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Seltene Neoplasien im

Gastrointestinaltrakt

Steinle H

Journal für Gastroenterologische

und Hepatologische Erkrankungen

2012; 10 (2), 7-18

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J GASTROENTEROL HEPATOL ERKR 2012; 10 (2) 7

Seltene Neoplasien im GastrointestinaltraktH. Steinle

Kurzfassung: Die seltenen Neoplasien desGastrointestinal- (GI-) Trakts werden in erster Li-nie von den subepithelialen Neoplasien (SEN)repräsentiert. Hierbei handelt es sich um ganzunterschiedliche Entitäten mit benignem bis zuhochmalignem Verhalten. Die SEN und insbe-sondere die neuroendokrinen Tumoren (NET)werden immer häufiger entdeckt. Die exakte Di-agnose und gute Kenntnisse der unterschiedli-chen SEN sind Voraussetzung für eine optimaleBehandlung. Das biologische Verhalten derGastrointestinalen Stromatumoren (GIST) wirdvor allem durch Lokalisation, Größe und Mitose-rate bestimmt. Die Mutationsanalyse gewinntdarüber hinaus zunehmend an therapeutischerBedeutung. Die systemische Therapie wurde durchden Tyrosinkinasehemmer Imatinib revolutioniert.NETs zeigen ebenfalls ein sehr unterschiedlichesbiologisches Verhalten. Lokalisation, Grading,Größe, Metastasierung und eine eventuelle hor-

monelle Aktivität sind wichtige Determinantenfür das weitere Management. Die Chirurgie istbei der NET-Behandlung von zentraler Bedeutung.Im palliativen Setting stehen weitere, unterschied-liche therapeutische Möglichkeiten zur Verfü-gung. Diese sollten unter besonderer Berück-sichtigung der biologischen Eigenschaften derNETs und Studienlage zur Anwendung kommen.

Stichwörter: seltene Neoplasien, subepithelialeNeoplasie, Gastrointestinaltrakt, GIST, NET, Karzi-noid, Granularzelltumor, Leiomyom, Leiomyosarkom

Abstract: Rare Neoplasms of the Gastroin-testinal Tract. Rare neoplasms of the gastro-intestinal tract are represented by subepithelialneoplasms (SEN). SEN include a diverse arrayfrom benign to malignant lesions. The incidenceof SEN, especially of neuroendocrine tumors(NETs), is rising. The proper diagnosis and an ex-

cellent command of SEN are crucial for effectivetherapy. Location, size, and mitotic rate of gastro-intestinal stromal tumors (GISTs) predict theirbiological behavior. Mutation analysis gains influ-ence. Systemic therapy was revolutionised bythe tyrosine-kinase inhibitor, imatinib. NETs showa highly variable biological behavior. Their man-agement depends on the location, size, grading,metastasis, and functional activity. Surgery playsthe key role in the treatment. In the palliativesetting, there are different treatment options.These should be used according to the studydata and biological features of the NETs.J Gastroenterol Hepatol Erkr 2012; 10 (2): 7–18.

Key words: subepithelial neoplasms, rare neo-plasms, gastrointestinal tract, GIST, NET, carci-noid, granular cell tumor, leiomyoma, leiomyo-sarcoma

!!!!! Einleitung

Die epithelialen Neoplasien des Gastrointestinal- (GI-) Traktssind häufig und seit vielen Jahren im Fokus der ärztlichen Tä-tigkeit. Die Neoplasien, die aus den subepithelialen Schichtenihren Ausgang nehmen, sind dagegen seltener. Sie bereiten aberdennoch häufig differenzialdiagnostische und therapeutischeSchwierigkeiten. Die immer besser werdende Schnittbild- undEndoskopietechnik gepaart mit einer zunehmenden Aufmerk-samkeit für subepitheliale Neoplasien (SEN) führt dazu, dassdiese vermeintlich seltenen Neoplasien in den vergangenenJahren eine deutliche Zunahme erfahren haben. Da es sich beiden SEN um äußerst unterschiedliche Entitäten handelt, wel-che die gesamte Bandbreite von benignen bis zu hochmalig-nen Neoplasien abdecken, sind die exakte Diagnose sowie fun-dierte Kenntnisse über die unterschiedlichen Entitätenwesentliche Basis für die weitere Behandlung. Die Gastroin-testinalen Stromatumoren (GIST) und die NeuroendokrinenTumoren (NET) sind die beiden Neoplasien, welche aufgrundihrer zunehmenden Häufigkeit und ihres biologischen Verhal-tens aus der Gruppe der SEN herausstechen und im Folgendenbesondere Aufmerksamkeit bekommen.

!!!!! Von der subepithelialen Raumforderung

zur Diagnose

Submuköse Raumforderungen, heute korrekterweise als sub-epitheliale Raumforderungen bezeichnet, sind Läsionen, welche

Eingelangt am 20. Oktober 2011; angenommen am 11. Januar 2012; Pre-PublishingOnline am 28. Februar 2012Aus der Universitätsklinik für Innere Medizin II (Gastroenterologie und Hepatologie),Medizinische Universität InnsbruckKorrespondenzadresse: Dr. med. Hartmut Steinle, Universitätsklinik für InnereMedizin II (Gastroenterologie und Hepatologie), Medizinische Universität Innsbruck,A-6020 Innsbruck, Anichstraße 35; E-Mail: hartmut.steinle@uki.at

mit normaler Mukosa überzogen sind und allenfalls an derOberfläche inflammatorische oder ulzeröse Defekte aufwei-sen können. Sie werden oft zufällig bei einer Endoskopie oderCT/MRT gefunden. Die Größe der Raumforderungen reichtvon wenigen Millimetern bis hin zu 20–30 cm. In Abhängig-keit von Größe und Dignität bleiben sie asymptomatisch, könnenunspezifische Beschwerden, Blutungen oder auch hormonelleSyndrome auslösen. Bei den subepithelialen Raumforderun-gen kann es sich um intramurale, aber auch um extramuraleTumoren oder Impressionen durch anliegende Organe handeln.Diese Unterscheidung lässt sich zuverlässig mit der Endosono-graphie (EUS), sofern zugänglich, treffen. Die rein endosko-pische Beurteilung ist hierbei meist nicht ausreichend [1, 2].Intramurale Raumforderungen werden ihrerseits von einer Viel-zahl unterschiedlicher neoplastischer und nicht-neoplastischerLäsionen repräsentiert. Tabelle 1 illustriert deren unterschied-liche Häufigkeit im oberen GI-Trakt [3]. Ein beträchtlicherAnteil der SEN wird von malignen oder potenziell malignenEntitäten gestellt [4]. Die Unterscheidung zwischen benignenund (potenziell) malignen SEN kann in der Regel durch dasendoskopische Bild nicht vorgenommen werden. Falls die zuuntersuchende Läsion mit dem Echoendoskop erreichbar ist,kann hiermit die Läsion meist einer bestimmten GI-Schichtzugeordnet und darüber hinaus durch weitere Merkmale (Echo-genität, Infiltration, Ränder, Perfusion, Größe etc.) die Diffe-renzialdiagnose eingeschränkt werden. Tabelle 2 zeigt eineÜbersicht über die subepithelialen Raumforderungen und ihreZuordnung zu den Schichten des GI-Traktes [5, 6]. Eine siche-re Diagnose kann aber mit der EUS in der Mehrheit der Fällenicht gestellt werden [1, 7, 8]. Diese ist in der Regel nur histo-logisch zu erbringen. Leider ist die endoskopische Biopsiemehrheitlich nicht diagnostisch, insbesondere wenn die Läsionwie so häufig jenseits der zweiten Schicht, der Muscularis mu-cosa, lokalisiert ist. Ob und auf welche Art eine histologischeDiagnosesicherung angestrebt wird, muss je nach endoskopi-schem/endosonographischem Befund und möglicher Relevanz

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Tabelle 1: Verteilung der subepithelialen Läsionen nach Lo-kalisation im oberen Gastrointestinaltrakt. Mod. nach [3].

