4 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise Ibandronsäure darf nie als Bolusinjektion angewendet werden, da schwere lokale Reaktionen und

eine Thrombophlebitis auftreten können. Die Lösung muss vor Gebrauch verdünnt und die zubereitete Lösung langsam infundiert werden. Ibandronsäure soll nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden. Wenn gleichzeitig mit Ibandronsäure andere Substanzen zur Senkung der Calciumspiegel verwendet werden, kann eine signifikante Hypokalzämie auftreten. Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät erhalten.


Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor

Beginn der Behandlung mit Ribobandron® bei Knochenmetastasen wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die

Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Kieferknochennekrosen Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen

(einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung

mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach

Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan von jedem Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, beruhen.

Atypische Femurfrakturen Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie

berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer

Langzeittherapie mit Ribobandron® gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel zu überwachen.

Patienten mit Leberinsuffizienz Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben

werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen.


Patienten mit Herzinsuffizienz Bei Patienten, die ein Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen, muss eine Hyperhydratation vermieden

werden. 12.5 Physikalische und chemische Unverträglichkeiten Da Ibandronsäure mit bivalenten Kationen Komplexe bildet, darf es nicht mit calcium-haltigen

Infusionslösungen gemischt werden. Lösungen von Ibandronsäure sind nicht in lipophilen Lösungen zur parenteralen Ernährung, z. B.

Sojabohnen-Öl, löslich. Dieses Arzneimittel sollte, außer mit den unter 12.1 und 12.2 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. 12.6 Hinweise zur Entsorgung Produkt Die Zuordnung einer Abfallschlüsselnummer gemäß europäischem Abfallkatalog (AAV) ist in

Absprache mit dem regionalen Entsorger vorzunehmen. Als gefährlichen Abfall entsorgen. Verpackung Nicht kontaminierte Verpackungen können einem Recycling zugeführt werden. Nicht

reinigungsfähige Verpackungen sind wie der Stoff zu entsorgen.


13 Freisetzung und Absorption 13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro 13.2 In vitro-/in vivo-Korrelation

13.1 Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro Entfällt 13.2 In vitro-/in vivo-Korrelation

Entfällt


14 Hilfsstoffe 14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe 14.2 Sonstige Hilfsstoffe 14.2 Antimikrobielle Zusätze 14.3 Lösungsmittel 14.4 Verdauliche Kohlenhydrate, Sorbit, Xylit

14.1 Pharmakologisch relevante Hilfsstoffe Keine 14.2. Sonstige Hilfsstoffe Natriumchlorid, Natriumhydroxid (E524) zur pH-Wert-Einstellung, Eisessig (E260), Natriumacetat

x 3H2O, Wasser für Injektionszwecke 14.3 Antimikrobielle Zusätze Keine 14.4 Lösungsmittel Siehe Abschnitt 12.2 14.5 Verdauliche Kohlenhydrate, Sorbit, Xylit Keine


15 Physikalisch-chemische Eigenschaften der Arzneiform 15.1 Kennzeichen, Identifikationsmerkmale 15.2 ph-Wert 15.3 Dichte 15.4 Serilität

15.1 Kennzeichen, Identifikationsmerkmale Klare, farblose Lösung 15.2 ph-Wert 4,9 – 5,5 15.3 Dichte Konzentrat: 1,002-1,006 g/ml 15.4 Serilität Entfällt


16 Stabilität der Darreichungsform 16.1 Aufbewahrungsbedingungen 16.2 Chargenschlüssel 16.3 Stabilität der Infusionslösung 16.4 Optimaler pH-Bereich im Hinblick auf die Stabilität 16.5 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung sind

16.1 Aufbewahrungsbedingungen Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung. Haltbarkeit der ungeöffneten Durchstechflaschen: 24 Monate Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der ge-brauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren

16.2 Chargenschlüssel Entfällt, da das Verfallsdatum offen deklariert ist. 16.3 Stabilität der Infusionslösung Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24

Stunden bei 2-8 °C (Kühlschranktemperatur) und Lichtschutz nachgewiesen. 16.4 Optimaler pH-Bereich im Hinblick auf die Stabilität 4,9-5,5 16.5 Veränderungen während der Aufbewahrung, die für die Wirkung nicht von Bedeutung

sind Entfällt


17 Verpackung 17.1 Abfüllung unter Schutzgas 17.2 Zusatz eines Trockenmittels 17.3 Weitere Charakteristika

17.1 Abfüllung unter Schutzgas Unter Stickstoff abgefüllt

17.2 Zusatz eines Trockenmittels

Entfällt

17.3 Weitere Charakteristika Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist in farblose Durchstechflaschen aus Glas (Ph.Eur.Typ 1) mit Brombutyl-Gummistopfen (Ph.Eur.Typ 1) und Sicherheitskappen aus Aluminium abgefüllt und im Karton verpackt.


18 Literatur 18.1 Standardliteratur 18.2 Weitere Literatur

18.1 Standardliteratur Gebrauchsinformation, Fachinformation 18.2 Weitere Literatur Wird auf Anfrage zur Verfügung gestellt. Stand: Februar 2013


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