Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie26. Mai 2011

SchilddrüsenerkrankungenFunktionsstörungen

Matthias SchottKlinik für Endokrinologie, Diabetologie

und Rheumatologie

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

C

N

Vorlesungsmaterial:www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie

bei Rückfragen:matthias.schott@med.uni‐duesseldorf.de

Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie26. Mai 2011

Schilddrüsenerkrankungen

Ursachen einer Hyperthyreose

1)   bei funktioneller Autonomie ‐

unifokal

(sog. „autonomes Adenom“)

‐

multifokal ‐

disseminiert

2)

bei Immunthyreopathie ‐

bei Morbus Basedow

‐

bei anderen (z.B. Hyperthyreoseschub

bei Hashimoto‐ Thyreoiditis)

3)

bei Entzündungen ‐

(z.B. subakute Thyreoiditis

de Quervain; Strahlenthyreoditis)

4)   im Zusammenhang mit Jodexzeß

bzw. exogene Hormonzufuhr(Thyreotoxicosis

factitia)

5)   durch TSH oder TSH‐ähnliche Aktivitäten ‐

hypophysär

‐

paraneoplastisch

Hyperthyreose

Hypothalamisch‐hypophysäre

Steuerung

Hyperthyreose

Euthyreose

Hyperthyreose

TSH

Schilddrüsenfunktion

und Morphologie

Morbus Basedow

Morbus BasedowPathogenese

TSH‐Rezeptor‐Autoantikörper

beim

M. Basedow

Morbus BasedowStruktur des TSH‐Rezeptor

C

N

= Cystein

Cluster

= Leucin-reiche

„repeats

“

(Struktur

nicht

bekannt)

Struktur

basierend

aufRI crystal

B

A

TSH‐Rezeptor 9 Leucin‐reiche

„repeats“

TSAb TBAb

Hyperthyreose

einschl. Morbus BasedowKlinische Symptome

Haarausfall Augensymptome

Durst

Lipodystrophie

Systolische 

Hypertonie

Tachycardie

Proximale 

Muskelschwäche

Unterschenkelödeme

Splenomegalie

Gewichtsverlust

warme feuchte Haut

Tremor Polyurie

verstärkte Sehnenreflexe

lokalisiertes Myxoedem

Akropachie

hypervaskularisierte Struma

Morbus Basedow mit EOPatientenbeispiel

Patientenbeispiele:

Hyperthyreose

uptake

2,5% uptake

7,5%

autonome Adenomenormale Schilddrüse

Sonographie

/ Szintigraphie

HyperthyreoseFarbduplex‐Sonographie

normale Schilddrüse

ausgeprägter zirkulärer Blutflussbei einem ADENOM 

ausgeprägter intranodulärerBlutfluss bei einem KARZINOM

ImmunhyperthyreoseSonographie

& Szintigraphie

normale Schilddrüse diffuse Echoarmut undverstärkte Durchblutung (thyroid

storm)

beim Morbus Basedow

Szintigraphie bei M. Basedow(uptake: 3.55%)

Szintigraphie

Morbus BasedowAntikörperdiagnostik & Verlauf

TRA

K (U

/l)

CarbimazolT4

Carbimazol - T4Carbimazol

Monate

McIver et al., New Engl

J Med 1996

Y

*

Y

TSH‐R

markiertes

TSHoder

AK

TBII 

moAbin IU/L angegeben

TRAK‐Assay

Dosierung

Initialtherapie* Dauertherapie** bei Remission

Thiamazol

10-40 mg/Tag 2,5-10 mg/Tag

Carbimazol

15-60 mg/Tag

5-15 mg/Tag

Propylthiouracil

100-500 mg/Tag

50-150 mg/Tag

Perchlorat

900-1200 ug/Tag

900-1200 ug/Tag

Kontrollen alle 2 Wochen alle 6-10 Wochen

alle 3-4 Mon.

* bis zum Erreichen der Euthyreose

** bis im Regelfall max. 1 Jahr

** Monotherapie oder Kombinationstherapie (z.B. Thiamazol 5-10 mg und L-Thyroxin 50 µg; wirdallerdings selten angewendet)

Morbus BasedowThyreostatische

Pharmakotherapie

bei ausgeprägter Hyperthyreose außerdem:

- ß-BlockerPropranolol

40 –

120 mg/d (max. 160 mg/d)

- KortisonDecortin

H 20 –

50 mg/d

Morbus BasedowSymptomatische Pharmakotherapie

TRAK Antikörper‐Höhe

für

die Prädiktion(6 Monate

nach

Erstdiagnose)

Remission Relapse0

10

20

30

40

50

TRA

b IU

/L

> 4

15,6% (7/45)> 7

13,9% (5/36)

Wahrscheinlichkeit  

einer RemissionTRAb(IU/l)

median: 2.2 IU/l

8.6 IU/l

Remission Rezidiv

> 10 3,4% (1/29)Spec. für Rezidiv 97%PPV für Rez. 96,4%

Endokrine Orbitopathie

4 Monate später

keine Therapie Keine TherapieSteroide

Risikofaktoren:

(stimulierende) TSH-Rezeptor-Autoantikörper

(TRAK)

TSH Spiegel Rauchen Stress etc.