Ösophagus Magen Duodenum

Häufig

Leiomyom GIST LeiomyomVarizen Malignes Lymphom GISTGranularzelltumor Heterotopes BrunneriomDuplikationszyste Pankreas NETLipom NET Lipom

Lipom LymphangiomLeiomyom Malignes Lymphom

Selten

Squamöses Papillom Granularzelltumor Fibrovaskulärer PolypFibrovaskulärer Polyp Fibrovaskulärer Polyp GranularzelltumorFibrom Schwannom DuplikationszysteNeurofibrom Intramurale MetastaseHeterotopesHämangiom Duplikationszyste PankreasGIST Gastritis cysticaSchwannom Lymphangiom

GIST: Gastrointestinaler Stromatumor, NET: Neuroendokriner Tumorfett: Neoplastische Läsionen; Normal: Nicht-neoplastische Läsionen

Tabelle 2: Subepitheliale Raumforderungen in Bezug zu den Schichten des Gastrointestinaltraktes. Mod. nach [3, 5, 6].

Dignität Entität 1. Schicht 2. Schicht 3. Schicht 4. Schicht 5. SchichtMucosa Muscularis mucosa Submucosa Muscularis propria Serosa/Adventitia

Maligne/ GIST (+) (+) ++potenziell maligne NET (+) (+) ++ (+)

Glomus-Tumor + +Benigne Lipom ++

Fibrom ++Leiomyom + +Granularzelltumor + ++Heterotopes Pankreas + + (+)Duplikationszyste (+) (+) ++ (+) (+)Schwannom + +

GIST: Gastrointestinaler Stromatumor, NET: Neuroendokriner Tumor. ++: sehr häufig; +: häufig; (+): selten

für den Patienten individuell entschieden werden. Falls es sichbei einem grundsätzlich operablen Patienten um eine echoar-me Läsion in der Submukosa oder Muscularis propria handelt,ist eine Diagnosesicherung dringend empfohlen, da die Diffe-renzialdiagnose eine maligne Läsion wahrscheinlicher macht.Eine endosonographisch gezielte Feinnadelpunktion ist hierbeieine risikoarme und mithilfe der Immunhistologie/-zytologieeine mit Erfolg eingesetzte Methode. Das Vorgehen bei sehrkleinen (< 1 cm) Läsionen ist kontroversiell. Hier kann in Ab-hängigkeit der Lokalisation und Risikostratifizierung auch z. B.eine überwachende Strategie gewählt werden. Bei sehr großenund/oder symptomatischen Raumforderungen, bei denen dieIndikation zur operativen Resektion ohnehin besteht, ist einepräoperative Diagnosesicherung nicht zwingend notwendig [5].

!!!!! Epidemiologie

Aufgrund der Tatsache, dass es sich bei den SEN um relativseltene, oft asymptomatische Neoplasien handelt und diese v. a.bei geringer Größe im Zuge der Endoskopie oder der Schnitt-bilduntersuchung nicht erkannt werden, mangelt es an zuver-lässigen epidemiologischen Daten. Autopsiestudien sind eben-falls rar. Registerdaten (z. B. SEER-Datenbank) bilden oft nurdie klinisch manifesten oder malignen SEN ab. Darüber hinaus

konnten z. B. die GISTs erst 1998 mithilfe der Immunhisto-chemie eindeutig definiert werden und die Daten aus früherenJahren sind folglich mit Vorsicht zu betrachten.

Eine retrospektive Studie für den oberen GI-Trakt erfasste über15.000 Endoskopien. Hierbei wurde bei ca. 1/300 Endosko-pien eine submukosale Läsion beschrieben [9]. Die wirklichePrävalenz wird aber deutlich höher liegen. So zeigte eine his-topathologische Studie (276 Autopsien und 66 OP-Präparate)meist sehr kleine Leiomyome in 8 % der Fälle [10]. Rezentehistopathologische Daten aus Japan und Deutschland unter-mauern die hohe Prävalenz von kleinen, klinisch stummenLeiomyomen und GISTs im distalen Ösophagus bzw. proxi-malen Magen [11–13]. Zusammen mit den NETs repräsentie-ren diese beiden Neoplasien die häufigsten SEN. Deren Ver-teilung im GI-Trakt ist dabei sehr unterschiedlich.

Leiomyome und LeiomyosarkomeBei kritischer Betrachtung der Publikationen über Leiomyomeund insbesondere Leiomyosarkome ist festzustellen, dass dieDaten zu Epidemiologie, Verteilung im GI-Trakt und biologi-schem Verhalten mit Vorsicht zu genießen sind. Hierfür ist inerster Linie der Umstand verantwortlich, dass GISTs erst ab1998 mit der Immunhistochemie eindeutig von Leiomyomenund Leiomyosarkomen abgegrenzt werden konnten. Die Mehr-zahl der Publikationen basiert auf älteren Fallserien ohne Im-munhistochemie. Hier ist begründet davon auszugehen, dassdiese Studienergebnisse durch einen beträchtlichen Anteil vonGISTs beeinflusst wurden.

Eine Arbeit von Miettinen zeigte, dass von 1869 reseziertenMagentumoren, welche ursprünglich als Leiomyome, Leiomyo-sarkome und Stroma-/glattmuskuläre Tumoren unsicherer Dig-nität klassifiziert wurden, nach (immun-) histochemischer Re-evaluierung 1765 (94 %) eindeutig als GISTs entlarvt werdenkonnten [14].

Aktuell geht man davon aus, dass Leiomyome fast immer be-nigne sind [15]. Sie bestehen aus einem Geflecht glatter Mus-kelzellen, welche zur Umgebung scharf abgegrenzt sind. DieMitoserate ist meist sehr niedrig. Leiomyome werden in ersterLinie im (distalen) Ösophagus gefunden und repräsentieren indieser Lokalisation die Mehrzahl der SEN. Im übrigen GI-Traktsind sie weit seltener beschrieben [3]. Die meisten Leiomyomesind klein, folglich asymptomatisch und werden nur zufälligim Rahmen einer Endoskopie entdeckt. Unspezifische Symp-

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Abbildung 1: Onkogene GIST-Mutationen im c-KIT- und PDGFRA-Gen. Reprinted from[25] [The Lancet, vol 369, Rubin BP, Heinrich MC, Corless CL, Gastrointestinal stromaltumour, 1731–41, © 2007], with permission from Elsevier.

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tome wie Dysphagie und retrosternale Beschwerden sind in derRegel erst ab einer Größe von 4,5--5 cm zu erwarten [16]. En-dosonographisch imponieren sie zur Umgebung gut abgegrenzt,rund bis oval, homogen echoarm und sind in der Muscularismucosa oder Muscularis propria (2. und 4. Schicht) lokalisiert.Kalzifikationen können vorkommen.

Obgleich die diagnostizierten Leiomyome aufgrund der endo-skopischen bzw. chirurgischen Serien unbestritten zu den sel-ten GI-Neoplasien gehören, zeigen rezente histopathologischeUntersuchungen, dass sehr kleine, so genannte „Seedling“-Leio-myome im distalen Ösophagus und ösophagogastralen Über-gang sehr häufig und teils multifokal zu sein scheinen [10, 11,17]. In diesen Studien lag die Prävalenz der einige Millimeterkleinen Leiomyome bei 8–47 %.

