T. Hafner, H.-U. ReiRig

(S)-5-Nitro-2-pentanol durch Reduktion mit BHckerhefe Thomas Hafner und Hans-Ulrich ReiSig"

Institut fur Organische Chemie der Technischen Hochschule Darmstadt, PetersenstraBe 22, D-6100 Darmstadt

Eingegangen am 12. Mai 1989

Key Words: Nitroalcohol, optically active / Baker's yeast / Reduction

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Zur Fortfuhrung eines Projektes'' benotigten wir y-Nitroalko- hole wie 2 in enantiomerenreiner Form. Dazu untersuchten wir die Reduktion des Nitroketons 1 mit Backerhefe, die sich bereits in vielen Fallen als billiges und enantioselektives Reduktionsmittel bewahrt hat'). Da die Synthese von 2 aus 1 rnit diesem Verfahren kurzlich von Nakamura et al.,) beschrieben wurde, mochten wir hier uber unsere eigenen Resultate4) berichten.

Backerhefe OH

7 H2O

40% NO2

37°C. 4ih

ee = 96% NO2

1 (Sl -2

0 A 0

1) K2C03* H2°21 7 x MeOH

I 2) Ht

0

Das Nitroketon 1 ist leicht aus Methylvinylketon und Nitro- methan zuganglich5). An 1 erprobten wir verschiedene bei anderen Ketonen bewahrte Varianten der Reduktion rnit Backerhefe. Es lie8 sich jedoch bestenfalls ein Umsatz zu 2 von 60-70% erzielen4j. Am gunstigsten llBt sich nach unseren Erfahrungen 2 rnit hoher Enantiomerenreinheit gewinnen, wenn man unter ,,aeroben Bedin- gungen" mit groBen Mengen an Hefe arbeitet. Nach Extraktion und sorgfaltiger Chromatographie erhalt man 5-Nitropentanol 2 rnit 40% Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Edukt ca. 60%) und mit einem Drehwert von [a]g = +20.5 (c = 1.05, CHCI,).

Der EnantiomerenuberschuB dieser Probe wurde durch Um- wandlung rnit Moshers Reagenz6) in den Ester 3 und Hochfeld-'H- NMR-Spektroskopie ermittelt. Zunachst stellten wir fest, daB in 3, das'aus racemischem, durch NaBH4-Reduktion erhaltenem Z 5 ) syn- thetisiert wurde, die Triplettsignale der CH2N0,-Gruppierung fur diese Analyse besonders gunstig sind. Das aus optisch aktivem 2

bereitete 3 zeigte erst bei hochster Verstarkung neben dem Triplett bei F = 4.36 das entsprechende Signal fur das UnterschuO-Isomer (6 = 4.25). Das Diastereomerenverhaltnis in 3 betragt (mindestens) 98: 2, womit sich ein EnantiomerenuberschuB (ee) von 96% fur den Nitroalkohol 2 errechnet.

Ein Vergleich unserer Resultate rnit denen von Nakamura3j - ee von 94% Drehwert, [a]? = +16.4 (c = 2.1, CHC13) - zeigt, daB unsere Probe eine hohere Enantiomerenreinheit aufweist. Die japanischen Autoren arbeiteten rnit Hefe in Gegenwart von Glucose und erzielten eine Ausbeute von 60%. Da jedoch Angaben uber die genauen Bedingungen sowie uber den erzielten Umsatz fehlen 'I, sind die Ursachen fur die etwas unterschiedlichen Ergebnisse noch unklar. Wir stellten jedoch fat4', daD bei Verwendung von Rohr- zucker unter anaeroben Bedingungen zwar der Einsatz von weniger Hefe (ca. 1/10 der Menge) zum gleichen Umsatz fuhrt (60-70% nach 9 d bei 30"C), daD jedoch der EnantiomerenuberschuB in 2 auf 86% absinkt. Die Aufarbeitung und Reinigung ist dann aller- dings so muhsam und verlustreich (eventuell Zersetzung wegen der langen Reaktionszeit), da8 reines 2 nur mit 17% Ausbeute gewon- nen wurde.

Die Festlegung der absoluten Konfiguration in 2 wurde durch eine Umwandlung in das (S)-y-Lacton 4 getroffen. Dazu wird eine oxidative Variante der Nef-Reaktion8) verwandt, die hier bis zur Carbonsaure fuhrt und der eine Lactonisierung rnit Saure zu 4 folgt. Die optische Drehung von [a]g = -31.6 (c = 0.95, CHCI?) be- weist die S-Konfiguration in 4 und 2 sowie die hohe Enantiome- renreinheit unseres Materials. Fur reines (S)-4 hat Mori" einen Drehwert von [a]g = -29.6 (c = 1.29, CH2C12) angegeben. Auch Nakamura et al. hatten die S-Konfiguration durch Korrelation mit einer bekannten Verbindung bestimmt. Die Uberfuhrung von 2 in 4 konnte auch praparative Bedeutung erlangen, wenn es gelange, die Effizienz zu erhohen. Enantiomerenreine y-Lactone wie 4 sind als Zwischenprodukte von Interesse"). Andere Umwandlungen von (S)-2, z. B. in einen optisch aktiven Aminoalkohol, konnten eben- falls nutzlich sein.

0 0

NO2

5 6

Unsere Ergebnisse und die von Nakamura3) zeigen, daB Nitro- ketone vom Typ 1 bei der Reduktion mit Backerhefe entsprechend der Prelogschen Regel") das Hydrid-Ion von der Re-Seite her auf- nehmen. Auch andere Methylketone mit Nitrogruppen in y-Posi- tion, die man leicht durch Michael-Addition der entsprechenden Nitroalkane an Alkenylmethylketone herstellen kann, sollten Ni- troalkohole rnit hohen Enantiomerenreinheiten liefern. Weniger Er- folg hatten wir rnit den Substraten 5 und 6. Fur das Ethylketon 5") wurde unter den fur 1 erfolgreichen Bedingungen nur ein Umsatz

Liebigs Ann. Chem. 1989, 937-938 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1989 0170-2041/89/0909-0937 $02.50/0

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von ca. 35% erreicht und der entsprechende Nitroalkohol mit ca. 8% Enantiomereniiberschufi mit nur 16% Ausbeute erhalten. Der y-Ketoester 613) setzt sich dagegen unter den oben beschriebenen Bedingungen kaum um 'I. Hier sind vermutlich ,,chemisehe" Methoden '') den mikrobiologischen iiberlegen.

Wir danken dem Fonds der Chemischen Industvie und der Karl- Winnacker-Stiftung (Hoechst A G , Frankfurt) fur groljziigige Un- terstiitzung. Prof. W. Piepersberg (Institut fur Biochemie) und sei- nen Mitarbeitern sind wir fur zahlreiche Hinweise dankbar.

Experimenteller Teil Allgemeines siehe Lit. 15). - Optische Drehungen wurden mit

dem Polarimeter 141 der Fa. Perkin-Elmer in einer I-dm-Kiivette gemessen. Der [cclg-wert wurde nach dem Drude-Ansatz aus den spezifischen Drehungen bei 546 und 578 nm extrapoliert. - Dar- stellung von rac-2 aus 1 erfolgte nach Lit.5).

jSj-S-Nitro-2-pentanol (2): In einem 1 -1-Erlenmeyer-Kolben mit Schikane werden 300 ml Leitungswasser 20 min bei 120°C im Au- toklaven erwarmt. Nach dem Abkiihlen fiillt man 140 g Backerhefe (Pleser, Darmstadt) und 1.13 g (8.62 mmol) 1 steril ein. Die Sus- pension wird in einem auf 37°C thermostatisierten Raum mit einem Rotationsschiittler mit 180 Umdrehungeqmin geschiittelt. Nach 41 h wird zur Aufarbeitung Celite zugefiigt und filtriert (Glasfritte G3). Das Filtrat wird viermal mit Essigsaure-ethylester extrahiert, wobei die Phasentrennung durch Zentrifugieren (8000 Umdrehun- gen/min) beschleunigt wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgS04 getrocknet und konzentriert. Nach sorgfaltiger Chromatographie (A1203, neutral, Aktivitatsstufe 111, Pentan/Essig- saure-ethylester = 1: l ) des Rohproduktes (2.80 g gelbes 01) und Kugelrohrdestillation (50 - 7OoC/0.1 Torr; Sdp. von rac-2: 87-88"C/1 Torr5)) erhllt man 0.453 g (40%) 2 als farblose Fliis- sigkeit; [a12 = f20.5 (c = 1.05, CHCI,). - 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 6 = 4.44, 4.41 (AB-Teil eines ABX2-Systems, JAx = JBx = 7.0, JAB = 12.5 Hz, 2H, 5-H), 3.86 (sext, J = 6.0 Hz, l H , 2-H), 2.19, 2.08 (2m,, 2H, 4-H), 1.65-1.47, 1.62 (m, breites s, 3H, 3-H, OH), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3). - 1R (Film): v = 3600-3100 em-' (OH), 1540, 1370 (NO2).

Darstellung des Mosher-Esters 3 aus rac-2: Eine Losung von 13.5 mg (0.10 mmol) rac-2 in 300 pl Dichlormethan wird mit 300 pl trockenem Pyridin und 26 p1 (0.14 mmol) (-)-cc-Methoxy-a-(tri- fluormethy1)phenylessigsaurechlorid vermischt. Nach 24 h wird mit 1 ml Dichlormethan verdiinnt und mil 0.8 ml 1 N HCI, 0.4 ml ges. NaHC03-Losung und 0.4 ml ges. NaC1-Losung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2S04 und Konzentration bleiben 31 mg (88%) des Mosher-Esters 3 zuriick. - 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 6 = 7.60-7.25 (m, 5H, C6Hs), 5.20 (sext, J = 6.5 Hz, IH, 2-H), 4.38, 4.27 (2t, J = 7 Hz,je 1 H, 5-H), 3.60, 3.55 (2q, J = 2.0 Hz, je ISH, OCH,), 3.10-1.55 (m, 4H, 3-H, 4-H), 1.44, 1.33 (2d, J = 6.5 Hz, je 1.5H, CHJ

