Seltene, monogenetische Diabetes Formen bei Erwachsenen · Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum...

U. Plöckinger Berlin 2016 1Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten

Seltene, monogenetische Diabetes Formen bei Erwachsenen

U. PlöckingerInterdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum

Endokrinologie, Diabetes und StoffwechselKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten

Charité-Universitätsmedizin Berlin

www.stoffwechselcentrum.dewww.seltene-stoffwechselkrankheiten.de


Monogenetische Formen des Diabetes mellitus

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Mitochondrialer Diabetes mellitus

Epidemiologie

PathophysiologieDiagnose

Therapie



Neonatal DMGCK MODY 2Other MODY (1, 3)Mitoch DM

Rare MODYHenzen Swiss Med Wkly.12;142:w13690;


Epidemiologie1-2-(5)% aller Diabetes Patienten (geschätzt)Prävalenz 68-108/Mill (UK, Norwegen)Verwandte ersten Grades 50% Vererbungsrisiko - 95% Lebenszeitrisiko für DM

MODY Maturity Onset of Diabetes of the Young

DefinitionNicht-insulin abhängiger Diabetes mit ED < 25 JahreMonogenetisch

Glukokinase 32%Hepatocyte nuclear factor-1 52%Hepatocyte nuclear factor-4 10%und sieben andere Formen


Gene /MODY % Mutation KlinikHNF1A (3) 30-70% >100 Niedrige Nierenschwelle für Glucosurie, SU -

sensitiv

HNF4A (1) 5-10% 12 Normale Nierenschwelle, SU sensitiv, neonataler Hyperinsulinismus, Makrosomie, HDL↓, LDL↑

GCK (2) 30-70% >200 NüGlukose↑ geringer pp Glukose ↑

HNF1B (5) 5-10% few Urogenitale Malformation, Pankreasatrophie + exokrine IS

IPF1(PDX1) (4) Very rare Pancreas Agenesis

INS (10) <1% Neonataler Diabetes

Cel (8) Very rare Exokrine pankreatische Dysfunction

NeuroD1 (6) Very rare

KCNJ11 (7) <1% Assoziierter neonataler Diabetes, spricht auf SU an

ABCC8 (9) <1% Assoziierter neonataler Diabetes, spricht auf SU an

MODY Maturity Onset Diabetes of the Young

Thanabalasinaham G et al BMJ 2011;343:d6044



Woran erkennt man MODY Patienten ?

FA Diabetes Häufigkeit in der Familie hoch (jeder Diabetestyp!!)Früher Diabetes, beginnt 2-5te DekadeNoicht-Insulin abhängigKeine Insulin Resistenz (klinisch)Keine ß-Autoimmunität


DM1 DM2 GCK-MODY HNF1A/4A-MODYAlter 10-30 >25

Ketoacidose häufig selten selten selten

Insulin-Abhängigkeit. + - - -FA <15% >50% IFG 60-90%

Adipositas selten häufig selten selten

Insulin Resistenz selten häufig selten selten

ß-cell Antikörper >90% negativ selten selten

C-Peptid niedrig normal/hoch normal normalTherapie 1st line Insulin Metformin Keine Tx SU


Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044



Check Liste für die Diagnose seltener DiabetesformenFA: Dauer, Ausprägung der SymptomeAdipositas, Hypertonie , DyslipidämieAnamnese einer PankreaserkrankungDiabetes? Alter bei ED (Stammbaum)Hypakusis (mitochondrialer Diabetes), Nierenzysten (HNF1B)Neonataler Diabetes, Hypoglykämie?KlinikInsulin Resistenz (Acanthosis nigricans, Lipodystrophie, Stammbetonte Adipositas, Dyslipidämie)Labor Datenßcell Antikörper, GAD Ak, Islet cell AkC-Peptid, Genetische Untersuchung




Beschreibung

Glucokinase Gene Mutation (15%)

Erhöhte Schwelle für die Glukose abhängige Insulin SekretionNüchtern Glukose~5.5-8 mMol/L, Hba1c <8%Kleiner Glukoseanstieg während OGTTAsymptomatisch, meist im Rahmen von Screening diagnostiziertKeine microvaskulären Komplikationen, normales Kardiovaskuläres Risiko?