Leiomyosarkome sind im Vergleich zu Leiomyomen weit sel-tener, entstehen wahrscheinlich meist de novo und weniger ausihren benignen Verwandten [18]. Genaue Prävalenz, Verteilungim GI-Trakt und biologisches Verhalten sind nicht ausreichendbelegt, da wie bereits erwähnt die wenigen, meist älteren Fall-serien keine immunhistochemische Abgrenzung zu GISTs vor-sahen. Die insgesamt weit häufigeren GISTs haben diese Er-gebnisse bei aller Wahrscheinlichkeit maßgeblich bestimmt.Endosonographisch scheinen Leiomyosarkome im Gegensatzzu Leiomyomen eher echoreich zu sein. Darüber hinaus solltebei einer Größe > 5–6 cm, bei nekrotischen oder hämorrhagi-schen Veränderungen und bei einem unscharfen Rand an einLeiomyosarkom gedacht werden [19]. Vermehrte Atypien undMitosen sprechen ebenfalls klar gegen ein Leiomyom und fürein Leiomyosarkom. Mit einer Biopsie oder Feinnadelaspira-tion (FNA) sind gut differenzierte Leiomyosarkome von benig-nen Leiomyomen aber nur schwierig zu unterscheiden. DieseUnsicherheit und nicht etwa die sehr unwahrscheinliche maligneTransformation eines Leiomyoms zu einem Leiomyosarkomist Grundlage dafür, dass manche Autoren die Entfernung dervermuteten Leiomyome empfehlen. Bei entsprechenden Vor-aussetzungen (endoskopisch gut zugänglich, Größe, Läsion inM. mucosa) ist eine endoskopische Resektion mit geringemRisiko durchführbar und scheint sinnvoll. Liegt die Läsion inder M. propria oder ist aus einem anderen Grund nicht gefahr-los endoskopisch entfernbar und wird somit ein chirurgischerEingriff notwendig, muss sicherlich eine patientenorientierteRisikoabschätzung vorgenommen werden. Bei asymptomati-schen Leiomyomen ohne endosonographischen Hinweis aufein Leiomyosarkom kann in diesem Fall auch eine überwachen-de Strategie (EUS) gewählt werden. Diese wird nach 6 und 12Monaten empfohlen, bei stabilem Befund wird das Intervallverlängert. Falls ein Größenwachstum oder suspekte morpho-logische Veränderungen beobachtet werden oder der Patientsymptomatisch wird, besteht die Indikation zur Resektion [15].

Gastrointestinaler StromatumorMesenchymale Tumoren wurden ursprünglich als Tumoren derglatten Muskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome etc.) oderals Tumoren neurogenen Ursprungs (Schwannome) klassifi-ziert. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten inden 1980er-Jahren, dass viele dieser mesenchymalen Tumorennicht eindeutig einer dieser beiden Gruppen zuzuordnen wa-ren, und der Begriff des Gastrointestinalen Stromatumors wurdegeprägt, ohne dass diese Entität eindeutig zu definieren war

[20]. Dies änderte sich 1998, als entdeckt wurde, dass GISTsden Tyrosinkinaserezeptor KIT (CD117) exprimieren und„Gain-of-function“-Mutationen im c-KIT-Gen aufweisen [21].Fast gleichzeitig gelangte man zur Erkenntnis, dass die Cajal-Zellen (nicht-neuronale gastrointestinale Schrittmacherzellen)ebenso KIT (CD117) exprimieren [22]. Somit konnten dieGISTs zum einen mit der Kombination der Histologie undImmunhistochemie eindeutig definiert und von den anderenmesenchymalen Tumoren abgegrenzt werden. Zum anderenlassen diese Daten den Schluss zu, dass die GISTs wahrschein-lich von den Cajal-Zellen oder von einer multipotenten, intes-tinalen mesenchymalen Vorläuferzelle abstammen.

Weitere immunhistochemische und genetische Studien konn-ten zeigen, dass nicht alle GISTs den TyrosinkinaserezeptorKIT (CD117) exprimieren (ca. 95 %). Die ca. 5 % KIT-negati-ven können aber aufgrund der Histologie und vor allem durchden Nachweis von „Gain-of-function“-Mutationen den GISTszugeordnet werden. Bei ca. 80 % aller GISTs kann eine Muta-tion im c-KIT-Gen nachgewiesen werden. Bei ca. 10 % liegtdie aktivierende Mutation im „Platelet-derived growth factorreceptor alpha“- (PDGFRA-) Gen, weitere 10 % weisen wedereine Mutation im c-KIT- noch im PDGFRA-Gen auf und wer-den als so genannter Wildtyp bezeichnet. Diese genetischenWildtyp-GISTs exprimieren immunhistochemisch in der Re-gel dennoch KIT (CD117).

Es ist zu beachten, dass eine Mutation im c-KIT-Gen nicht dieExprimierung von KIT (CD117) verursacht, sondern zu einerligandenunabhängigen Daueraktivierung des Tyrosinkinasere-zeptors führt. Bei den GISTs, welche immunhistochemisch KIT(CD117) nicht oder nur schwach exprimieren, kann meist eineMutation im PDGFRA-Gen gefunden werden [23].

Die Mutation im c-KIT-Gen liegt meist im Exon 11 (65–70 %),seltener im Exon 9 (ca. 10 %) und sehr selten im Exon 17, 13oder 8. Die Mutationen im PDGFRA betreffen in erster Liniedas Exon 18, seltener Exon 14 und 12 [24, 25] (Abb. 1). DieKenntnis der zugrunde liegenden Mutation erlaubt zum eineneine gewisse prognostische Beurteilung und zum anderen, das

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Abbildung 2: (a) Zirka 6 cm großer gastrointestinaler Tumor des Magens; (b) M.-propria-Kommunikation (Endosonographie).

a) b)

Ansprechen auf die Tyrosinkinaseinhibitor- (TKI-) Therapieabzuschätzen.

Epidemiologie, Lokalisation, Morphologie und SymptomeHeute wissen wir, dass GISTs die häufigsten mesenchymalenTumoren des GI-Traktes sind. Die Inzidenz der gefundenenGISTs liegt bei ca. 1,5/100.000, die Prävalenz bei ca. 12,9/100.000 [26]. GISTs kommen am häufigsten im Magen (39–70 %) und Dünndarm (20–35 %) vor. Seltener werden sie imKolon und Rektum (5–15 %) sowie im Ösophagus (5 %) be-schrieben. Die Häufigkeit unentdeckter winziger (< 5–10 mm)GISTs scheint insbesondere im proximalen Magen weitaushöher. Die bereits erwähnten histopathologischen und autopti-schen Studien fanden hier in 10–35 % so genannte „minuteGIST“/„GIST-Tumorlets“ [11, 13, 25]. Diese GIST-Tumorletsweisen interessanterweise vergleichbare KIT- (CD117-) Ex-primierungen und auch „Gain-of-function“-Mutationen wie diegrößeren, oft malignen GISTs auf. Deshalb besteht aktuell dieHypothese, dass zur primären Mutation, welche die onkogeneDaueraktivierung des Tyrosinkinaserezeptors zur Folge hat,weitere zytogenetische Aberrationen hinzutreten müssen, umletztendlich zum klinisch manifesten malignen GIST zu füh-ren [12].

Endosonographisch zeigen sich GISTs typischerweise echo-arm, sie können aber eine heterogene Echotextur mit zystischenund echoreichen Foci aufweisen. Meist lässt sich eine Verbin-dung zur M. propria (4. Schicht) darstellen, deutlich seltenerzur M. mucosa (2. Schicht) (Abb. 2). Gelegentlich scheinensie auch in der Submukosa (3. Schicht) eingebettet zu sein. Dieklinischen Symptome hängen von Lokalisation und Größe ab.Häufig werden Schmerzen oder unspezifische Symptome wieÜbelkeit, Erbrechen oder Gewichtsverlust berichtet. Die teilsexophytisch wachsenden, oberflächlich ulzerierten GISTs füh-ren nicht selten zu gastrointestinalen und auch intraabdomina-len Blutungen.

GISTs treten in überwiegender Mehrheit sporadisch auf undsind in jeder Altersgruppe beschrieben. GISTs bei Patienten< 30 Jahren sind allerdings selten. Das mediane Alter bei Er-krankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. In seltenenFällen kann ein Zusammenhang mit erblichen Erkrankungen(Neurofibromatose Typ 1) bestehen, einzelne familiäre GISTsmit Stammzellmutationen sind ebenso beschrieben. GISTs bei

jüngeren Frauen können zusammen mit Paragangliomen undChondromen der Lunge auftreten („Carney-Trias“) [27]. ImKindes- und Jugendalter sind GISTs sehr selten und zeigentypischerweise keine Mutation im c-KIT- oder PDGFRA-Gen.Die nicht-sporadischen GISTs scheinen ein eigenes biologi-sches Verhalten aufzuweisen [28].

