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Analytik von Verunreinigungen:

Anforderungen

Dr. Hans Ulrich GallySwissmedic

Schweizerisches Heilmittelinstitut

Bern

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Inhalt des Vortrags

1. ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002 „Impurities in New Drug Substances“

2. ICH-Guidance Q 3 B (R), Revision August 2003„Impurities in New Drug Products“

3. ICH-Guidance Q 3 C„Residual Solvents“ (wird hier nicht diskutiert)

4. European Pharmacopoeia 5th Edition 5.10.:„Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use“ tritt am 1. Januar 2005 in Kraft

5. CHMP/QWP/1529/04:„ Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances” in Kraft seit April 2004

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Leitgedanke

Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber ist und

unendliche Geduld fordertder Umgang mit der Wirklichkeit.

Karl Jaspers

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ICH-Guideline Q 3 A (R): Impurities in

New Drug Substances(Revision)

Date for coming into operation: August 2002

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„Drug Substances“: 1 Gültigkeit

• Gilt für die Zulassung neuer synthetischer Wirkstoffe

• Analytische Aspekte: Klassifikation, Reporting und Control, Prüfmethoden, Angaben zu Verunreinigungen, setzen von Spezifkationen

• Safety Aspekte: speziell Qualifikation von neuen Verunreinigungen

• Gilt nicht für klinische Versuche, biologische Arzneimittel, Radiopharmaka, Extrakte, etc.

• Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer:wissenschaftliche Begründung massgebend!

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„Drug Substances“: 3 Reporting

• Dokument „Impurities“ ist massgebend:Zusammenstellung und wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen

• Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizierendem Prüfverfahren, Impurity-Profil

• Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung

• Thresholds: z.B. Reporting 0.05%, Identification 0.10%, Qualification 0.15%

• Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen• Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc.

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„Drug Substances“: 4 Analytik

• Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte, Validierung

• Resultate von Stresstests – stabilitäts-indizierende Methode

• Referenzen/Response Faktoren (Kombinationen)• Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen• Responsefaktoren angeben, ev. Umrechnung auf

Substanzpeak• Peakreinheit (Diodenarray)• Bewertung der analytischen Methode

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„Drug Substances“: 4 Analytik

Identifikation der Verunreinigungen / Ph. Eur.LC/GC Europe, November 2003, p 764

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„Drug Substances“: 4 Analytik

Stabilitätsindizierdend Methode:• Stresstests nötig aber nicht „ausreichen“• Peakreinheit duchführen, Detektionslimite bei

ähnliche Chromophoren? (0.1 % sichtbar?)• Kann akzeptabel sein falls Zersetzungsprodukte

bekannt• Bedingungen Methode variieren / Robustheit –

ist Peakintegrität immer noch feststellbar• Unabhängige zweite Methode falls nötig

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„Drug Substances“: 6 Listing

• Übersicht über alle produzierten Chargen• Genaue numerische Resultate, nicht ND etc.• Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ• Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16• Klare Bezeichnungen und Anschriften im

Chromatgramm• Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser

als Reporting threshold sind• Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

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„Drug Substances“: 6 Qualifikation

• Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen, entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit

• Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation , Veränderung währende Laufzeit

• Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden:Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik

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„Drug Substances“: 5 Spezifikationen

Setzung von Verunreinigungslimiten/3-Sigma-Regel

Gehalt anVerunreinigung

Chargen

Entwicklung Validierung/Produktion

Validierungs-/Produktionschargen für die Berechnung der Limite!

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„Drug Substances“: 5 Spezifikationen

Wichtige Kriterien:• „Each acceptance criterion should be set not

higher than the qualified level of the given degradation product“und

• “Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated”

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ICH-Guideline Q 3 B (R): Impurities in

New Drug Products(Revision)

Date for coming into operation: August 2003

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„Drug Products“: I Gültigkeit

• Gilt für: Zersetzungsprodukte und Reaktions-produkte mit Hilfsstoffen und Packmaterial(nicht für Verunreinigungen durch die letzteren)

• Verunreinigungen aus Wirkstoffen müssen nicht überprüft werden, ausser ZersetzungsproduktenAber: wie richtig zuordnen/unterscheiden?

• Gilt nicht für Präparate für klinische Versuche, biologische Arzneimittel etc.

• Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer:wissenschaftliche Begründung massgebend!

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„Drug Products“: II Reporting

• Dokumente „Impurites“ P5.5/5.6 massgeben:Charakterisierung/wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen

• Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizierndem Prüfverfahren

• Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung

• Qualifizierung > „Identification Threshold“• Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen• Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc.• Ergebnisse aus „Pharmaceutical Developement“

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„Drug Products“: III Analytik

• Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte• Resultate von Stresstests• Andere Stoffe wie Ausgangsstoffe oder

Nebenprodukte der Synthese, pharmazeutische Hilfsstoffe und deren Verunreinigungen, etc.müssen sicher erkannt und bezeichnet werden

• Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen• Responsefaktoren angeben

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„Drug Products“: IV Listing

• Übersicht über alle produzierten Chargen• Genaue nummerische Resultate, nicht ND etc.• Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ• Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16• Klare Bezeichnungen und Anschriften im

Chromatogramm• Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser

als der „Reporting threshold“ sind• Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

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„Drug Products“: V Spezifikationen

• Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen• Entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit• Für Limite berücksichtigen:

Gehalt bei toxikologischer Qualifikation (ev Resultat für Wirkstoff), Veränderung währende Laufzeit

• Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden:Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik

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„Drug Products“: V Spezifikationen

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„Drug Products“: V Spezifikationen

Wichtige Kriterien:• „Each acceptance criterion should be set not

higher than the qualified level of the given degradation product“

• 3-Sigma-Limiten i.O –6-Sigma kann nicht gelten

und• “Significant variations in batch-to-batch

degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated”

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European Pharmacopoeia 5th Edition

5.10: Control of Impurities in Substances for

Pharmaceutical Use

Date for coming into operation: January 1st, 2005

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• Substances for Pharmaceutical use:• Need for qualification, identification and

reporting of any organic impurities that occur in active substances

• However, if a monograph does not contain a related substance test based on a quantitative method, any new impurities occurring above a threshold may be overlooked since the test in not capable to detect those impurities.