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/61/Glucokinase_3F9M.pngThanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044



Glucokinase Gene MutationErhöhte Schwelle für Glukose stimulierte Insulin Sekretion

Nü BZ~5.5-8 mMol/L, Hba1c <8%

Geringer Glukoseanstieg im OGTT (< 3 Mmol/l)

Stride A Diabetologia 2002

Diagnosewahrscheinlichkeit unterscheidet sich je nachdem ob NÜBZ oder OGTT verwendet werden



Beschreibung

Hepatocyte Nuclear Factor 4 (HNF4A, MODY 1, 2-5%)

ß-cell Gene Transcription ↓→ Insulin Sekretion↓Normal während KindheitDiagnose ~50 Jahre (gelegentlich auch früher)

zunehmender Tx BedarfRisiko mikro/makrovaskulärer Komplikationen

ApoA2 ↓→ HDL-Cholesterin ↓

Thanabalasingham G et al BMJ 2011;343:d6044, Pearson et al Diabetologia 2005


Diagnose

Genetisch



RealityVerzögerung um 13 Jahre80% fehldiagnostiziert als DM1 / 2

Wer sollte untersucht werden?DM < 25 JFAInsulin Unabhängigkeit

Biomarker?niedriges CRP (<0.25-0.75 mg/L)PPV 0.8

Klassiziert als DM1 DM2C-peptid +, (>5 y after diag.) <45 J ohne Zeichen der Insulin Resistenzniedriger Insulinbedarf (<0.5 U/kg/d) ausgeprägte Sensitivität für SUKeine Ketoazidose GAD Ab neg


MODY probability Calculator

http://www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator



Thanabalasingham G et al Diabetes Care 2012;35:1206

Leitlinie HNF1A/4AMODY:Alter (Diagnose) <25 J FAAnhalt für NIDDMGCK-MODY NüBZ. 5.5–8 mmol/L HbA1c <8%

Zusätzliche KriterienGST Anstieg >0.2nmol/L, GST Anstieg 0.1–0.2 nmol/L+random C-peptid >0.2 nmol/Lrandom C-peptid >0.2




ZusatzkriterienGAD neg. Diagnose<30 JKein metabolisches Syndrom[IDF] <45 Jahre


Ausgedehntes ScreeningDM 1 (N=20/ 247) Prävalenz 0.8% HNF1A und 4ADM 2 (N=80/ 322) Prävalenz 4.0% HNF1A und HNF4AFG-IT (N=40) GCK

Beachte;Nur 47% lagen innerhalb der bestehenden Leitlinien für die genetische DiagnostikIdentifizierte 12 Mutations Träger bei den Verwandten27% MODY hatten Tx Änderung: HbA1c 8.8% -- 7.3% p<0.02





Pihoker C JCEM 2013; 98:4055, Datz Dtsch Med Wochenschr 2011;136: 1111–1115

Pädiatrische DM1 PatientenDAA: GAD65 +IA2

2/47 korrekte Diagnose vor Screening

Prävalenz 1.2%

39/292 DM1GAD, IA2 neg

8/39FA posinsulin < 0.5IU/kg/d

5/8 MODY pos


TherapieGCK (MODY 3) keine medikamentöse Therapie

HNF1A o. 4A niedrig dosiert SUGlinidefür die meisten ist später Insulin erforderlich




Folgerung• MODY unterdiagnostiziert• Tx Änderungen sind wichtig für Pat und Familien

Empfehlung• Daran denken (auch bei DM1)• Ausgedehntere Kriterien für die genetische

Diagnostik einsetzen

Kein ungezieltes Screening!