Biologisches Verhalten und KlassifikationNachdem die GISTs als Tumorentität definiert werden konnten,glaubte man, dass alle GISTs als maligne einzustufen wären.Der Hintergrund hierfür war, dass man anfangs keine zweifels-frei benignen GISTs demonstrieren konnte und dass letztendlicheine daueraktivierende onkogene Mutation zugrunde liegt. DieEmpfehlung zur Resektion aller GISTs war die Konsequenz.Die häufigen winzigen GIST-Tumorlets im Magen, welche trotzdieser Mutationen keine weitere Wachstumstendenz oder malig-nes Verhalten aufzuweisen scheinen, sind ein schwerwiegen-des Gegenargument. Leider liegen keine Studien vor, welchedas biologische Verhalten lokalisierter, nicht-resezierter GISTssicher aufzeigen könnten. Die Risikoabschätzung wird bislangauf Basis von retrospektiven Untersuchungen resezierter GISTsvorgenommen. Hier zeigte sich, dass Lokalisation, Größe undMitoserate die wesentlichen Faktoren sind, die die Rezidiv-wahrscheinlichkeit nach R0-Resektion bestimmen.

Die erste Risikoklassifizierung waren die viel zitierten Flet-cher-Kriterien [29], welche sich auf Größe und Mitoserate be-schränkten. 2006 wurde die Einteilung nach Miettinen undLasota veröffentlicht [30], welche zum einen eine höhere Evi-denz aufwies und zum andern den wichtigen Faktor „Lokali-sation des GIST“ beinhaltete.

Ein ganz wesentlicher Unterschied zu den Fletcher-Kriterienist, dass GISTs < 2 cm und < 5 Mitosen/HPF nicht mehr alsGIST mit sehr niedrigem Risiko, sondern als benigne einge-stuft werden. Die Risikoklassifizierung nach Miettinen undLasota ist jene, auf die sich die aktuellen Guidelines stützen[31] (Tab. 3).

Eine Tumorruptur intraabdominal bedeutet automatisch eineHochrisikosituation und sollte folglich dringlichst sowohl beiDiagnostik als auch in der Therapie vermieden werden. DieKlassifizierung erlaubt die Abschätzung des Rezidivrisikos

J GASTROENTEROL HEPATOL ERKR 2012; 10 (2) 11

Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Tabelle 3: GIST: Risikoklassifizierung adaptiert nach Miettinen und Lasota. Nach [30, 31].

Mitoserate Größe Magen Jejunum/Ileum Duodenum Rektum

≤ 5/50 HPF ≤ 2 cm 0 % 0 % 0 % 0 %

> 2 bis ≤ 5 cm 1,9 % 4,3 % 8,3 % 8,5 %

> 5 bis ≤ 10 cm 3,6 % 24 % 34 %2 57 %2

> 10 cm 10 % 52 % 34 %2 57 %2

> 5/50 HPF ≤ 2 cm 0 %1 50 %1 Keine Daten 54 %

> 2 bis ≤ 5 cm 16 % 73 % 50 % 52 %

> 5 bis ≤ 10 cm 55 % 85 % 86 %2 71 %2

> 10 cm 86 % 90 % 86 %2 71 %2

Schlüssel Kein Risiko Sehr gering Gering Moderat Hoch

Daten basieren auf einem Langzeit-Follow-up von 1055 Magen-, 629 „Small intestinal“-, 144 duodenalen und 111 rektalen GISTs.GIST: Gastrointestinaler Stromatumor; HPF: high-power field (ca. 0,2 mm2)1kleine Fallzahl; 2 kombiniert wegen geringer Fallzahl

nach Resektion. Dies stellt die Grundlage für z. B. eine etwaigeadjuvante Therapie dar.

Präoperativ ist eine prognostische Risikoabschätzung undMalignitätsbeurteilung dagegen schwierig. Aufgrund der Tat-sache, dass auf endoskopisch bioptischem Wege der GIST meistnicht zugänglich und die endosonographisch gezielte FNA zwaroft diagnostisch ist, aber unzureichendes Material für eine si-chere Mitoseratenauszählung liefert, fehlt diese entscheidendeInformation. Darüber hinaus liegen, wie bereits erwähnt, keineausreichenden Daten vor, welche das differenzierte biologischeVerhalten in situ verbliebener lokalisierter GISTs belegen.

!!!!! Therapie

Chirurgie/EndoskopieBei lokalisierten resezierbaren GISTs > 2 cm ist grundsätzlicheine komplette chirurgische Entfernung indiziert. Eine lokore-gionäre Lymphknotendissektion oder ein größerer Resektions-rand ist nicht notwendig, da GISTs hämatogen und praktisch nielymphogen metastasieren und keine relevante peritumoröseInfiltration aufweisen [32]. Falls eine ungünstige Lokalisationdes GIST eine ausgedehnte Operation notwendig machen sollte(z. B. totale Gastrektomie, Pankreatikoduodenektomie), mussinsbesondere bei betagten oder morbiden Patienten der Bene-fit gegenüber dem OP-Risiko und der operationsbedingtenMorbidität abgewogen werden.

Die aktuelle Datenlage erlaubt keine generelle Empfehlung, wieman bei zufällig entdeckten asymptomatischen GISTs < 2 cmvorgehen sollte. Alternativ zur Resektion kann eventuell eineendosonographische Überwachung gewählt werden [33]. Einekritische individuelle Risiko-Benefit-Abschätzung auch mitBerücksichtigung der psychischen Belastung des Patientendurch eine Überwachungsstrategie ist vorgängig unabdingbar.Bei kleineren GISTs besteht eventuell die Möglichkeit, miteinem endoskopischen geringinvasiven Eingriff die Resektiondurchzuführen. Allerdings ist hierbei zu berücksichtigen, dasseine unvollständige Resektion, Perforation oder Tumorrupturmit intraabdominaler Tumoraussaat unbedingt vermieden wer-den muss. Die endoskopische Resektion wird folglich kontro-versiell beurteilt [34] und sollte erfahrenen Zentren, am bestenim Rahmen einer Studie, vorbehalten bleiben.

Bei bereits metastasierten GISTs kann die Chirurgie bei unter-schiedlichen Szenarien erwogen werden. Hierzu gehören z. B.Blutungen aus dem Primärtumor, drohende Perforation oderauch eine umschriebene Tumorprogression unter TKI-Thera-pie, welche meist Folge eines Wirkungsverlustes durch einefokale sekundäre Mutation ist.

Systemische TherapieDer Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib hat die medikamen-töse Therapie der GISTs revolutioniert. In der Prä-Imatinib-Ära war die Prognose des metastasierten GIST schlecht. Dasmittlere Überleben betrug im fortgeschrittenen Stadium ca. 18–24 Monate und ließ sich weder mit Chemo- noch mit Strahlen-therapie relevant verlängern [35]. Mit Imatinib konnte das Ge-samtüberleben auf 51–57 Monate deutlich verbessert werden[36]. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg/Tag. GISTsmit einer c-KIT-Mutation im Exon 9 sollten mit 800 mg/Tagbehandelt werden [37]. Komplette Remissionen sind die selteneAusnahme, partielle Remissionen finden sich bei ca. 50 % derPatienten und eine stabile Erkrankung bei ca. 25 %. Der Erfolgder Imatinib-Therapie hängt in erheblichem Maße von dervorliegenden c-KIT- oder PDGFRA-Mutation ab. Die häufi-gen GISTs mit c-KIT-Exon11-Mutationen sprechen besser alsGISTs mit Exon-9-Mutationen oder mit Wildtyp an. Die bei denPDGFRA-Mutationen relativ häufige Exon-18- (Asp842Val-)Variante ist primär resistent gegen Imatinib.

Ausreichende Plasmaspiegel spielen ebenfalls eine wichtigeRolle für den optimalen Therapieerfolg. Eine generelle Plasma-spiegelkontrolle wird aber in den aktuellen Guidelines nichtempfohlen.