Neuer

kommerziell

erhältlicher

Assayzur

Bestimmung

stimulierender

TRAK

Fa. Diagnostic

Hybrids

ThyreoiditenTerminologie

Thyreoiditisformen

Synonym

Autoimmunthyreoiditis

von Hashimoto‐Typ

chronisch lymphozytäre

Autoimmunthyr.

‐

hypertrophe Form

chronic

autoimmune thyreoiditis

‐

atrophische Form

Post‐partum

Thyreoiditis

painless

postpartum

thyroiditis

subacute

lymphocytic

thyroiditis

Silent‐Thyreoiditis

painless

sporadic

thyroiditis

subacute

lymphocytic

thyroiditis

Subakute Thyreoidits

de Quervain

painful

subacute

thyroiditis

Giant‐cell

thyroiditis

subacute

granulomatous

thyroiditis

Iatrogene Thyreoiditis

Invasiv

sklerosierende

Thyreoiditis

Riedel‐Struma

Bakterielle / virale

Thyreoiditis

HypothyreoseAntigene / Pathogenese

der AIT

Schilddrüsenhormonsynthese / Antigen(e)

Hashimoto-Thyreoiditis

atropheVerlaufsform

normaleSchilddrüse

Schilddrüsen‐Autoantikörperbei Autoimmunthyreoiditis

Mariotti

S, Lancet 1992

anti-TPO

anti-TG

Histologie

Tetramer

positive CD8+ T Zellen inAIT Patienten und Kontrollen

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 30

2

4

6

8

10

AIT (HLA-A2 pos) gesunde Kontrollen (HLA-A2 pos)Struma (HLA-A2 pos)

10

30

50

AIT (HLA-A2 neg)

TPO TPO TPO TPOTG TG TG TG

n = 4 n = 11 n = 10n = 24

Tetr

amer

-pos

itive

CD

8 Ze

llen

[%]

Analyse der mononukleären

Zellen desperipheren Blutes

Tetramer

positive CD8+ T Zellen in AIT‐ Patienten

in Abhängigkeit der Erstdiagnose

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 30

2

4

6

8

10

AIT (Patient bei ED) AIT (ED: > 10 Jhre)AIT (ED: 5 - 10 Jahre)

10

30

50

AIT (ED: 1 - 5 Jahre)

TPO TPO TPO TPOTG TG TG TG

n = 4 n = 8 n = 4 n = 7

Tetr

amer

-pos

itive

CD

8 Ze

llen

[%]

Analyse der mononukleären

Zellen desperipheren Blutes

AutoimmunthyreoiditisKlinisches

Bild

Symptome einer Euthyreose / Hypothyreose / Hyperthyreose

Hypothyreose

Hypothalamisch‐hypophysäre

Steuerung /Labor bei atropher

Autoimmunthyreoiditis

StimulationAIT

fT4, fT3 niedrig

normale Schilddrüse Morbus Basedow

Schilddrüsenszintigraphie

niedriger uptake

AutoimmunthyreopathienSonographie / Szintigraphie

kleine Schilddrüse / diffuse Echoarmut

Autoimmunthyreoiditis

Therapiekontrolle

initial

stabile Dauertherapie

Intervall

alle 4‐6 Wochen

alle 6‐12 Monate

Labor

TSH, fT4, fT3**

TSH, fT4, fT3**

** fT3 zeigt die sehr seltenen Konversionsdefekte an

T4‐Dosierung

ältere Patienten

jüngere Patienten

initial

12,5‐25µg/Tag

50 µg/Tag

Steigerung

um 12,5‐25 µg/Tag

um 25‐50 µg/Tag

(alle 1‐4 Wochen)

Faustregeln für die Therapie einermanifesten Hypothyreose

Anamnese und körperliche Untersuchung: die Rückbildung der Symptomatik erfolgtmeist parallel zur Normalisierung der Laborparameter

Patientenfall

TSH-Rezeptorß-HCG

• ß-HCG-Zunahme in der Frühschwangerschaft• Peak-Werte

in 10-14 SSW

• HCG ist strukturverwandt mit TSH und hat hoffe Affinität zum TSH-Rezeptor

Schilddrüsen & Schwangerschaft

Postpartum‐ThyreoiditisDefinition & Histologie

•

Definition:

Auftreten einer lymphozytären Thyreoiditis

innerhalb der ersten 6‐12 

Monate nach Entbindung.