Maternally inherited Diabetes and Deafness (MIDD)

DefinitionMitochondriale MutationmtRNA leucine gene: A3243G ausschlieslich maternal vererbt – alle Kinder einer betroffenen Mutter

HeteroplasmieMischung von Wildtyp und mutierter DNA in derselben Zelle→ Variierender Grad an Heteroplasmie im Individuum/Gewebe →

variierender Phänotyp

Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742 http://journals.lww.com/anesthesiology/PublishingImages/Home%20Page%20Carousel/201404000-00022.jpg



PathophysiologieMitochondriale MutationElectronen transfer ↓Reactive oxygen species ↑Circulus vitiosus

ATP/ADP ratio ↓Insulin Sekretion ↓Hyperglykämie ↑ROS ↑

http://www.j-circ.or.jp/english/sessions/reports/68th-ss/figures/joint_aha-tsutsui03-z.jpg


Mitochondrial Diabetes and Deafness (MIDD)

Epidemiologie 1.5% aller DMRisiko 2.5-5 x mit FA für Diabetes

Manifestation DM1 < DM2 (N=77, 17 vs 83%)DM 1 jünger, niedriger BMI, HBA1c

Alter bei Erstmanifestation35-33 Jahre

Hypakusis vor, mit, nach DM

Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Guillausseau PJ I Neurology 2008


Symptome MIDD

Diabetes 35-50 JSensoneuronale Hypakusis 40 J 70%, <70 J 100%

HerzKardiomyopathie (Hypertrophie/Dilatation) 30-50%WPW, VoFli, SSSHIS

NeurologieMitochondriale Myopathie 30% (CK)Basal Ganglien Verkalkungen 9-15%Cerebelläre Ataxia 10%BelastungsintoleranzAugenmuskelparesen

Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Donovan JCEM 2006 91 4737


Symptoms 2

PsychiatrieMental Retardierung, Demenz ♂>♀ 30-50%Depression, Psychose

AugeMacula Dystrophie 86%Katarakt

NiereFokal segementale GlomerulosklerosesMyozyten Necrosen der Arteriolen und kleinen Venen

SchwangerschaftPlacenta accreta/ Frühgeburten

Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470, Donovan JCEM 2006 91 4737

Enwicklungkleinwuchs

LaborLaktat, Pyruvat


F romont et al. J Neurol (2009) 256:1696–1704


Zerebrale EinschränkungenAufmerksamkeit, verbales Gedächtnis,abstraktes Denken↓ vs DM1MRI : cerebelläre Atrophie 7/10 + Basalganglien Verkalklungen (N=1)


Beginn des DM: Mittel 32.8 –38.8 J (range: 15–70)Insulin Abhängigkeit nach 3.9 y

Hypakusis:Mittel 33.2 y, progressiv

NiereKeine diabetische mikrovaskuläre Nephropathie aber fokal segmentale Glomerulosklerose mit hyalinisierten Glomerula und Myozyten

Necrosis in afferenten Arteriolen und kleinen Gefässen

Retinale LäsionenMacula Dystrophy = lineare retinale Pigmentation die die Macula umgibt

Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742 Guillausseau PJ DM-04-2004-30-2-1262-3636-101019-ART10



TherapieSU → Insulin (mittel nach 3.9 y)Kein METFORMIN (Lactate Azidose!!)

Coenzyme Q10300mg/dHypakusisBeginn Insulintx

Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742



BeachtenInterkurrente KH → hohe KH Aufnahme erforderlich →stroke-like episodes Schwangerschaft → frühzeitige Wehen und Placenta accreta Kein Magnesium sulfat → kompetetiv mit Calcium in mitochondrialer Membran

→ verstärkt Muskelschädigung

Donovan JCEM 2006 91: 4737–4742



Alter (J) Symptome8 J Hörverlust, rekurrente Otitis

25J HörgerätBZ erhöht

30J metabolische Krise, Bauchschmerzen, Halitosis Gewicht ⇩10 kg (157cm, 40 kg / BMI 17), Analog Insulin/OAD (multiple Allergien)

31J NIS III (renale Malformation li)