Ungeachtet der primären Mutation ist unter der Imatinib-The-rapie nach 1,5–2 Jahren bei der Hälfte der Patienten eine Pro-gression festzustellen [37]. Ursache hierfür sind meist sekundärec-KIT- oder PDGFRA-Mutationen. Im Falle einer Progressionunter Imatinib kann die Dosis auf 800 mg/Tag erhöht oder derWechsel auf Sunitinib vollzogen werden. Als „Third-line“-Therapie steht eine Reihe von Substanzen mit unterschiedli-chen Ansatzpunkten zur Diskussion, welche, falls möglich, imRahmen klinischer Studien Anwendung finden sollten. In Zu-kunft ist zu erwarten, dass die im Einzelfall vorliegende pri-märe Mutation ganz entscheidenden Einfluss auf die gewählteTherapiestrategie hat.

12 J GASTROENTEROL HEPATOL ERKR 2012; 10 (2)

Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Abbildung 3: Granularzelltumor im Ösophagus.

Neoadjuvante TherapieEine neoadjuvante Therapie mit Imatinib sollte dann erwogenwerden, wenn bei lokalisierter Erkrankung zur Entfernung desPrimärtumors ein sehr großer Eingriff notwendig wäre und dieAussicht besteht, durch eine Tumorverkleinerung diesen Ein-griff deutlich einfacher und mit geringerer Morbidität zu ge-stalten. Eine vorhergehende Mutationsanalyse scheint auch indiesem Fall hilfreich. Das Therapieansprechen sollte auf jedenFall frühzeitig kontrolliert werden.

Adjuvante TherapieDa insbesondere die Hochrisiko-GISTs trotz R0-Resektion sehrhäufig rezidivieren, wurde untersucht, ob eine adjuvante Ima-tinib-Therapie das rezidivfreie (RFS) und gesamte (OS) Über-leben positiv beeinflusst. Auf Grundlage der ACOSOG-Z9001-Studie [38], welche mit einer 1-jährigen Imatinib-Therapie beiGISTs > 3 cm einen Vorteil im RFS zeigen konnte, erlangteImatinib die EMEA-Zulassung für die adjuvante Therapiebei GISTs mit hohem und moderatem Rezidivrisiko. Aktuellwird auf Basis der bislang nur als Abstract veröffentlichtenSSGXVIII/AIO-Studie eine Therapiedauer von 3 Jahren bereitsals neuer Therapiestandard postuliert. Da bislang nicht veröf-fentlicht wurde, wie die Patienten insbesondere im kürzerenTherapiearm (1 Jahr) nach Rezidiv behandelt wurden, fehlt fürdie Beurteilung der Daten eine ganz entscheidende Informationund es sollten zum jetzigen Zeitpunkt keine neuen Empfehlun-gen gemacht werden. Die Vollpublikation wird hoffentlich die-se Fragen klären. Zu bedenken ist, dass eine Imatinib-Therapiekeine Heilung bringt, nach ca. 2 Jahren aufgrund von Sekundär-mutationen oft ihre Wirkung verliert und – nicht zu vergessen –eine kostenintensive und nebenwirkungsbehaftete Therapie ist.

Granularzelltumor (GCT)Der GCT ist seit der Erstbeschreibung von Abrikossoff imJahr 1926 als Tumorentität bekannt [39]. In der Literatur findetman zahlreiche Synonyme wie Abrikossoffscher Tumor, Myo-blasten-Myom, embryonales Rhabdomyoblastom oder Granu-larzell-Schwannom. Früher ging man davon aus, dass GCTsvon der Muskulatur abstammen. Heute gilt als weitgehendgesichert, dass die GCTs neurogenen Ursprungs sind und vonden Schwannschen Zellen ausgehen. GCTs können im gesam-ten Körper vorkommen, die häufigsten Lokalisationen sindMund, Haut, Brust und Respirationstrakt. Man schätzt, dassca. 8 % der GCTs im GI-Trakt und hier vor allem im Ösopha-gus (ca. 65 %) [40] lokalisiert sind. Die Inzidenz ösophagealerGCTs wird mit ca. 0,033 % beziffert [41] und ist hier nach denLeiomyomen an zweiter Stelle der SEN. Anders als bei den Leio-myomen und GISTs liegt die Inzidenz in histopathologischen/autoptischen Studien nicht höher [42]. Duodenum, Anus, Ma-gen und Kolon sind deutlich seltenere Lokalisationen. Die GCTsliegen fast immer in der Submukosa (3. Schicht), gelegentlichin der M. mucosa. Sie werden meist zufällig im Rahmen einerEndoskopie entdeckt und sind in der Regel kleine asymptoma-tische subepitheliale Läsionen, welche endoskopisch trotz ih-rer gelblich-weißen Färbung nicht zuverlässig von anderen SENzu unterscheiden sind (Abb. 3). Sie kommen überwiegend so-litär vor, gelegentlich aber auch multifokal. Endosonographischimponieren GCTs glatt-begrenzt und homogen echoarm.

Obgleich GCTs normalerweise benigne sind, wurde insbeson-dere bei größeren Läsionen eine maligne Transformation be-

schrieben [41]. Maligne GCTs sind in der Regel als Einzelfällepubliziert. Aufgrund der Seltenheit der GCTs kann die Malig-nitätsrate nur geschätzt werden. In einem Review von insgesamt183 publizierten GCTs waren 8 (4 %) maligne und diese alle> 4 cm [41]. Es ist zu vermuten, dass maligne eher als benigneGCTs veröffentlicht werden und folglich ein „reporting bias“ mitÜberschätzung des wirklichen Malignitätsrisikos vorliegt. EinMalignitätsverdacht besteht, wenn nach lokaler Entfernung baldein lokales Rezidiv auftritt, ein rasches Wachstum auf > 4 cm,Nekrosen, Zellatypien oder eine gesteigerte Mitoserate (> 2/10HPF bei 200× Vergrößerung) zu beobachten sind [43].

Anzumerken ist, dass die Koexistenz von GCTs mit Platten-epithelkarzinomen im Ösophagus oder Bronchial- und Magen-Adenokarzinomen beschrieben ist. Zum jetzigen Zeitpunkt lässtsich die Frage nach einer wirklichen Assoziation nicht beant-worten, da diesbezüglich keine Untersuchungen vorliegen.

Aktuell liegt keine allseits anerkannte Therapieempfehlung vor.Es kommt eine chirurgische oder endoskopische Resektion,aber auch eine endoskopisch-endosonographische Überwa-chung in Betracht (1–2× jährlich).

Das Management sollte individuell unter Berücksichtigung desPatienten (Alter, Komorbidität) und des vorliegenden GCTs(Lokalisation, Größe, Histologie, Entfernbarkeit) erfolgen. Einkleiner, nicht suspekter GCT, welcher aufgrund der Lokalisa-tion nicht gefahrlos endoskopisch entfernbar ist, aber leichtendosonographisch überwacht werden kann, qualifiziert in ers-ter Linie für eine Überwachungsstrategie. Bei einem jungenPatienten und risikoarmer endoskopischer Resektabilität ist eindementsprechender Eingriff anzuraten. Ein GCT im Kolon istschwieriger und für den Patienten unangenehmer zu überwa-chen. Hier wäre eine primäre Resektion per (minimalinvasiver)Chirurgie oder Endoskopie zu favorisieren [44].

Neuroendokriner Tumor (NET)NETs des GI-Traktes nehmen ihren Ursprung in dem diffusenneuroendokrinen Zellsystem der Magen-Darm-Wand. DiesesZellsystem reguliert durch autokrine, parakrine oder endokrineSekretion wichtige Funktionen des GI-Traktes. Da die NETszwar nicht wie früher angenommen aus der embryonalen Neu-ralleiste hervorgehen, aber eine gewisse Ähnlichkeit zu neuro-

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Tabelle 4: Nomenklatur der GEP-NETs. Mod. nach [45, 47].

Grad ENETS WHO 2010

1 Neuroendocrine tumor, Neuroendocrine neoplasma,grade 1 grade 1

2 Neuroendocrine tumor, Neuroendocrine neoplasma,grade 2 grade 1

3 Neuroendocrine carcinoma, Neuroendocrine carcinoma,grade 3 grade 3Small-cell carcinoma Small-cell carcinomaNeuroendocrine carcinoma, Neuroendocrine carcinoma,grade 3 grade 3Large-cell carcinoma Large-cell carcinoma

GEP-NETs: Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumoren

Tabelle 5: Grading der GEP-NETs. Mod. nach [45, 47].

Grad Mitosezahl (10 HPF)1 Ki67-Index (%)2

1 < 2 ≤ 22 2–20 3–203 > 20 > 20

1 10 HPF: High-power Field = 2 mm2, Auswertung von mindestens 40 Feldernim Bereich höchster mitotischer Aktivität;

2 MiB1-Antikörper: % von 2000 Zellen im Bereich höchster nukleärer PositivitätGEP-NETs: Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumoren

nalen Zellen mit Expression von Synaptophysin oder Chro-mogranin A aufweisen, wurde der Terminus „neuroendokrin“nicht in „endokrin“ korrigiert [45].

Zusammen mit den pankreatischen NETs werden sie als Gas-troenteropankreatische NETs (GEP-NETs) zusammengefasstund von NETs anderer Lokalisation unterschieden.

Die Terminologie der NETs war in den vergangenen Jahrzehn-ten von dem Versuch geprägt, die biologische Vielfalt dieserNeoplasien adäquat abzubilden. Oberndorfer beschrieb 1907Tumoren im Ileum, welche sich im Vergleich zu den Karzinomendes GI-Traktes relativ gutartig verhielten, und begründete denBegriff des Karzinoids. Dieser Begriff wird bis heute noch alsSynonym für bestimmte NETs benutzt. Als Karzinoide werdenz. B. in der aktuellen WHO-Klassifikation gut differenzierteNETs der Lunge bezeichnet [46], manche benutzen diesenTerminus für alle (gut differenzierten) NETs des GI-Traktes,andere nur für NETs mit Karzinoid-Syndrom. Hier besteht folg-lich eine ganz erhebliche begriffliche Unschärfe, sodass für dieZukunft zu wünschen wäre, dass weniger von Karzinoidengesprochen, sondern die aktuelle Klassifikation und Termino-logie der NETs angewendet wird. Dies ist Basis für eine diffe-renzierte Therapie von NETs unterschiedlicher Lokalisationund Malignität.

Die aktuelle ENETS- und WHO-Nomenklatur ist in Tabelle 4aufgeführt. Die GEP-NETs werden folglich anhand der biolo-gischen Aggressivität (Grading) als Neuroendokrine Tumoren/Neoplasmen oder Neuroendokrine Karzinome (NEK) bezeich-net. Für das Grading wird die Proliferationsrate herangezogen(Tab. 5). Diese kann mit der Mitoserate oder auch mit dem Ki67-Index angegeben werden, wobei in Europa Ki67 favorisiertwird.

Für die Abschätzung des biologischen Verhaltens und die Pro-gnose ist das Grading ganz entscheidend [48]. Weitere Fakto-ren wie Tumorlokalisation und -größe, histologische Differen-zierung, Angioinvasion, M.-propria-Invasion, das Vorliegenvon Metastasen oder eines hormonellem Syndroms sind hierfüraber ebenfalls von Bedeutung und werden in den lokalisati-onsbezogenen TNM-Klassifikationen berücksichtigt [47].

Epidemiologie, Lokalisation, Morphologie und SymptomeNach den Daten des „Surveillance, Epidemiology, and End Re-sults“- (SEER-) Registers hat sich in den vergangenen 3 Jahr-

zehnten die Inzidenz der NETs verfünffacht [49]. Diese Stei-gerung zog sich quer durch alle Lokalisationen, gilt somit auchfür die gastrointestinalen NETs. Es wird vermutet, dass in ers-ter Linie die zunehmende Häufigkeit der endoskopischen Un-tersuchungen Ursache dieser Zunahme ist. Die Inzidenz derGEP-NETs wird mit 1–2/100.000 angegeben [50]. Betrachtetman die Prävalenz, so liegt im GI-Trakt laut SEER-Registerdie Gruppe der NETs nach den Kolorektalkarzinomen mit 35/100.000 bereits an zweiter Stelle und somit vor den Ösopha-gus- und Magenkarzinomen. Die Angaben zur relativen Häu-figkeitsverteilung der NETs im GI-Trakt variieren beträchtlich.Die Hauptlokalisationen sind Magen, Ileum, Appendix undRektum. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen,das Alter bei Erstdiagnose beträgt ca. 60 Jahre. Ausnahme sinddie NETs der Appendix, welche ihren Altersgipfel bei ca. 40Jahren haben und bereits bei Kindern beobachtet werden [51].

Endosonographisch präsentieren sich NETs meist in der Sub-mukosa (3. Schicht) als homogene, gut abgrenzbare, hyper-vaskularisierte und mäßig echoarme Läsionen [52]. Besonde-re Aufmerksamkeit sollte einer möglichen Infiltration der M.propria (4. Schicht) geschenkt werden, da diese nicht nur eineendoskopische Resektion ausschließt sondern auch ein prog-nostisch schlechtes Zeichen ist.

Die Symptome sind zum einen von der Lokalisation und Grö-ße abhängig, zum anderen von einer möglichen hormonellenAktivität (funktionelle NETs). Bei ausgeprägter gastroösopha-gealer Refluxkrankheit, rezidivierenden Magen- und Duode-nalulzera und Diarrhö (Zollinger-Ellison-Syndrom) sollte anein Gastrinom im Duodenum (oder Pankreas) gedacht werden.Das Karzinoid-Syndrom ist durch Diarrhö, abdominelleKrämpfe, Flush und Teleangiektasien im Gesicht, Bronchokon-striktion bis hin zur Kardiomyopathie gekennzeichnet und wirddurch die Sekretion von Serotonin, Substanz P und Kallikreinverursacht. NETs mit Karzinoid-Syndrom liegen typischerwei-se im (distalen) Ileum und haben in der Regel bereits in Leberoder Peritoneum metastasiert. Die Mehrzahl der gastrointesti-nalen NETs ist allerdings nicht-funktionell.

Biologisches Verhalten und PrognoseDie Tumorbiologie und das Wachstumsverhalten der gastroin-testinalen NETs weisen eine sehr große Bandbreite auf. DieNETs der verschiedenen GI-Lokalisationen unterscheiden sichdabei in interessanter Weise, sodass sie im Folgenden geson-dert dargestellt werden.

NETs im MagenUnabhängig von der prognostisch relevanten Gradierung undTNM-Klassifizierung werden NETs des Magens in 4 biologischrelevante Typen eingeteilt [53, 54] (Tab. 6).

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Tabelle 6: Typen von gastrischen NETs. Mod. nach [55].

Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4

Häufigkeit (%) 70–80 5–6 14–25 6–8Eigenschaften Oft klein Oft klein Oft groß > 2 cm,

(< 1–2 cm) (< 1–2 cm) (> 2 cm), solitär,und multipel, und multipel, solitär oft ulzeriert

polypoid polypoidAssoziationen Chronische Gastrinom/ Keine Keine

atrophe MEN1Gastritis

Histologie Gut Gut Gut bis Schlechtdifferen- differen- mäßig differen-

ziert ziert differenziert ziertGastrin- ↑ ↑ Normal NormalSerumspiegelMagen-pH ↑↑ ↑↑ Normal NormalMetastasen (%) 2–5 10–30 50–100 80–100Tumorbedingte 0 < 10 25–30 > 50Todesfälle (%)

NETs: Neuroendokrine Tumoren

Abbildung 4: Neuroendokriner Tumor des Magens (Typ 1). (a) Endoskopisches Bild;(b) Sonovue-unterstützte Endosonographie; (c) endosonographisch sichtbare M.-propria-Infiltration.

c

b

a

Typ 1 ist der häufigste. Er findet seinen Ausgang in einer chro-nisch atrophen Gastritis mit konsekutiver Hypergastrinämie unddamit verbundener „Enterochromaffin-like cell“- (ECL-) Hy-perplasie. Es handelt sich um oft multiple, kleine, nicht-funk-tionelle, gut differenzierte G1-Tumoren im proximalen Magen.Metastasen sind relativ selten und werden praktisch nur beiTumoren mit einer Größe > 1–2 cm und insbesondere mit In-filtration der M. propria oder Angioinvasion gefunden [56](Abb. 4). Die 5- und 10-Jahres-Überlebensrate scheint sich nachResektion nicht von jener der Allgemeinbevölkerung zu un-terscheiden.

Typ 2 beruht ebenfalls auf einer ECL-Hyperplasie mit Hyper-gastrinämie. Allerdings ist diese durch einen bestehenden funk-tionellen NET (Gastrinom) verursacht. Es sind wie der Typ 1ebenfalls gut differenzierte G1-Tumoren, welche allerdingsetwas häufiger metastasieren. Auch hier spielen die Größe, M.-propria-Infiltration und Angioinvasion eine wichtige Rolle. Das5-Jahres-Gesamtüberleben liegt nur bei 60–75 % [57], was abereher auf das meist länger bestehende Gastrinom mit Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) zurückzuführen ist. Interessanterwei-se entwickeln Patienten mit ZES, welches durch ein MEN1-(Multiple Endokrine Neoplasie Typ1-) assoziiertes Gastrinomverursacht wird, viel häufiger einen Magen-NET Typ 2 alsPatienten mit einem sporadischen Gastrinom [58].

Typ 3 ist nicht durch eine Hypergastrinämie verursacht. Erentsteht sporadisch und solitär ohne bevorzugte Lokalisationim Magen. Meist handelt es sich um G2-Tumoren. Bei Diag-nosestellung sind sie oft > 1 cm, haben die M. propria infilt-riert und weisen eine Angioinvasion auf. Es ist mit einer krank-heitsbezogenen Mortalität von ca. 25–30 % zu rechnen.

Der Typ 4 repräsentiert die schlecht differenzierten NEK. Siesind selten und entstehen sporadisch in allen Bereichen desMagens. Mikroskopisch ähneln sie klein- oder großzelligenBronchialkarzinomen und weisen in der Regel bereits eineGröße um 5–7 cm und eine tiefen Magenwandinfiltration auf.Gelegentlich ist in diesen NEK eine Plattenepithel- oder Ade-nokarzinomkomponente festzustellen. Sie bilden damit den

Übergang zu den gemischt exokrin-endokrinen Karzinomen,eine Sonderform der NEK, auf die hier nicht näher eingegan-gen wird. Aufgrund des beim Typ 4 meist fortgeschrittenenTumorstadiums verstirbt die Hälfte der Patienten im ersten Jahrnach Diagnosestellung [55, 59].

NETs im DuodenumObwohl die duodenalen NETs sehr häufig Hormone produzie-ren (Gastrin >> Somatostatin > Serotonin), verursachen siedennoch nur in ca. 10 % ein hormonelles Syndrom [60]. Siesind somit in der Mehrzahl nicht funktionell. Diese nicht-funktio-nellen NETs sind meist gut differenziert, klein mit langsamemWachstum [61] und guter Prognose.

Schlecht differenzierte NEKs sind sehr selten, kommen bevor-zugt periampullär vor, haben in der Regel bereits in Lymph-knoten und Leber metastasiert und weisen eine schlechte Prog-nose auf.

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

Abbildung 5: Zirka 7 mm großes Gastrinom im Duodenum (Endosonographie).Abbildung 6: Neuroendokrines Karzinom im terminalen Ileum mit Vorwölbung derIleozökalklappe.

Bei den funktionellen NETs handelt es sich meist um Gastri-nome mit ZES. Sie sind im proximalen Duodenum lokalisiert,< 2 cm und auf Mukosa/Submukosa begrenzt (Abb. 5). Den-noch weisen die Gastrinome häufig Lymphknotenmetastasenauf, Fernmetastasen sind dagegen deutlich seltener [62]. Dieduodenalen Gastrinome sind zu 20–30 % mit einem MEN1-Syndrom assoziiert und in diesem Falle gehäuft multipel.

NETs im Jejunum/IleumSie sind meist im distalen Ileum zu finden und zu ca. 30 %multifokal (Abb. 6). Die ilealen NETs sind überwiegend gutdifferenzierte, lange Zeit asymptomatisch langsam wachsende,Serotonin produzierende Tumoren. Je nach Größe des Primär-tumors zeigen sie Lymphknotenmetastasen zu 30 % (~ 1 cm)und 100 % (> 2 cm). Lebermetastasen oder eine Peritonealkar-zinose liegen zu 20–64 % vor [63]. Da Serotonin, welches überdie Pfortader in die Leber gelangt, normalerweise dort abge-baut wird, ist diese Metastasierung Voraussetzung für ein kli-nisch manifestes Karzinoid-Syndrom.

Die NETs im Jejunum/Ileum werden durch die im frühen Tu-morstadium fehlenden Symptome und auch durch die im Ver-gleich zum oberen GI-Trakt geringere Frequenz endoskopi-scher Untersuchungen spät entdeckt. Die Primärtumorsuchebei gefundenen Lebermetastasen, ein Karzinoid-Syndrom oderabdominelle Beschwerden mit (Sub-) Ileus führen klassischer-weise zur Erstdiagnose. Eine typische Eigenart dieser Tumo-ren ist es, dass sie nach Einwachsen in tiefere Schichten eineerhebliche Stromasklerose und desmoide Reaktion bewirken.Diese führt zur Abknickung des Darmlumens mit Obstruktionoder auch zu Durchblutungsstörungen.

Die Aggressivität der jejunalen/ilealen NETs ist sehr unter-schiedlich. Grading, Stadium und das Vorhandensein eineshormonellen Syndroms sind für die Prognose bestimmend. Imlokalisierten Stadium beträgt das 5-Jahres-Überleben 65–75 %,wenn Lebermetastasen vorliegen dagegen nur 18–32 % [64].

NETs des AppendixDie NETs des Appendix werden meist zufällig in der histolo-gischen Aufarbeitung nach Appendektomie oder im Rahmenlaparoskopischer/chirurgischer Interventionen entdeckt. Die oft

an der Spitze des Appendix gelegenen Tumoren verursachenaber nur gelegentlich eine Appendizitis. Obgleich immunhis-tologisch in der Regel Serotonin und Substanz P nachgewie-sen werden können, kommt es dennoch nur extrem selten zueinem Karzinoid-Syndrom.

Die resezierten NETs des Appendix sind zu 60–80 % < 1 cm, zu4–37 % 1–2 cm und zu 2–17 % > 2 cm groß [65]. Die Tumorgrö-ße ist der wichtigste prognostische Faktor. Bei Tumoren < 1 cmbesteht kein Risiko, bei Tumoren zwischen 1 und 2 cm ein sehrgeringes Risiko (< 1 %), dass bereits eine Metastasierung statt-gefunden hat. Bei Tumoren > 2 cm ist bei ca. 30 % eine Metas-tasierung eingetreten [66]. Da wie erwähnt die Tumoren meist< 2 cm sind, besteht somit für die Mehrheit der Patienten nachResektion des Appendix-NET eine sehr gute Prognose. Dasinsgesamt gutartige biologische Verhalten dieser NETs wirddadurch unterstrichen, dass die relativ häufig vorliegende Tu-morinvasion in die Serosa oder gering in die Mesoappendixkein erhöhtes Risiko einer Lymphknotenmetastasierung zubewirken scheint [67]. Eine Gefäßinvasion ist dagegen mit ei-nem Lymphknotenmetastasenrisiko von ca. 30 % prognostischrelevant.

NETs im Kolon und RektumNETs im Rektum sind deutlich häufiger als im Kolon und un-terscheiden sich wesentlich in ihrem biologischen Verhalten.Eine Gemeinsamkeit ist, dass es sich fast ausnahmslos um nicht-funktionelle NETs handelt.