•

Histologisch lymphozytäre

Infiltra‐tion

mit Follikeldestruktion.Aktivierung zytotoxischer

T‐Zellen

Aktivierung der Komplement‐kaskade

durch TPO‐Ak.

Hürthle-Zell-Metaplasie

dichte lymphozytäreInfiltration

Postpartum‐ThyreoiditisPathogenese

•

Fötaler Mikrochimerismus:Persistenz fötaler Zellen inmaternalem

Gewebe

(im AIT-Mausmodell)Imaizume

M et al., Endocrinol

2002

Blut

KM

SD

grün-fluoreszeierendeembryonale

Zellen

in:

• Fötaler Mikrochimerismus:Persistenz fötaler Zellen inmaternalem

Gewebe

(bei Patientin mit AIT)Klintschar

M et al., JCEM 2001

Postpartum‐ThyreoiditisInzidenz

11,4IranShahbazian

et al.2001

7,8SpanienLucas et al.2000

5.3BrasilienFurlanetto

et al.2000

5,3–21,3JapanSakaihara

et al.2000

6,7BrasilienBarca

et al.2000

11,5AustralienKent et al.1999

8,0KoreaYim

et al.1997

9,3SpanienPizarro et al.1996

7,0IndienKannan

et al.1992

8,8USAStagnaro‐Green

et al.

1992

6,0KanadaWalfish

et al.1992

2,0DeutschlandLöbig

et al.1991

8,7ItalienRoti

et al.1991

1,1ThailandRajatanavin

et al1990

3,3DänemarkRasmussen et al.1990

16,7GroßbritannienFung

et al.1988

3,9DänemarkLervang

et al.1987

6,7USANikolai et al.1987

7,1KanadaWalfish

et al.1985

6,5SchwedenJansson et al.1984

Prävalenz

(%)LandAutorJahr

Roti, 2002 Eur J Endo

~ 4,1 %

Postpartum‐ThyreoiditisVerlauf

Hyp

erth

yreo

seH

ypot

hyre

ose

Eut

hyre

ose

3 Mo 6 Mo 9 MoE 12 Mo

Sto

ffwec

hsel

lage

Transiente

Thyreotoxikose

Basedow

Permanente Hypothyreose

Transiente

Hypothyreose

Verlauf bi‐

oder triphasisch:initial

Hyperthyreose

/ Euthyreose

/ Hypothyreose

(fakultativ)

•

Variable Klinik

•

Verschleierung durch Umstellung nach Schwangerschaft:  Veränderte Tages‐/Nacht‐Rhythmik, hormonelle 

Umstellung, postpartale

Gewichtsabnahme etc.

•

Hyperthyreose: Palpitationen, Wärmeintoleranz, Irritabilität

•

Hypothyreose: Depression, verminderte Leistungsfähigkeit, trockene 

Haut, Kälteintoleranz, Nervosität ...

Postpartum‐ThyreoiditisSymptomatik

•

Körperlicher Untersuchungsbefund

•

Labor: TSH, fT3

, fT4

, TRAK, TPO‐Ak, ggf. Tg‐Ak, ggf. BSG Pathognomonisch: TSH initial

, dann 

, TPO 

(~90%)

•

Sonographie: echoarmes SD‐Parenchym

häufig hypervaskularisiert

•

SD‐Szintigraphie(sofern keine Stillzeit):

niedriger Tc‐Uptake

Postpartum‐ThyreoiditisDiagnostik

•

Hyperthyreose:

Thyreostatika

i. d. R. nicht indiziert,  da Freisetzungshyperthyreose.

bei ausgeprägter Hyperthyreose: ggf. Thyreostatika

(DD  TRAK neg. M. Basedow), selten Steroide.

Stillzeit: Propylthiouracil

1‐3 x 50 mg/d (Propycil®)

symptomatisch Beta‐Blocker:  Propranolol

3 x 10‐40 mg/d.

nur in Spuren in der Muttermilch nachweisbar.

•

Hypothyreose: Levothyroxin, falls symptomatisch, erneuter Kinder‐wunsch

oder TSH >10 µU/ml (Dosis 50 ‐

100 µg/d).