Mosher-Ester 3 aus (S)-2: Die Darstellung erfolgt wie im vorigen Experiment (Ausbeute 50%). - 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 6 =

7.55-7.4(m, 5H, C6HS), 5.18 (sext, J = 6.5 Hz, l H , 2-H), 4.36,4.25

(2t, J = 7 Hz, 1.96H, 0.04H, 5-H), 3.58, 3.53 (2q, J = 2.0 Hz, 0.06H, 2.94H, OCH3), 2.08-1.67 (m, 4H, 3-H, 4-H), 1.38, 1.31 (2d, J = 6.5 Hz, 0.06H, 2.94H, CH,), Diastereomerenverhaltnis = 98: 2.

(S) -4,S-Dihydro-S-methyl-2(3H) -furanon (4): Zu einer Mischung von 6 ml Wasserstoffperoxid (30%), 14 ml Methanol und 3.2 g (2.3 mmol) Kaliumcarbonat gibt man unter Eisbadkuhlung 0.378 g (2.88 mmol) (S)-2. Man riihrt 24 h bei Raumtemp., gibt 50 ml 2 N

HCI zu, engt nach 3 h ein und extrahiert dreimal mit je 30 ml Dichlormethan. Trocknen der gesammelten organischen Phasen mit MgS04 und Einengen liefern 0.17 g Rohprodukt, das nach Chromatographie (A1203, neutral, Aktivitatsstufe 111, Pentan/Essig- siure-ethylester = 2: 1) und Kugelrohrdestillation (1 IO"C/23 Torr) 19 mg (7%) an spektroskopisch rcinem (S)-4 erbringt; [a]? =

-31.6 (C = 0.95, CHCl,). - 'H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 4.75-4.30 (m, I H, 5-H), 2.6--1.4 (m, 4H, 4-H, 3-H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH,); vgl. Lit9).

CAS-Registry-Nummern

1 : 22020-87-7 / (S)-2: 120293-75-6 / rac-2: 78174-81-9 / (S,S)-3: 121314-64-5 / (S,R)-3: 121314-65-6 / 4: 19041-15-7 / (-)-a-Me- thoxy-a-(trifluormethyl)phenylessigsiiurechlorid: 39637-99-5

'1 R. Zschiesche, T. Hafner, H.-U. Reiljig, Liebigs Ann. Chem. 1988, 1169.

2, H.-U. ReiBig, Nachr. Chem. Techn. Lab. 34 (1986) 782 und dort zitierte Lit. Zur Reduktion eines a-Nitroketones mit Backerhefe siehe: T. Fujisawa, H. Hayashi, Y. Kishioka, Chem. Lett. 1987, 129.

3, K. Nakamura, Y. Inoue, J. Shibahara, S. Oka, A. Ohno, Tetra- hedron Lett. 29 (1988) 4769.

4J T. Hafner, Diplomarbeii, Technische Hochschule Darmstadt, Juli 1988. H. Shechter, D. E. Ley, L. Zeldin, J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 3664. H. S. Mosher, J. A. Dale, J. A m . Chem. SOC. 95 (1973) 512.

') In Lit.,) wird angegeben, dafi 10 mmol 1 mit 10 g Backerhefe umgesetzt wurden. Dies steht im Widerspruch zu anderen An- gaben in dieser Kurzmitteilung.

*) G. Rosini, E. Marotta, R. Ballini, M. Petrini, Synthesis 1986, 237; R. Ballini, M. Petrini, Synthesis 1986, 1024.

91 K. Mori, Tetrahedron 31 (1975) 3011. lo) Siehe z. B. Lit.9) sowie C. Papageorgiou, C. Benezra, Tetrahedron

Lett. 25 (1984) 6041; C. Najera, M. Yus, D. Seebach, Helu. Chim. Acia 67 (1984) 289; J. D. White, J. C. Amedio, J. Org. Chem. 54 (1989) 736 und dort zit. Lit. V . Prelog, Pure Appl. Chem. 9 (1964) 119; C. J. Sih, C.-S. Chen, Angew. Chem. 96 (1984) 556; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984) 570.

") G. Rosini, R. Ballini, M. Petrini, E. Marotta, Angew. Chem. 98 (1986) 935; Angew. Chem. Znt. Ed. Engl. 25 (1986) 941.

1 3 ) E. L. Grimm, R. Zschiesche, H.-U. ReiBig, J. Org. Chem. 50 (1985) 5543.

j 4 ) E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Org. Chem. 53 (1988) 2861 und dort zit. Lit.

") R. Zschiesche, H.-U. Reifiig, Liebigs Ann. Chem. 1988. 1165.

c80/891

Liebigs Ann. Chem. 1989, 937-938