Die oft zufällig endoskopisch entdeckten rektalen NETs sindmeist kleine, polypoide, gut differenzierte Tumoren. Die Tumor-größe korreliert gut mit der Metastasierungsfrequenz (< 1 cm:1,7 %, 1–2 cm: 10 %, > 2 cm: 82 %) [68]. Die aktuellen SEER-Daten zeigen, dass Rektum-NETs zu 92 % im lokalisiertenStadium vorgefunden werden und nur 4 % regional metasta-sierte bzw. 5 % Fernmetastasen aufweisen [49].

NETs im Kolon haben eine deutlich schlechtere Prognose. BeiErstdiagnose handelt es sich meist um größere, polypoide, oftulzerierte NEKs, welche bereits zu 50–60 % metastasiert ha-ben [68]. Hieraus resultiert ein mittleres Überleben für G1/G2-Tumoren im regional begrenzten Stadium von ca. 36 Mona-ten, mit Fernmetastasen um 5 Monate [49].

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!!!!! Relevanz für die Praxis und Fragen

– Subepitheliale Neoplasien des GI-Traktes beinhaltenTumorentitäten mit benignem bis hin zu hochmalignembiologischem Verhalten. Die rein endoskopische Beur-teilung ist unzureichend. Es sollte falls zugänglich eineendosonographische Untersuchung erfolgen. Die Diag-nosesicherung ist mittels Biopsie oder Feinnadelaspi-ration anzustreben.

– Das biologische Verhalten der GISTs ist von Lokalisa-tion, Größe und Mitoserate abhängig. Es sollte post-operativ eine Risikoklassifizierung durchgeführt wer-den. Die Kenntnis der zugrunde liegenden c-KIT- oderPDGFRA-Genmutation gewinnt zunehmend an thera-peutischer Bedeutung.

– Gastrointestinale NETs sind vielfältig. Lokalisation,Grading, Größe, Metastasierung und mögliche hormo-nelle Aktivität sind sowohl für die Prognose als auchfür die Behandlung entscheidend. Die Anwendung deraktuellen Nomenklatur und Klassifikation ist für einedifferenzierte Therapieplanung hilfreich. Eine interdis-ziplinäre Zusammenarbeit ist Voraussetzung für dieoptimale Behandlung.

1. Neuroendokrine Tumorena) werden immer seltener diagnostiziertb) zeigen ein einheitliches biologisches Verhaltenc) sind in der Mehrheit nicht-funktionelld) entstehen aus Cajal-Schrittmacherzellen

2. Leiomyomea) sind am häufigsten im Dünndarm lokalisiertb) sind in der Regel benigne Tumorenc) müssen nie entfernt werdend) sind immunhistochemisch KIT- (CD117-) positiv

3. Die Endosonographie bei einer subepithelialen Raum-forderung im Magena) ist für die Diagnosestellung ausreichend und ersetzt

die histologische Untersuchungb) ist wesentlicher Bestandteil der initialen Abklärungc) liefert per Feinnadelaspiration in der Regel genü-

gend Material zur Bestimmung der Mitoserated) sichert die Diagnose nicht und ist somit nicht indi-

ziert

4. Für die aktuelle Klassifikation des Rezidivrisikosnach R0-Resektion ist für GISTs nicht von Bedeu-tung:a) Lokalisationb) Mitoseratec) Mutation im KIT-Gend) Größe des Primärtumors

Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

TherapieAngesichts des sehr unterschiedlichen Tumorstadiums undbiologischen Verhaltens der NETs ist ein differenziertes Ma-nagement die logische Konsequenz. Dieses reicht von einer mög-lichen endoskopischen/endosonographischen Überwachungvon z. B. sehr kleinen multifokalen Magen-NETs (Typ 1) bishin zur multimodalen Therapie bei metastasierten NETs.

Die Chirurgie spielt bei der Behandlung eine ganz zentraleRolle. Sie stellt bislang den einzigen kurativen Therapieansatzdar. Beim lokalisierten NET ist eine R0-Resektion die erste undbeste Behandlung. Die Radikalität der Operation beruht weni-ger auf evidenzbasierten Empfehlungen als auf Expertenmei-nungen. Die endoskopische Resektion ist eine Alternative beikleinen, gut zugänglichen NETs ohne Risikokonstellation (z. B.kleiner Magen-NET Typ 1/2 oder Rektum-NET ohne M.-pro-pria-Infiltration).

Die Chirurgie hat aber nicht nur im lokalisierten Stadium ihrenfesten Stellenwert, sie kommt auch im metastasierten Settingzum Einsatz. Eine retrospektive Analyse konnte zeigen, dassdie Entfernung des Primärtumors trotz hepatischer Metasta-sierung eine Verlängerung des progressionsfreien und Gesamt-Überlebens bewirkte [69]. Eine Debulking-Operation scheintsich zum einen unter gewissen Voraussetzungen positiv auf dasGesamtüberleben auszuwirken, zum anderen kann sie eintherapierefraktäres hormonelles Syndrom verbessern und sozur Lebensqualität beitragen. Selbst eine Lebertransplantationkommt in ausgewiesenen Fällen in Betracht. Operationsmor-talität und -morbidität müssen jeweils gegen den zu erwarten-den Nutzen abgewogen werden [70].

Das zur Verfügung stehende Armamentarium gegen metasta-sierte NETs wird durch verschiedene Zytostatika, biologischeTherapeutika, wie z. B. Somatostatin-Analoga, Interferon oderauch Multikinase-/VEGF- („Vascular endothelial growth fac-tor“-) Hemmer (z. B. Sunitinib, Bevacizumab) und mTOR-Inhibitoren (Everolimus) ergänzt. Die Radiopeptidtherapiestellt eine weitere interessante Therapiemöglichkeit dar. Le-bermetastasen können mit Radiofrequenzablation (RFA) oderTransarterieller Chemoembolisation (TACE) behandelt wer-den. Auch die Strahlentherapie findet ihren Einsatz. Sie wirdbislang meist nach Scheitern der Standardtherapien bei Kno-chen-, Hirn- oder Lebermetastasen angewendet.

Die Frage, wann und bei welchen NETs die genannten Thera-pieoptionen angewendet werden sollen, lässt sich zum jetzigenZeitpunkt in vielen Fällen nicht evidenzbasiert beantworten.Die Ansprechraten der unterschiedlichen Therapien sind oftvon bestimmten Eigenschaften der GEP-NETs abhängig. DieLokalisation (insbesondere Pankreas vs. gastrointestinal), dasGrading wie auch das Vorhandensein von (Somatostatin-)Rezeptoren sind dabei von entscheidender Bedeutung. Dieaktuellen Guidelines (z. B. ESMO, ENETS, NCCN) versu-chen, dies in zunehmendem Maße zu berücksichtigen. Umweitere Fortschritte zu erzielen, bedarf es bei manchen inter-essanten Therapieformen (wie z. B. der Radiopeptidtherapie)bislang nicht vorliegender Phase-III-Studien. In jedem Fallesollten in Zukunft pankreatische und gastrointestinale sowiegut und schlecht differenzierte NETs getrennt untersuchtwerden [71].

Aufgrund der unterschiedlichen Therapieoptionen und derVielfalt der NETs ist und bleibt es für die bestmögliche Be-handlung jedes einzelnen Patienten ganz entscheidend, dassdie unterschiedlichen Fachbereiche interdisziplinär eng zusam-menarbeiten.

Lösung

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

!!!!! Interessenkonflikt

Der Autor verneint einen Interessenkonflikt.

Literatur:

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Seltene Neoplasien im Gastrointestinaltrakt

OA Dr. med. Hartmut Steinle1991–1998 Medizinstudium an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, 1998 Promoti-on. 1998–2001 internistische Ausbildung amWenckebach-Krankenhaus Berlin und 2001–2003 am Kantonsspital St. Gallen. 2003–2005Oberarzt am Spital Lachen. Seit 2005 Ober-arzt an der Abteilung für Gastroenterologieund Hepatologie der Universitätsklinik Inns-bruck. 2005 Facharzt für Innere Medizin,2008 Additivfach Gastroenterologie und He-patologie.Interessensschwerpunkte: Interventionelle Endoskopie, Endosonographie,chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

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Richtige Lösung von S. 16: 1c; 2b; 3b; 4c

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