Postpartum‐ThyreoiditisTherapie

•

≈

10% aller Schwangeren sind in der 16. SSW TPO-Ak

positiv.

•

≈

50% der TPO-Ak

positiven Schwangeren entwickeln 3-6 Monate post partum

eine PPT.

•

≈

25% der

Patientinnen entwickeln eine dauerhafte Hypothyreose. Follow-up

Studien: 23-29%

nach 3,5-8,7 Jahren.

Othman, 1990 Clin Endocrinol; Tachi, 1988 J Clin Endocrinol Metab

•

≈

70% Rezidivrate einer PP-Thyreoiditis

nach erneuter Schwangerschaft und Persistenz TPO-Ak.

•

Screening?

Postpartum‐ThyreoiditisVerlauf

Subakute Thyreoiditis

de QuervainÄtiologie & Klinik

•

Ätiologie:

häufig nach Infektion der ober Atemwege (Viren: Influenza, Coxsackie, 

Adenoviren

u.a.)

•

Frauen häufiger betroffen als Männer

•

gewisse Häufung in Frühjahr und Herbst

•

Klinik

ist sehr variabel von geringen  Beschwerden bis starkes zervikales 

Schmerzgefühl mit Ausstrahlung in die  Kiefer‐

und Ohrenregion, schweres 

Krankheitsgefühl, Gliederschmerzen, initial häufig Hyperthyreose

riesenzellhaltigeGranulome

Narbenbildungen

Follikel-reste

•

Körperliche Untersuchung / Anamnese

•

Labor:

fT4 hoch, TSH niedrig, BSG deutlich beschleunigt bis 50‐ 60 mm in 1. Stunde, Differentialblutbild, anti‐TPO‐AK (ggf. anti‐ TG‐AK) initial

häufig negativ

•

Sonographisch

echoarme, teilweisekonfluierende

Areale, häufig irregulär

(Entzündungsarealen entsprechend),unter Therapie häufig regredient

•

Szintigraphisch

Tc‐99 uptake

reduziert, entzündliche Areale als  kalte Läsionen

sichtbar

•

Feinnadelaspirationsbiopsie:

granulomatöse

Entzündung mit  mehrkernigen Riesenzellen (daher Abgrenzung zur akut eitrigen 

oder autoimmunen Thyr.)

Subakute Thyreoiditis

de QuervainDiagnostik

•

Leichte Verlaufsform:ASS, 1‐2 g täglich

•

Mittelschwere Verlaufsformnicht‐steroidale

Antiphlogistika, z.B. Dicolofenac,      

Dosis: 50‐150 mg pro Tag

•

Schwere Verlaufsform:Glukokortikoide, initial

1mg Prednisolon

pro kg KG / Tag

Richtwert: ~50‐60 mg Prednisolon

/ Taganschließend langsame ReduktionErhaltungsdosis: Richtwert (häufig) 5‐20 mg /d

•

Fortführung der Therapie über mind. 4‐6 Monate !

Subakute Thyreoiditis

de QuervainTherapie

Häufiger Verlauf einersubakuten Thyreoiditis

de Quervain

Pearce E.N. et al., N Engl J Med, 2003

Riedel‐Struma

•

1896 von Riedel beschrieben

•

Ätiologie: bisher unklar

•

Epidemiologie: vorwiegend Frauen betroffen

•

Histologie: gekennzeichnet durch fibrosierende Proliferation, komplette Zerstörung der SD-Gewebes,

überschreitet oft die SD-Kapsel

•

Klinik: sehr derbe Konsistenz („eisenhart“), lokale Komplikationen: Tracheaeinengung, Recurrensparese, Gefäßkompression, Schluckstörungen

Riedel‐Struma

•

Labor: initial

häufig Euthyreose, im Verlauf Hypothyreose mgl.; anti‐TPO‐AK mgl. (bis zu 67%) sowie TAK und TRAK

•

Sonographie:

diffuse Echoarmut,inhomogen

•

Szintigraphie: niedriger uptake

•

Therapie:

häufig Operation, seltener:Glucocorticoide: Einzellfallberichte mit Regression(Vaidya B et al., Postgrad Med J, 1997)

Tamoxifen: Studie, n=4, 1 Patient komplette Regression,1 Patient ca. 50% Regression(Few

J et al, Surgery, 1996)

Methotrexat

•

Differentialdiagnose:

insbesondere Malignom

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Vorlesungsmaterial:www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie

bei Rückfragen:matthias.schott@med.uni‐duesseldorf.de

Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie26. Mai 2011