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„Ph. Eur. 5: 5.10

Qualität der Monographien• Alt:

Keine Prüfung auf Verunreinigungen oder halbquantiative Tests (TLC), kein Angaben der Verunreinigungen (Transparency Statement/TS)

• Mittel:TLC und TS oder HPLC ohne TS, HPLC mit Limiten unbekannt > 0.1% (any other 0.5 %)

• Neu:LC, GC, CE quantitativ, any other 0.1 % etc.

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• “Where a monograph has no „related substances“ (or equivalent) test but only specific tests, the user of a substance must nevertheless ensure that there is suitable control of organic impurities”

• Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities and are thus qualified with respect to safety

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• “The impurities section (Transparancy statement = Liste der Verunreinigungen) … It is based on information available at the time of elaboration or revision of the monograph and is not necessarily exhaustive”

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• “Where a general acceptance criterion for impurities equivalent to a nominal content greater than the applicable identification threshold is prescribed, this is valid only for specific impurities mentioned in the impurities section.”

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• „Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities”

• “Other detectable impurities are potential impurities with a defined structure but not known to be normally present …”

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„Ph. Eur. 5: 5.10

Beispiel 2

• Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in transparency statement (d.h. in Ph.Eur spezifizierte Verunreinigung)

• Akzeptanzkriterien:- “Any peak” < 0.5 %, - “Sum of all peaks” < 1.0 %- “Disregard limit” 0.05 % (Reporting Threshold)

• Das heisst Wirkstoff entspricht falls:- Verunreinigungen A,B,C,D,E,F je < 0.5 %- alle anderen Verunreinigungen < 0.10 % (Identifcation Threshold)- Summe aller Verunreinigungen über “disregard limit” < 1.0 %

• Daraus folgt:Bei abweichende Synthese müssen alle Verunreinigungen über 0.10 % identifiziert werden (A-F oder neu)

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• „Where an impurity other than a specified impurity is found in an active substance it is the responsibility of the user of the substance (Zulassungsinhaberin) to check whether it has to be identified/qualified, depending on its content, nature, maximum daily dose and relevant identification/qualification threshold, in accordance with the general monograph on Substances for pharmaceutical use, Related substances section.

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„Ph. Eur. 5: 5.10

Wo lauern die Gefahren?• neuer Hersteller• geänderte Prozesse• neue Rohstoffe• Kreuzverunreinigungen (Cross Contaminations)Verantwortung der Zulassunginhaberin!

Falls Verunreinigung schon “immer” da war ?- “Qualified by use” ?????- muss von Fall zu Fall entschieden werden

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• Identification of impurities (peak assignment):• “The European Pharmacopoeia does not provide

reference substances, representative chromatograms or information on relative retentions for this purpose, unless prescribed in the monograph.”

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„Ph. Eur. 5: 5.10

• Wir haben Glück gehabt! Veto der Schweiz wurde akzeptiert.

• Therfore, it is recommended that revision of such mongraphs be initated (before a marketing authorisation is renewed). Wurde gestrichen

• Qualität wird in der Schweiz bei Erneuerung der Zulassung alle 5 Jahr nicht routinemässig geprüft!

• Hätte zur Suspension von Zulassungen geführt• Spezifikationen wird separat geprüft

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CPMP/QWP/1529/04

Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances:

Compliance with the European Pharmacopeia General Monograph

“Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter

“Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”.

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CPMP/QWP/1529/04Unter Ziffer 4. „Compliance with European Pharmacopeia“ wird unter „Licensing authorities“ folgendes festgehalten:„Every time an application for MA is made by a pharmaceutical manufacturer for a medicinal product containing a pharmacopeial active substance, the reference member state should check, when reference to a monograph is made, that this monograph complies with (1) and (2) above. If not, the applicant should be requested to propose a revised specification in line with the requirements in (1) and (2), before an authorisation is granted.

 (1) General monograph „Substances for pharmaceutical use“,

Monograph Nr 2034(2) General chapter „Control of impurities in substances for

pharmaceutical use“, (5.10)

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CPMP/QWP/1529/04: was ist wichtig?

• Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen den im Titel genannten Vorschriften entsprechen

• Neue Monographien entsprechen in der Regel diesen Anforderungen (Suitability belegen!)

• „Alte Mongraphien“ haben oft keine Liste der möglichen Verunreinigungen und keine valide Methode zu deren Bestimmung (nicht quanti-fizierbares DC, allgemeine Limite < 0.5%, keine Limite für Summe der Verunreinigungen)

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CPMP/QWP/1529/04: Forderung

• „It is an absolute need to have specific actives substances monographs which correspond to current scientific knowledge“

• Zulassungsinhaberin ist verpflichtet, Anforderungen dem Stand der Technik anzupassen und Änderungen zu melden

• Bei Neuzulassungen wird wissenschaftliche Stand eine Monographie geprüft; falls nicht mehr aktuell wird aktualisierte Monographie/neues Prüfverfahren verlangt (z.B. HPLC statt DC)

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„CPMP/QWP/1529/04

• Guidance on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances:

• Compiance with the European Pharmacopeia General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter “Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”.