ND: Nikotinabusus

Sport 2/w, keine MuskelschwächeRezidivierende Beinödeme/ Ganzkörperödem

Fallvorstellung


DM 40JHypakusis

Family history

DM Tante

unbekannt

P1 P2

DM 30JHypakusisNIS

DM 30JHypakusis(OAD/Ins)

DM 30 J(OAD)

DM 30JHypakusis(OAD)

DM 30JHypakusis(OAD/Ins)


Laborwerte

5/2013:Keine AnämieCrea 1.35 mg/dl, CreaCl 44 ml/minHarnstoff 50 mg/dl, Harnsäure 7.2 mg/dl, LDL 136

HbA1c 7,9%MicroAlbumin 640 mg/l (>40)Urinary albumin crea ratio ACR 1056 mg/gKrea (<20)

Status/Neuro: normalColour coded Doppler sonography-Carotis arteries: normal,

Strum nodosa ( 16 mm)

Diabetes mit Nephropathie, Dyslipidämie, Knotenstruma


Patient 2 Fallvorstellung

Age (J) Symptome25 J Schwangerschaft- Spontanabort28 J Tinnitus, Akute Hypakusis– Cochlea Implant30 J Diabetes, 43 kg /BMI 17, OAD HbA1c 6.5%33 J 2. Gravidität, Sectio 23. SSW

Keine Belastung mgl, Muskelschwäche -schmerz, Schmerz li Arm, ThoraxRaynaud Syndrom


Pat. 2: W, 34J;

5/2013:Hb 11,8Crea 1,24 mg/dl, CreaCl 53 ml/min, LDL 98 mg/dlHarnstoff 51 mg/dl,

HbA1c 7,6%Microalbumin 207mg/l (>40)Urinary albumin creatinin ratio 154 mg/gCrea (<20)

Status normal., Neuro: reduzierte MEROsteoporose LWSKeine Kardiovaskuläre Diagnose

Diabetes mit Nephropathie, Myopathie? neuronale Manifestation?


Beide SchwesternHypakusis vor DMDiabetes ∽30 JNIS/ Proteinuria

Pat. 1 renale Agenesie, Oedeme, Struma nodosaPat. 2 Osteoporose, Raynaud-syndrome,

Muskelschwäche, Belastungsintoleranz, verminderte MER

Synopsis


MIDD Diabetes classification

Type 1 vs. Type 2ICA pos

schliesst MIDD nicht ausGlucagon test Insulin

WichtigMetformin T2Dm KI - Lactat Acidosis

Hosszufalusi N Diabetes/Metabolis Res Rev 2009;25:127


MIDD: Pathophysiology of diabetes

ivGTT Pat N=4, C N=14

Hosszufalusi N Diabetes/Metabolis Res Rev 2009;25:127


MIDD

3 J Beobachtungszeit, N=33

Inzidenz neuer neuronaler Veränderungen geringZunahme linksventrikulärer Hypertrophie

a-EEG Verschlechterungkognitive Verschlechterung

Mortalität 8%/y

MELAS 9%

Majamaa-Voltti KAM Neurology 2006, 66, 1470


Interne SOP

Lab

Augenarzt 2 /JHNO 1/JO-sono 1/JEchocardiographie (cMRI)Doppler ultrasound neurologie

generellMuskulatur

Neuropsychiatrie


Zusammenfassung

Seltene Diabetesformen = monogenetischer DiabetesAnamneseFamilienanamnese MODYAlterFehlende Zeichen der Insulinresistenz

THERAPIEÄNDERUNG

FamilienanamneseHypakusisSchwangerschaftskomplikation MITOCHONDRIALER DIABETESZusätzliche spezifische Symptome (Augen/Niere/Neuro)MELAS Syndrom


Vielen Dank für‘s Zuhören

Was sind Ihre Erfahrungen??

Seltene, monogenetische Diabetes Formen bei Erwachsenen · Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum...

Documents

Transcript of Seltene, monogenetische Diabetes Formen bei Erwachsenen · Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum...